sitokrom P450

Şimdi, işlevselleştirme reaksiyonlarının (faz I) parçası olan bir enzim ailesini ele alıyoruz. Bu enzim ailesi, sitokrom P450 monooksijenazlarının (CYP veya P450 olarak kısaltılır) ailesidir. Bir sitokrom, -EME grubunu içerdiğinden, "hemoglobin gibi bir hemoproteindir". Görevi, ilaç molekülüne oksijen vererek onu daha polar hale getirmektir.

Bu hemoprotein neden sitokrom P450 olarak adlandırılıyor? Bu hemoprotein, karbon monoksite (CO) bağlandığında ve bir spektrofotometreye yerleştirildiğinde, 450 nm'lik bir absorpsiyon zirvesine sahiptir. Bu nedenle P450 adı, karbon monoksit ile bağlı sitokromu sunan absorpsiyondan türetilmiştir.
Sadece bir sitokrom P450 yoktur, bu süper aileye ait başka izoenzimler de vardır. Bu izoenzimler CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 ve 7'dir. ilaçların ve ksenobiyotiklerin hepatik metabolizması. Bu enzimler olmadan vücudumuz hem endojen hem de eksojen maddeleri metabolize edemez. Bu monooksijenazlar tek başlarına çalışmazlar ancak NADPH'nin (indirgeme gücü sağlar) katkısına ihtiyaçları vardır, ayrıca NADPH-redüktaz adı verilen başka bir enzime ihtiyaçları vardır ve tabii ki oksijene ihtiyaçları vardır.

Bu döngü nasıl çalışır?

Öncelikle mikrozomal seviyede olduğumuz için endoplazmik retikulumun zarındayız. Membran c üzerinde "Sitokrom P450'nin varlığı ve bu hemoprotein c'nin yanında" NADPH-redüktaz enziminin varlığıdır. Sitokrom ve NADPH-redüktaz arasındaki oran 1:10'dur. Bu iki enzim, bir molekülü tanıtmak için moleküler oksijen kullanır. moleküle oksijen verir ve aynı zamanda bir su molekülünü ortadan kaldırır.

Döngüyü adım adım analiz edelim.

İlk aşamadaki başlangıç molekülü (RH) Cyt P450'ye bağlanır ve -EME grubu içindeki hareketsizlik koşullarında demir oksitlenmiş 3+ formdadır.İkinci aşamada RH-CytP450 molekülü tarafından sağlanan bir elektron alır. indirgenmiş formdan oksitlenmiş forma geçen flavoprotein ile temas, çünkü NADPH bir hidrojen kaybeder ve NADP + olur.Bu noktada, -EME grubu içindeki demir artık 3+ formunda değil, form 2'dedir. + molekül bir elektron aldığından beri. Üçüncü adımda c, moleküler oksijen ve başka bir "redüktaz" tarafından sağlanan başka bir elektron ile etkileşimdir; ilaç molekülü içinde oksijen bulunması ile oldukça kararsız bir kompleks oluşacaktır.Bu noktada, enerji açısından daha kararlı formlara geçmek için bölünmesi gereken, enerji açısından zengin, kararsız bir kimyasal form vardır.Sondan bir önceki pasajda, kararsız molekül Cyt P450 bozunur ve demir 3+ ile oluşur, bir su molekülü açığa çıkar. Son olarak, başlangıç molekülümüz bağlı bir hidroksil grubu (RH-OH) ile serbest bırakılır, bu nedenle çok daha polar ve diğer yandan demir 3+ ile Cyt P450.Bu döngüde oksidasyon reaksiyonunun gerçekleşmesi için yakın olması gerekir. sitokrom P450 ve sitokrom NADPH-redüktaz arasındaki işbirliği.

Bu sitokrom süper ailesi, mikrozomal enzimlerin bir parçasıdır, bu nedenle hipoaktive veya hiperaktive edilebilirler. Hiperaktivite durumunda, bu enzimlerin daha fazla aktivitesi göz önüne alındığında, karaciğer kilo alır ve ayrıca endoplazmik retikulumun proliferasyonuna yol açar. Ayrıca, enzimatik indüksiyon sırasında transkripsiyon ve protein translasyonunda bir artış vardır Enzimatik aktivitenin baskılanması durumunda ilaç metabolizasyonunun etkinliğinde bir azalmaya sahibiz, bunun tersi indüksiyonla olur.

Sitokrom P450 konsantrasyonu, redüktaz miktarı ve ilacın Cyt P450'ye afinitesi, biyotransformasyon hızını değiştirebilen özelliklerdir, bu nedenle bunlar, ilacın metabolizasyon hızı, süresi ve etkinliği üzerinde müteakip bir etkiyle enzimatik aktiviteyi indükleyebilir veya bastırabilir. . . .

Enzim baskısı daha az yaygındır, ancak bazı ilaçlar hepatik mikrozomal sistemin enzimatik aktivitesini inhibe edebilir.Enzimatik inhibisyon, orijinal ilacın plazma seviyelerinde bir artış ve son olarak toksisite insidansında bir artış ile metabolizmanın yavaşlamasına neden olur. Baskılayıcı aktivitenin enzim indüksiyonunun tersi olan ve hatta toksik etkiler (esas olarak hepatotoksik etkiler) üretebilen bir süreç olduğu not edilmiştir.İlaç metabolize edilmediğinden ve vücuttan hızlı bir şekilde atıldığından etkileri toksiktir, sonuç olarak kalır. uzun süredir dolaşımda.