Aktif maddeler: Vorikonazol
VFEND 50 mg film kaplı tabletler
VFEND 200 mg film kaplı tabletler
Paket boyutları için Vfend paket ekleri mevcuttur: - VFEND 50 mg film kaplı tabletler, VFEND 200 mg film kaplı tabletler
- VFEND 40 mg / ml oral süspansiyon için toz
Endikasyonlar Vfend neden kullanılır? Bu ne için?
VFEND aktif madde vorikonazol içerir. VFEND bir antifungal ilaçtır. Büyümeyi durdurarak veya enfeksiyonlara neden olan mantarları öldürerek çalışır.
Hastaları (2 yaşından büyük yetişkinler ve çocuklar) tedavi etmek için kullanılır:
invaziv aspergilloz (Aspergillus türlerinin neden olduğu bir tür mantar enfeksiyonu),
nötropenik olmayan hastalarda kandidemi (Candida türlerinin neden olduğu başka bir mantar enfeksiyonu türü) (olağandışı derecede düşük beyaz kan hücresi sayımı olmayan hastalar),
Mantar flukonazole (başka bir mantar önleyici ilaç) dirençli olduğunda Candida türlerinin neden olduğu şiddetli ve istilacı enfeksiyonlar,
Scedosporium ve Fusarium türlerinin (iki farklı mantar türü) neden olduğu ciddi mantar enfeksiyonları.
VFEND, kötüleşen mantar ve potansiyel olarak yaşamı tehdit eden enfeksiyonları olan hastalarda endikedir.
Yüksek riskli kemik iliği nakli hastalarında mantar enfeksiyonlarının önlenmesi.
Bu ürün sadece tıbbi gözetim altında kullanılmalıdır.
Kontrendikasyonlar Vfend kullanılmamalıdır
VFEND'i aşağıdaki durumlarda kullanmayınız: Vorikonazole veya bu ilacın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı alerjiniz varsa.
Reçetesiz de olsa başka ilaçlar veya bitkisel ilaçlar alıyorsanız veya aldıysanız bunu doktorunuza veya eczacınıza söylemeniz çok önemlidir.
Kullanım Önlemleri Vfend'i kullanmadan önce bilmeniz gerekenler
Aşağıdaki listede yer alan ilaçlar VFEND ile tedavi sırasında kullanılmamalıdır:
- Terfenadin (alerjiler için)
- Astemizol (alerjiler için)
- Sisaprid (mide problemleri için)
- Pimozid (akıl hastalıklarının tedavisi için)
- Kinidin (düzensiz kalp atışı için)
- Rifampisin (tüberkülozu tedavi etmek için)
- Efavirenz (AIDS tedavisi için) günde bir kez 400 mg veya daha fazla dozda
- Karbamazepin (nöbetleri tedavi etmek için)
- Fenobarbital (şiddetli uykusuzluk ve nöbetler için)
- Ergot alkaloidleri (örneğin, ergotamin, dihidroergotamin; migren için)
- Sirolimus (nakil hastaları için)
- Ritonavir (AIDS tedavisi için) günde iki kez 400 mg ve üzeri dozlarda
- St. John's wort (St. John's wort - şifalı bitkilere dayalı ek).
Aşağıdaki durumlarda VFEND'i almadan önce doktorunuz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz:
- diğer azollere karşı alerjik reaksiyon gösterdiyseniz.
- Karaciğer hastalığınız var veya oldu.Karaciğer problemleriniz varsa, doktorunuz daha düşük dozda VFEND reçete edebilir. VFEND tedavisi sırasında doktorunuzun kan testleri yaparak karaciğer fonksiyonunuzu kontrol etmesi gerekecektir.
- Kalp hastalığınız, düzensiz kalp atışınız, yavaş kalp atışınız veya "uzun QTc sendromu" adı verilen "anormal elektrokardiyogram (EKG)" olduğunu biliyorsunuz.
Tedavi sırasında güneşe ve güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmalısınız. Cildin güneşe maruz kalan bölgelerinin kapatılması ve yüksek koruma faktörlü (SPF) güneş kremlerinin kullanılması önemlidir, çünkü cildin güneşin UV ışınlarına karşı hassasiyeti artabilir. Bu önlemler çocuklar için de geçerlidir.
VFEND ile tedavi sırasında:
gelişirse derhal doktorunuza söyleyiniz.
- güneş yanığı
- şiddetli cilt reaksiyonu veya kabarcıklar
- kemik ağrısı
Yukarıda açıklanan cilt koşullarından herhangi birini geliştirirseniz, doktorunuz sizi düzenli olarak görmenin önemli olduğuna konsültasyondan sonra karar verebilecek bir dermatoloğa yönlendirebilir. VFEND'in uzun süreli kullanımı ile küçük bir cilt kanseri gelişme riski vardır.
Doktorunuzun kan testleri yaparak karaciğer ve böbrek fonksiyonunuzu kontrol etmesi gerekecektir.
Çocuklar ve ergenler
VFEND, 2 yaşın altındaki çocuklara verilmemelidir.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Vfend'in etkisini değiştirebilir?
Reçete edilmeyenler de dahil olmak üzere başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz.
Bazı ilaçlar VFEND ile aynı zamanda alındığında VFEND'in çalışma şeklini değiştirebilir veya VFEND bu ilaçların çalışma şeklini değiştirebilir.
Aşağıdaki ilaçları alıyorsanız doktorunuza söyleyiniz çünkü mümkünse VFEND ile birlikte tedaviden kaçınılmalıdır:
- Ritonavir (AIDS tedavisi için) günde iki kez 100 mg'lık dozlarda
Bu iki ilaçtan herhangi birini alıyorsanız doktorunuza söyleyiniz, çünkü mümkünse VFEND ile tedaviden kaçınılmalıdır ve vorikonazol doz ayarlaması gerekebilir:
- Rifabutin (tüberküloz tedavisi için). Halihazırda rifabutin ile tedavi ediliyorsanız, kan hücresi sayımlarınızın ve rifabutinin istenmeyen etkilerinin izlenmesi gerekecektir.
- Fenitoin (epilepsi tedavisi için) Halihazırda fenitoin ile tedavi ediliyorsanız, VFEND ile tedavi sırasında kan fenitoin konsantrasyonlarınız kontrol edilmelidir ve almakta olduğunuz doz ayarlanabilir.
Bu ilaçlardan herhangi birini doz değişikliği olarak alıyorsanız veya bu ilaçların ve/veya VFEND'in istenen etkiyi göstermeye devam edip etmediğini görmek için doz takibi gerekebileceğinden doktorunuza söyleyiniz:
- Varfarin ve diğer antikoagülanlar (örneğin, fenprokumon, asenokumarol; kanın pıhtılaşma sürecini yavaşlatmak için)
- Siklosporin (nakil hastaları için)
- Takrolimus (nakil hastaları için)
- Sülfonilüreler (örneğin, tolbutamid, glipizid ve gliburid) (diyabet için)
- Statinler (örneğin, atorvastatin, simvastatin) (kolesterolü düşürmek için)
- Benzodiazepinler (örneğin midazolam, triazolam) (şiddetli uykusuzluk ve stres için)
- Omeprazol (ülser tedavisi için)
- Oral kontraseptifler (oral kontraseptif alırken VFEND alırsanız bulantı ve adet düzensizliği gibi yan etkiler görülebilir)
- Vinca alkaloidleri (örn. vinkristin ve vinblastin) (kanser tedavisi için)
- Indinavir ve diğer AIDS proteaz inhibitörleri (AIDS tedavisi için)
- Nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri (örn. efavirenz, delavirdin, nevirapin) (AIDS tedavisi için) (bazı efavirenz dozları VFEND ile birlikte ALINMAZ)
- Metadon (eroin bağımlılığı tedavisi için)
- Alfentanil ve fentanil ve sufentanil gibi diğer kısa etkili opiyatlar (cerrahi teknikler için kullanılan ağrı kesiciler)
- Oksikodon ve hidrokodon gibi diğer uzun etkili opiyatlar (orta ila şiddetli ağrıyı tedavi etmek için kullanılır)
- Steroid Olmayan Anti-inflamatuar İlaçlar (örneğin, ibuprofen, diklofenak) (ağrı ve iltihabı tedavi etmek için kullanılır)
- Flukonazol (mantar enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılır)
- Everolimus (ileri böbrek kanseri tedavisinde ve organ nakli hastalarında kullanılır)
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Hamilelik ve emzirme
VFEND, doktorunuz tarafından karar verilmedikçe hamilelik sırasında alınmamalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar yeterli doğum kontrolü kullanmalıdır. VFEND tedavisi görürken hamile kalırsanız derhal doktorunuzla iletişime geçin.
Hamileyseniz veya emziriyorsanız, hamile olabileceğinizi düşünüyorsanız veya hamile kalmayı planlıyorsanız, bu ilacı almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Araç ve makine kullanma
VFEND, bulanık görmeye veya ışığa karşı rahatsız edici bir hassasiyete neden olabilir. Bu durumda araç kullanmamalı ve herhangi bir alet veya makine kullanmamalısınız. Bu durumlarda doktorunuza başvurunuz.
VFEND laktoz içerir
Doktorunuz tarafından "bazı şekerlere karşı intoleransınız" olduğu söylenmişse, VFEND'i almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
Doz, Uygulama Yöntemi ve Süresi Vfend Nasıl Kullanılır: Pozoloji
Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun size söylediği şekilde alınız. Şüpheniz varsa, doktorunuza veya eczacınıza danışın.
Doktorunuz kilonuza ve teşhis edilen enfeksiyon tipine göre sizin için doğru dozu belirleyecektir.
Yetişkinler (yaşlı hastalar dahil) için önerilen doz aşağıdaki gibidir:
Tedaviye verdiğiniz yanıta göre doktorunuz günlük dozu günde iki kez 300 mg'a çıkarabilir. Hafif ila orta dereceli sirozunuz varsa, doktorunuz dozunuzu düşürmeye karar verebilir.
Çocuklarda ve ergenlerde kullanım
Çocuklarda ve adolesanlarda önerilen doz aşağıdaki gibidir:
Tedaviye verdiğiniz yanıta göre doktorunuz günlük dozunuzu artırabilir veya azaltabilir.
- Tabletler sadece çocuk tabletleri yutabiliyorsa verilmelidir.
Tabletleri yemekten en az bir "saat önce veya bir" saat sonra alın. Tableti bir miktar su ile bütün olarak yutunuz.
Siz veya çocuğunuz mantar enfeksiyonlarını önlemek için VFEND alıyorsanız, siz veya çocuğunuz tedaviye bağlı herhangi bir yan etki geliştirirseniz doktorunuz VFEND almayı bırakmaya karar verebilir.
VFEND'i kullanmayı unutursanız
VFEND tabletlerinizi her gün düzenli olarak aynı saatte almanız önemlidir. Bir doz almayı unutursanız, bir sonraki dozunuzu doğru zamanda alınız Unuttuğunuz dozları telafi etmek için çift doz almayınız.
VFEND almayı bırakırsanız
Dozları doğru zamanda almanın ilacınızın etkinliğini büyük ölçüde artırabileceği gösterilmiştir. Bu nedenle, doktorunuz tedaviyi bırakmanızı söylemediği sürece, VFEND'i yukarıda açıklandığı gibi doğru şekilde almaya devam etmeniz önemlidir.
Doktorunuz size bırakmanızı söyleyene kadar VFEND almaya devam edin. Tedaviyi beklenenden daha erken sonlandırmayın çünkü enfeksiyon iyileşmeyebilir. Zayıflamış bağışıklık sistemi olan veya tedavisi zor enfeksiyonları olan hastalar, enfeksiyonun geri dönmesini önlemek için uzun süreli tedavi gerektirebilir.
Doktorun talebi üzerine VFEND tedavisi kesildiğinde herhangi bir etki görülmemelidir.
Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize sorunuz.
Aşırı doz Çok fazla Vfend aldıysanız ne yapmalısınız?
Eğer reçete edilenden daha fazla tablet aldıysanız (veya başka biri sizin tabletlerinizi aldıysa) doktorunuzla temasa geçin veya en yakın acil servise gidin VFEND tablet paketinizi yanınıza alınız gereğinden fazla VFEND alıyorsa anormal ışık intoleransı olup olmadığını kontrol edin.
Yan Etkiler Vfend'in yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bu yan etkiler herkeste görülmez.
Yan etkiler meydana gelirse, çoğu muhtemelen küçük ve geçici olacaktır. Bununla birlikte, bazıları ciddi olabilir ve tıbbi müdahale gerektirebilir.
Ciddi yan etkiler - VFEND'i kullanmayı bırakın ve hemen bir doktora başvurun.
- Döküntü
- Sarılık, anormal karaciğer fonksiyon testleri
- pankreatit
Diğer yan etkiler
Çok yaygın: 10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir
- Görme bozukluğu (bulanık görme, renk görme bozukluğu, ışığın görsel algısına anormal tahammülsüzlük, renk körlüğü, göz hastalığı, hale görme, gece körlüğü, salınımlı görme, kıvılcım görme, görme aurası, görme keskinliğinde azalma, görsel parlaklık dahil görme bozukluğu, kısmi görme alanı kaybı, gözlerin önünde lekeler)
- Ateş
- Deri döküntüleri
- Bulantı, kusma, ishal
- Baş ağrısı
- Ekstremitelerde şişme
- Mide ağrıları
- Nefes almakta zorlanma
- Yüksek karaciğer enzimleri
Yaygın: Her 10 kişiden 1'ini etkileyebilir
- Sinüs iltihabı, diş eti iltihabı, titreme, yorgunluk
- Kırmızı (bazen bağışıklıkla ilgili) ve/veya beyaz (bazen ateşli) kan hücrelerinin sayısında şiddetli bile olsa azalma, kanın pıhtılaşmasına yardımcı olan kan hücrelerinin (trombosit adı verilen) sayısında azalma
- Alerjik reaksiyonlar veya abartılı bağışıklık tepkisi
- Düşük kan şekeri, düşük kan potasyumu, düşük kan sodyumu
- Anksiyete, depresyon, konfüzyon, ajitasyon, uyku bozuklukları, halüsinasyonlar
- Nöbetler, titreme veya kontrolsüz kas hareketleri, karıncalanma veya anormal cilt hissi, artan kas tonusu, uyku hali, baş dönmesi
- Gözde kanama
- Çok hızlı kalp atış hızı, çok yavaş kalp atış hızı, bayılma dahil kalp ritmi sorunları
- Düşük tansiyon, damar iltihabı (kan pıhtısı oluşumu ile ilişkili olabilir)
- Akut nefes almada zorluk, göğüs ağrısı, yüzde şişme (ağız, dudaklar ve göz çevresi), akciğerlerde sıvı birikmesi
- Kabızlık, hazımsızlık, dudak iltihabı
- Sarılık, karaciğer iltihabı ve karaciğer hasarı
- Derinin ciddi şekilde kabarmasına ve soyulmasına neden olabilen, "cildin düz, kırmızı bir alanı ve küçük birleşen tümsekler, ciltte kızarıklık" ile karakterize edilen döküntü
- Kaşıntı
- Saç kaybı
- Sırt ağrısı
- Böbrek yetmezliği, idrarda kan, anormal böbrek fonksiyon testleri
Yaygın olmayan: 100 kişiden 1 kişiye kadarını etkileyebilir
- Grip benzeri semptomlar, gastrointestinal sistem tahrişi ve iltihabı, antibiyotikle ilişkili ishale neden olabilen gastrointestinal sistem iltihabı, lenfatik damarların iltihabı
- Karın iç duvarını kaplayan ve karın organını kaplayan ince dokunun iltihaplanması
- Büyümüş (bazen ağrılı) lenf bezleri, kemik iliği yetmezliği, artmış eozinofiller
- Adrenal bezlerin işlevinin azalması, tiroid bezinin aktivitesinin azalması
- Beyin fonksiyonundaki değişiklikler, Parkinson benzeri semptomlar, ellerde veya ayaklarda uyuşma, ağrı, karıncalanma veya yanma ile sonuçlanan sinir hasarı
- Denge ve koordinasyon sorunları
- beyin ödemi
- Çift görme, aşağıdakileri içeren ciddi göz rahatsızlıkları: gözlerde ve göz kapaklarında ağrı ve iltihaplanma, anormal göz hareketi, görme bozukluğu ile birlikte optik sinirde hasar, optik diskin şişmesi
- Dokunmaya karşı azaltılmış hassasiyet
- Tat değişikliği
- Rahatsız işitme, kulaklarda çınlama, baş dönmesi
- Bazı iç organların iltihabı - pankreas ve on iki parmak bağırsağı, dilin şişmesi ve iltihaplanması
- Karaciğer büyümesi, karaciğer yetmezliği, safra kesesi hastalığı, safra kesesi taşları
- Eklem iltihabı, deri altı damarlarının iltihaplanması (kan pıhtılarının oluşumu ile ilişkili olabilir)
- Böbrek iltihabı, idrarda protein varlığı, böbrek hasarı
- Bazen düzensiz elektriksel impulslarla birlikte çok hızlı kalp atış hızı veya eksik atımlar
- Bozulmuş elektrokardiyogram (EKG)
- Artan kolesterol, artan kan üre
- Alerjik (bazen şiddetli) cilt reaksiyonları, özellikle ağızda ciltte ve mukozalarda ağrılı kabarcıklara ve yaralara neden olan yaşamı tehdit eden cilt durumu, cilt iltihabı, kurdeşen, güneş yanığı veya ışığa veya güneşe maruz kalmanın ardından şiddetli cilt reaksiyonu, kızarıklık ve ciltte tahriş, düşük trombosit sayısının neden olabileceği cilt renginin değişmesi (kırmızı veya morumsu), egzama
- İnfüzyon bölgesi reaksiyonu
Seyrek: 1000 kişiden 1'ini etkileyebilir
- Aşırı aktif tiroid bezi
- Karaciğer hastalığının ciddi bir komplikasyonu olarak beyin fonksiyonunun bozulması
- Optik sinir liflerinin çoğunun kaybı, korneanın opaklığı, gözün istemsiz hareketi
- Büllöz ışığa duyarlılık
- Vücudun bağışıklık sisteminin periferik sinir sisteminin bir kısmına saldırdığı bozukluk
- Kalp ritmi veya iletim sorunları (bazen ölümcül)
- Hayatı tehdit eden alerjik reaksiyon
- Pıhtılaşma sistemi bozuklukları
- Alerjik cilt reaksiyonları (bazen şiddetli), dermis, deri altı doku, mukoza ve submukozal dokuların hızlı şişmesi (ödem), kalınlaşmış ve gümüşi pullarla birlikte kaşıntılı veya ağrılı cilt lekeleri, cilt ve mukoza zarlarında tahriş, yaşam- epidermisin (cildin dış tabakası) büyük kısımlarını alttaki cilt katmanlarından ayıran tehdit edici cilt
- Sivri uçlu veya "boynuzlu" küçük pullu, bazen kalın, kuru cilt lekeleri
Sıklığı bilinmeyen yan etkiler:
- Çiller ve pigmentli lekeler
Sıklığı bilinmeyen ancak hemen doktora bildirilmesi gereken diğer önemli yan etkiler şunlardır:
- Cilt kanseri
- Kemikleri çevreleyen dokuların iltihaplanması
- Sistemik lupus eritematozus adı verilen bir otoimmün hastalığın belirtileri olabilen kırmızı, pullu yamalar veya halka şeklinde cilt lezyonları
VFEND'in karaciğer ve böbrekleri etkilediği gösterildiğinden, doktorunuzun kan testleri yaparak karaciğer ve böbrek fonksiyonunuzu kontrol etmesi gerekecektir. Mide ağrınız varsa veya dışkınızın kıvamı normalden farklıysa doktorunuza söyleyiniz.
Uzun süre VFEND ile tedavi edilen hastalarda cilt kanseri raporları olmuştur.
Çocuklarda ışığa veya güneşe maruz kalmayı takiben güneş yanığı veya şiddetli cilt reaksiyonu daha sık bildirilmiştir. Sizde veya çocuğunuzda cilt bozuklukları gelişirse, doktorunuz dermatoloğa düzenli ziyaretlere devam etmenin sizin veya çocuğunuzun önemli olup olmadığına karar verebilecek bir dermatolog görebilir. Yüksek karaciğer enzimleri de çocuklarda daha sık görüldü.
Bu yan etkilerden herhangi biri devam ederse veya rahatsız edici olursa lütfen doktorunuza söyleyiniz.
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuz, eczacınız veya hemşirenizle konuşun.Bu broşürde listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir.Yan etkileri doğrudan ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz.Bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi verin. .
Son Kullanma ve Saklama
Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
Bu ilacı etiketinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra kullanmayınız.Son kullanma tarihi o ayın son gününü ifade etmektedir.
Bu ilaç herhangi bir özel saklama koşulu gerektirmez.
Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu, çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
Diğer bilgiler
VFEND'in içeriği
- Aktif bileşen vorikonazoldür. Her tablet 50 mg vorikonazol (VFEND 50 mg film kaplı tabletler) veya 200 mg vorikonazol (VFEND 200 mg film kaplı tabletler) içerir.
- Diğer bileşenler şunlardır: tabletin iç kısmını oluşturan laktoz monohidrat, önceden jelatinleştirilmiş nişasta, kroskarmeloz sodyum, povidon ve magnezyum stearat ve tablet filmini oluşturan hipromelloz, titanyum dioksit (E171), laktoz monohidrat ve gliserol triasetat .
VFEND'in neye benzediğinin ve paketin içeriğinin açıklaması
VFEND 50 mg film kaplı tabletler, bir tarafında Pfizer ve diğer tarafında VOR50 bulunan beyaz ila kirli beyaz, yuvarlak şekilli film kaplı tabletler olarak sunulur.
VFEND 200 mg film kaplı tabletler, bir tarafında Pfizer ve diğer tarafında VOR200 ile oyulmuş, beyaz ila kirli beyaz, kapsül şeklinde, film kaplı tabletler olarak gelir.
VFEND 50 mg film kaplı tabletler ve VFEND 200 mg film kaplı tabletler 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 ve 100 tabletlik ambalajlarda mevcuttur.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
FİLM KAPLI VFEND 200 MG TABLETLER
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Her tablet 200 mg vorikonazol içerir.
Bilinen etkileri olan yardımcı maddeler: Her tablet 253.675 mg laktoz monohidrat içerir. Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM
Bir tarafında "PFIZER" ve diğer tarafında "VOR200" baskısı bulunan, beyaz ila kirli beyaz kapsül şeklinde tablet.
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
Vorikonazol, geniş spektrumlu bir triazol antifungal ajandır ve yetişkinlerde ve 2 yaş ve üzerindeki çocuklarda aşağıdaki durumlarda endikedir:
İnvaziv aspergilloz tedavisi.
Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisi.
Şiddetli ve invaziv enfeksiyonların tedavisi kandida flukonazole dirençli (dahil C. krusei). neden olduğu ciddi mantar enfeksiyonlarının tedavisi Scedosporium spp. Ve Fusarium spp.
VFEND öncelikle ilerleyici, yaşamı tehdit eden enfeksiyonları olan hastalara verilmelidir.
Allojenik hematopoietik kök hücre transplantasyonu (HSCT) geçiren yüksek riskli hastalarda invaziv mantar enfeksiyonlarının profilaksisi.
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
Dozaj
Hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları, tedaviye başlamadan önce ve vorikonazol tedavisi sırasında izlenmeli ve gerektiğinde düzeltilmelidir (bkz. bölüm 4.4).
VFEND ayrıca 50 mg film kaplı tabletler, 200 mg infüzyonluk çözelti için toz, 200 mg toz ve infüzyonluk çözelti için çözücü ve oral süspansiyon için 40 mg/ml toz olarak da mevcuttur.
Tedavi
yetişkinler
Tedavi, ilk güne yakın plazma konsantrasyonlarına ulaşmak için belirtilen intravenöz veya oral VFEND yükleme dozu ile başlatılmalıdır. kararlı hal.
Yüksek oral biyoyararlanıma göre (%96; bkz. bölüm 5.2), klinik olarak uygun olduğunda intravenöz uygulamadan oral uygulamaya geçiş mümkündür.
Aşağıdaki tablo, dozaj önerileri hakkında ayrıntılı bilgi sağlar:
* 15 yaş ve üzeri hastalar için de geçerlidir
Tedavi süresi
Tedavi süresi mümkün olduğunca kısa olmalı ve hastanın klinik ve mikolojik yanıtına dayanmalıdır. Vorikonazole uzun süreli maruziyet durumunda, yani 180 günden (6 aydan fazla) uzun süre maruz kalınması durumunda, yarar/risk oranı dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
Doz ayarlaması (yetişkinler)
Hastanın tedaviye yanıtı yetersizse idame dozu oral yoldan günde iki kez 300 mg'a yükseltilebilir. 40 kg'ın altındaki hastalar için oral doz günde iki kez 150 mg'a yükseltilebilir.
Hasta daha yüksek bir dozla tedaviyi tolere edemezse, oral doz günde iki kez 200 mg'lık orijinal idame dozuna (veya 40 kg'ın altındaki hastalar için günde iki kez 100 mg) bir defada 50 mg azaltılmalıdır.
Profilaksi için kullanılıyorsa, aşağıdakilere bakın.
Çocuklar (2 yaş ile düşük vücut ağırlığı arası (12-14 yaş arası ve vücut ağırlığı düşük)
Vorikonazol, vorikonazolü yetişkinlere göre çocuklara daha benzer şekilde metabolize edebileceğinden, bu genç adolesanlara çocuklar için belirtilen dozlarda verilmelidir.
Önerilen doz rejimi aşağıdaki gibidir:
Not: 2 ila 2 yaş arası bağışıklığı baskılanmış 112 pediyatrik hasta üzerinde yürütülen "popülasyon farmakokinetik analizine" dayanmaktadır.
Tedaviye intravenöz uygulama ile başlanması tavsiye edilir ve oral uygulama ancak önemli klinik iyileşme meydana geldikten sonra düşünülmelidir. İntravenöz olarak uygulanan 8 mg/kg'lık bir dozun, oral yoldan uygulanan 9 mg/kg'lık bir dozdan yaklaşık 2 kat daha fazla vorikonazol maruziyeti ile sonuçlandığına dikkat edilmelidir.
Çocuklarda kullanım için bu oral doz önerileri, oral süspansiyon için vorikonazol tozu ile yürütülen çalışmalara dayanmaktadır. Oral süspansiyon tozu ve tabletler arasındaki biyoeşdeğerlik çocuklarda araştırılmamıştır. Pediyatrik hastalarda gastrointestinal geçiş süresinin sınırlı olduğu varsayıldığından, tabletlerin emilimi çocuklarda yetişkinlerden farklı olabilir, bu nedenle oral süspansiyonun 2 ila 2 yaş arası çocuklarda kullanılması önerilir.
Diğer tüm ergenler (12 ila 14 yaş ve vücut ağırlığı ≥ 50 kg; vücut ağırlığından bağımsız olarak 15 ila 17 yaş arası)
Vorikonazol yetişkinler için önerilen dozlarda uygulanmalıdır.
Doz ayarlaması (Çocuklar [2 ile
Hastanın tedaviye yanıtı yetersizse, doz kademeli olarak 1 mg/kg'lık adımlarla (veya başlangıçta maksimum oral doz olan 350 mg'lık bir doz uygulanmışsa 50 mg'lık adımlarla) artırılabilir. Hasta tedaviyi tolere edemiyorsa, dozu kademeli olarak bir seferde 1 mg / kg azaltın (veya başlangıçta maksimum oral doz 350 mg verildiyse bir seferde 50 mg).
2 yaşındaki pediyatrik hastalarda karaciğer veya böbrek yetmezliğine kadar kullanım çalışılmamıştır (bkz. bölüm 4.8 ve 5.2).
Yetişkinlerde ve çocuklarda profilaksi
Profilaksi, nakil gününde başlamalıdır ve 100 güne kadar verilebilir. Profilaksi, nötropeni veya immünosupresyon varlığı ile tanımlanan invaziv bir mantar enfeksiyonu (IFI) geliştirme riskine bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır. İmmünsupresyonun devam etmesi veya GvHD'nin (graft versus host hastalığı) başlaması durumunda transplantasyondan sonra 180 güne kadar devam edilebilir (bkz. bölüm 5.1).
Doz
Profilaksi için önerilen doz rejimi, ilgili yaş gruplarındaki hastaların tedavisi için kullanılanla aynıdır.Yukarıdaki tedavi tablolarına bakın.
Profilaksi süresi
180 günden uzun süreli vorikonazol kullanımının güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda yeterince araştırılmamıştır.
180 günden (6 ay) uzun süreli vorikonazol profilaksisi, yarar/risk açısından dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
Aşağıdaki talimatlar hem tedavi hem de profilaksi için geçerlidir.
Doz ayarı
Profilaktik kullanım için, etkinlik olmaması veya tedaviye bağlı advers olayların ortaya çıkması durumunda dozun ayarlanması tavsiye edilmez.Tedaviye bağlı advers olayların meydana gelmesi durumunda, tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. vorikonazol ve alternatif antifungal ajanların olası kullanımı (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).
Eşzamanlı uygulama durumunda doz ayarlaması
Vorikonazolün idame dozu oral olarak günde iki kez 200 mg'dan 400 mg'a yükseltilirse (40 kg'ın altındaki hastalarda oral olarak günde iki kez 100 mg'dan 200 mg'a) fenitoin vorikonazol ile birlikte uygulanabilir, bkz. bölüm 4.4 ve 4.5.
Vorikonazolün rifabutin ile birlikte uygulanmasından mümkünse kaçınılmalıdır. Bununla birlikte, böyle bir kombinasyon kesinlikle gerekliyse, oral vorikonazolün idame dozu günde iki kez 200 mg'dan 350 mg'a yükseltilebilir (40 kg'ın altındaki hastalarda ağızdan günde iki kez 100 mg ila 200 mg), bkz. bölüm 4.4 ve 4.5.
Vorikonazolün idame dozu 12 saatte bir 400 mg'a yükseltilirse ve efavirenz dozu %50, yani günde bir kez 300 mg'a düşürülürse, efavirenz vorikonazol ile birlikte verilebilir. Vorikonazol tedavisi sonlandırıldıktan sonra efavirenz'in başlangıç dozuna devam edilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
Yaşlı hastalar
Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).
Böbrek yetmezliği olan hastalar
Oral yoldan uygulanan vorikonazolün farmakokinetiği, böbrek yetmezliği varlığında etkilenmez. Bu nedenle, hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda oral doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).
Vorikonazol, 121 ml / dak klirens ile hemodiyaliz ile elimine edilir. 4 saatlik bir hemodiyaliz seansı, doz ayarlamasını gerektirecek kadar vorikonazolü ortadan kaldırmaz.
Karaciğer yetmezliği olan hastalar
Hafif ila orta dereceli karaciğer sirozu olan hastalarda (Child-Pugh A ve B) standart yükleme dozlarında vorikonazol kullanımı önerilir, ancak idame dozu yarıya indirilmelidir (bkz. bölüm 5.2).
Şiddetli kronik karaciğer sirozu (Child-Pugh C) olan hastalarda vorikonazol kullanımı çalışılmamıştır.
Anormal karaciğer fonksiyon testleri (aspartat aminotransferaz [AST], alanin aminotransferaz [ALT], alkalin fosfataz [AP] veya toplam bilirubin normalin üst sınırının > 5 katı) olan hastalarda VFEND'in güvenliliğine ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır.
Vorikonazol kullanımı, karaciğer fonksiyon indekslerinde artış ve sarılık gibi karaciğer hasarının klinik belirtilerinin varlığı ile ilişkilendirilmiştir; bu nedenle, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ancak yararları potansiyel risklerden daha ağır basıyorsa kullanılmalıdır. ilaç toksisitesi gelişebileceğinden dikkatle izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8).
Pediatrik popülasyon
VFEND'in 2 yaşından küçük çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.Şu anda mevcut veriler bölüm 4.8 ve 5.1'de açıklanmıştır, ancak pozolojiye ilişkin herhangi bir öneri yapılamaz.
Uygulama yöntemi
VFEND film kaplı tabletler yemekten en az bir saat önce veya bir saat sonra alınmalıdır.
04.3 Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık. CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidin ile eşzamanlı uygulama, çünkü bu tıbbi ürünlerin artan plazma konsantrasyonları QTc aralığının uzamasına ve nadir görülen torsades de pointes vakalarına neden olabilir (bkz. bölüm 4.5).
Rifamipisin, karbamazepin ve fenobarbital ile eşzamanlı uygulama, bu tıbbi ürünlerin vorikonazol plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde düşürmesi muhtemeldir (bkz. bölüm 4.5).
Vorikonazolün standart dozlarda günde bir kez 400 mg veya daha yüksek dozlarda efavirenz ile birlikte uygulanması kontrendikedir çünkü efavirenz bu dozlarda sağlıklı deneklerde plazma vorikonazol konsantrasyonlarını önemli ölçüde azaltır. Vorikonazol ayrıca efavirenzin plazma konsantrasyonlarını da önemli ölçüde artırır (daha düşük dozlar için bkz. bölüm 4.5, bölüm 4.5).
Yüksek dozlarda ritonavir (400 mg ve üzeri, günde iki kez) ile eşzamanlı uygulama, çünkü bu dozlarda ritonavir sağlıklı gönüllülerde vorikonazolün plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde azaltır (daha düşük dozlar için bkz. bölüm 4.5, bkz. bölüm 4.4).
CYP3A4'ün substratları olan ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin) ile eşzamanlı uygulama, bu tıbbi ürünlerin artan plazma konsantrasyonları ergotizme neden olabilir (bkz. bölüm 4.5).
Vorikonazolün sirolimus plazma konsantrasyonlarında önemli bir artışa neden olması muhtemel olduğundan sirolimus ile eşzamanlı uygulama (bkz. bölüm 4.5).
Sarı kantaron ile eşzamanlı uygulama (bkz. bölüm 4.5).
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
aşırı duyarlılık
Diğer azol bileşiklerine aşırı duyarlılığı olan hastalara VFEND reçete edilirken dikkatli olunması önerilir (ayrıca bkz. bölüm 4.8).
Kardiyovasküler sistem
Vorikonazol, QTc aralığının uzaması ile ilişkilendirilmiştir. Kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve bu etkiye katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç öyküsü gibi risk faktörleri olan vorikonazol kullanan hastalarda nadir olarak torsades de pointes vakaları bildirilmiştir. Vorikonazol, aşağıdakiler gibi "aritmiye" neden olabilecek durumları olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır:
• QTc aralığının konjenital veya edinilmiş uzaması.
• Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği varlığında.
• Sinüs bradikardisi.
• Önceden var olan semptomatik aritmi.
• QTc aralığını uzatan ilaçların eşzamanlı kullanımı.
Hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları, tedaviye başlamadan önce ve vorikonazol tedavisi sırasında izlenmeli ve gerektiğinde düzeltilmelidir (bkz. bölüm 4.2). Vorikonazolün normal günlük dozun 4 katına kadar tek dozlarla QTc aralığı üzerindeki etkisini incelemek için sağlıklı gönüllülerde bir çalışma yapılmıştır.Hiçbir hasta, potansiyel olarak klinik olarak anlamlı 500 milisaniye eşiğinin üzerinde bir aralık bildirmedi (bkz. bölüm 5.1).
hepatotoksisite
Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında seyrek olarak şiddetli karaciğer reaksiyonları bildirilmiştir (hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanan fulminan karaciğer yetmezliği klinik belirtileri dahil). Hepatik reaksiyon epizodları, esas olarak, altta yatan ciddi klinik durumları (esas olarak hematolojik maligniteler) olan hastalarda rapor edilmiştir. Hepatit ve sarılık dahil olmak üzere bazı geçici karaciğer reaksiyonları, başka hiçbir risk faktörü tanımlanmayan hastalarda meydana gelmiştir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu vakaları genellikle tedavinin kesilmesiyle düzelmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Karaciğer fonksiyonunun izlenmesi
VFEND alan hastalarda karaciğer toksisitesi yakından izlenmelidir. Klinik yönetim, VFEND ile tedavinin başlangıcında ve tedavinin ilk ayında en az haftada bir karaciğer fonksiyonunun (özellikle AST ve ALT) laboratuvar değerlendirmesini içermelidir.Tedavi süresi mümkün olduğunca kısa olmalıdır. yarar/risk değerlendirmesine göre tedavi uzatılırsa (bkz. bölüm 4.2), karaciğer fonksiyon değerlerinde değişiklik olmadığında izleme sıklığı aylık olarak azaltılabilir.
Karaciğer fonksiyon testi değerleri önemli ölçüde yükselirse, hekimin kararına göre tedavinin hastaya göre yarar/risk oranı uzun süreli kullanımı haklı çıkarmadıkça VFEND kesilmelidir.
Hem çocuklarda hem de yetişkinlerde karaciğer fonksiyon takibi yapılmalıdır. Görmeyi etkileyen advers reaksiyonlar
Bulanık görme, optik nörit ve papilödem dahil uzun süreli görsel advers reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Renal advers reaksiyonlar
VFEND alan ağır hasta hastalarda akut böbrek yetmezliğinin varlığı gözlenmiştir. Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların nefrotoksik tıbbi ürünlerle birlikte tedavi edilmesi muhtemeldir ve bu nedenle böbrek fonksiyonlarında azalma ile sonuçlanabilecek durumlara eşlik edebilir (bkz. bölüm 4.8).
Böbrek fonksiyonunun izlenmesi
Hastalar, herhangi bir böbrek fonksiyon bozukluğu gelişimi açısından izlenmelidir. İzleme, laboratuvar parametrelerinin, özellikle serum kreatinin değerlendirilmesini içermelidir.
Pankreas fonksiyonunun izlenmesi
Akut pankreatit için risk faktörleri (örn., yakın zamanda kemoterapi, hematopoietik kök hücre nakli [HSCT]) olan hastalar, özellikle çocuklar, VFEND tedavisi sırasında yakından izlenmelidir. Bu klinik durumda serum amilaz veya serum lipazının izlenmesi düşünülebilir.
Dermatolojik advers reaksiyonlar
Hastalar, VFEND tedavisi sırasında nadiren Stevens-Johnson sendromu gibi eksfolyatif cilt reaksiyonları geliştirmiştir. Bir hastada döküntü gelişirse, yakından izlenmeli ve lezyonlar kötüleşirse VFEND uygulaması durdurulmalıdır.
Ek olarak, VFEND kullanımı fototoksisite ve psödoporfiri cilt reaksiyonları ile ilişkilendirilmiştir.Çocuklar dahil tüm hastaların VFEND ile tedavi sırasında doğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları ve giysiler gibi uygun koruyucu önlemleri kullanmaları ve güneşten koruyucu kremler kullanmaları önerilir. yüksek koruma faktörü (SPF).
Uzun süreli tedavi
Uzun süreli maruziyet durumunda (tedavi veya profilaksi sırasında), yani 180 günden (6 aydan fazla) uzun süreli maruz kalma durumunda, fayda/risk oranı dikkatlice düşünülmeli ve doktorlar VFEND'e maruziyeti sınırlama ihtiyacını dikkate almalıdır (bakınız paragraf 4.2 ve 5.1). VFEND ile uzun süreli tedavi ile bağlantılı olarak aşağıdaki ciddi yan etkiler bildirilmiştir:
NS Derinin skuamöz hücreli karsinomu (CCS), bazıları daha önce fototoksik reaksiyonlar bildiren hastalarda rapor edilmiştir. Fototoksik reaksiyonlar meydana gelirse multidisipliner konsültasyon istenmeli ve hasta dermatoloğa yönlendirilmelidir. VFEND'in kesilmesi ve alternatif antifungal ajanların kullanımı düşünülmelidir.
VFEND ile tedavi, fototoksisite ile ilgili lezyonların ortaya çıkmasına rağmen devam eder, kanser öncesi lezyonların zamanında tanımlanmasına ve yönetilmesine olanak sağlamak için sistematik ve periyodik bir dermatolojik değerlendirme yapılması gereklidir. Prekanseröz cilt lezyonları veya skuamöz hücreli karsinom tanımlanırsa VFEND kesilmelidir.
Orası Yüksek düzeyde florür ve alkalin fosfataz içeren enfeksiyöz olmayan periostitis bildirildi
Nakil hastaları. Bir hastada iskelet ağrısı ve periostitis ile uyumlu radyolojik anormallikler gelişirse, multidisipliner konsültasyondan sonra VFEND'in kesilmesi düşünülmelidir.
Pediatrik popülasyon
2 yaşın altındaki çocuklarda güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1) Vorikonazol 2 yaş ve üzeri çocuklarda endikedir Her iki çocukta da karaciğer fonksiyonu izlenmelidir Her ikisi de yetişkinlerde Oral biyoyararlanım pediatrik hastalarda 2 ile malabsorpsiyon ve yaşa göre çok düşük vücut ağırlığı arasında sınırlıdır. Bu durumda, vorikonazolün intravenöz uygulaması önerilir.
Pediatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonları daha sık görülür. CCS'ye doğru bir evrimle ilgili alınan raporlara göre, bu hasta popülasyonunda tedavinin kesilmesinden sonra bile dermatolojik takip yapılması için sıkı fotokoruma önlemleri gereklidir.
profilaksi
Tedaviye bağlı advers olayların başlaması durumunda (hepatotoksisite, fototoksisite ve CCS dahil ciddi cilt reaksiyonları, şiddetli veya uzun süreli görme bozuklukları ve periostitis), vorikonazolün kesilmesi ve alternatif antifungal ajanların kullanımı düşünülmelidir.
Fenitoin (CYP2C9 substratı ve güçlü CYP450 indükleyicisi)
Fenitoin, vorikonazol ile birlikte uygulandığında, fenitoin düzeylerinin yakından izlenmesi önerilir. Yararları risklerinden fazla olmadıkça vorikonazol ve fenitoinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).
Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substrat)
Vorikonazol, efavirenz ile birlikte uygulandığında, vorikonazol dozu her 12 saatte bir 400 mg'a çıkarılmalı ve efavirenz dozu her 24 saatte bir 300 mg'a düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 4.5).
Rifabutin (güçlü CYP450 indükleyici)
Rifabutin, vorikonazol ile birlikte uygulandığında, tam kan hücresi sayımlarının ve rifabutinin neden olduğu advers reaksiyonların (örn., üveit) dikkatle izlenmesi önerilir. Yararları risklerinden fazla olmadıkça vorikonazol ve rifabutinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).
Ritonavir (güçlü CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı)
Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde iki kez 100 mg) birlikte uygulanmasından, hasta için yarar/risk değerlendirmesi vorikonazol kullanımını haklı çıkarmadıkça kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5).
Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)
Vorikonazol everolimus konsantrasyonlarını önemli ölçüde artırabileceğinden, vorikonazolün everolimus ile birlikte uygulanması önerilmez. Bu durumda önerilen bir doza izin vermek için şu anda yeterli veri bulunmamaktadır (bkz. bölüm 4.5).
Metadon (CYP3A4 substratı)
Vorikonazol ile birlikte uygulandığında metadon seviyeleri arttığından, vorikonazol ile birlikte uygulandığında metadonla ilişkili advers reaksiyonlar ve QTc uzaması da dahil olmak üzere toksisite atakları için sık sık izleme yapılması önerilir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. bölüm 4.5).
Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratları)
Alfentanil, fentanil ve alfentanile benzer yapıda olan ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer kısa etkili opioidlerin (örn., sufentanil) dozunun azaltılması, bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte uygulandığında düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.5). Alfentanil ile vorikonazol birlikte uygulandığında alfentanilin yarı ömrü 4 kat uzadığından ve yayınlanmış bağımsız bir çalışmada vorikonazolün fentanil ile birlikte kullanımı fentanilin ortalama EAA0-? değerinde bir artışa neden olduğundan, opioid kullanımıyla ilişkili advers reaksiyonlar (solunum fonksiyonunun daha uzun süre izlenmesi dahil) gerekli olabilir.
Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratları)
Oksikodon ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer uzun etkili opioidlerin (örn. hidrokodon) dozunun azaltılması, bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte uygulandığında düşünülmelidir. Bu durumlarda, opioid kullanımıyla ilişkili advers reaksiyonların sık sık izlenmesi gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.5).
Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)
Oral vorikonazol ve oral flukonazolün birlikte uygulanması, sağlıklı deneklerde vorikonazol Cmaks ve EAA değerlerinde anlamlı bir artışa neden olmuştur. flukonazol ile birlikte uygulandığında ilişkili advers reaksiyonlar önerilir (bkz. bölüm 4.5).
VFEND tabletleri laktoz içerir ve nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyon sorunları olan hastalarda kullanılmamalıdır.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
Vorikonazol sitokrom P450 izoenzimleri, CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve aktivitelerini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri veya indükleyicileri, sırasıyla vorikonazolün plazma konsantrasyonlarını artırabilir veya azaltabilir ve vorikonazolün bu CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin plazma konsantrasyonlarını artırma potansiyeli vardır.
Aksi belirtilmedikçe, sağlıklı yetişkin erkek gönüllülerde, günde iki kez 200 mg'lık bir dozda (BID) çoklu dozlarda oral vorikonazol kullanan sağlıklı yetişkin erkek deneklerde, diğer tıbbi ürünlerle etkileşim çalışmaları yapılmıştır. kararlı hal. Bu sonuçlar aynı zamanda diğer hasta popülasyonları ve diğer uygulama yolları için de geçerlidir.
Vorikonazol, QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçları birlikte alan hastalarda dikkatli uygulanmalıdır. , pimozid) (aşağıya ve bölüm 4.3'e bakın).
Etkileşim tablosu
Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir ("günde bir kez", "QD" olarak, "günde iki kez", "BID" olarak, "günde üç kez", "TID" olarak ve "belirlenmemiş" olarak adlandırılır. "NA"). Her parametre için okların yönü
Farmakokinetik, %80-125 aralığının (↔) içinde, altında (?) veya üstünde (↑) olabilen geometrik ortalama oranının %90 güven aralığına dayanır. "Yıldız (*)" karşılıklı etkileşimi gösterir. AUCt, AUCt ve AUC0-? sırasıyla eğrinin altındaki alanı temsil eder: bir doz aralığında, saptanabilir bir ölçümle sıfır zamanından zamana ve sıfır zamanından sonsuza kadar.
Tabloda etkileşimler aşağıdaki sırayla sunulmaktadır: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektiren etkileşimler ve son olarak önemli farmakokinetik etkileşimler içermeyen ancak bu terapötik alanda klinik önemi olabilecek etkileşimler.
04.6 Hamilelik ve emzirme
Gebelik
VFEND'in hamile kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.
Hayvan çalışmaları üreme toksisitesini göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.
VFEND, faydaları fetüse yönelik potansiyel riskten açıkça daha fazla olmadıkça hamilelik sırasında kullanılmamalıdır.
doğurganlık çağındaki kadınlar
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında her zaman etkili doğum kontrolü kullanmalıdır.
Besleme zamanı
Vorikonazolün anne sütüne geçişi değerlendirilmemiştir VFEND tedavisine başlandığında emzirme kesilmelidir.
Doğurganlık
Bir hayvan çalışmasında erkek ve dişi sıçanlarda fertilite sınırlaması gösterilmemiştir (bkz. bölüm 5.3).
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
VFEND'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde minör etkileri vardır. Bulanık görme, değişmiş/gelişmiş görsel algı ve/veya fotofobi dahil görmede geçici ve geri dönüşümlü değişikliklere neden olabilir. Hastalar, bu semptomlar ortaya çıktığında araç veya makine kullanmak gibi potansiyel olarak tehlikeli görevlerden kaçınmalıdır.
04.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlik profilinin özeti
ben | vorikonazolün güvenlilik profili 2000'den fazla denekten oluşan genel bir veri tabanına dayanmaktadır (bunların 1655'i terapötik çalışmalara ve 279'u profilaktik çalışmalara kayıtlıdır). Hematolojik maligniteleri olan hastaları, özofagus kandidiyazisi ve dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV hastalarını, kandidemi veya aspergillozlu nötropenik olmayan hastaları ve sağlıklı gönüllüleri içeren heterojen bir popülasyondur. Yedi yüz beş hasta 12 haftadan fazla vorikonazol ile tedavi edildi ve bunların 164'ü 6 aydan fazla vorikonazol ile tedavi edildi.
En sık bildirilen advers reaksiyonlar görme bozuklukları, ateş, kızarıklık, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem, anormal karaciğer fonksiyon testi, solunum sıkıntısı ve karın ağrısıdır.
Olumsuz reaksiyonlar genellikle hafif ila orta şiddetteydi. Güvenlik verileri yaşa, ırka veya cinsiyete göre analiz edildiğinde klinik olarak anlamlı bir farklılık bulunmadı.
Advers reaksiyon tablosu
Çalışmaların çoğu açık etiketli olarak yapıldığından, nedensel bir ilişkiye sahip olabilecek tüm advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda listelenmiştir ve aşağıdakilere göre ayrıştırılmıştır.
organik sistem sınıflandırması ve sıklığı.
Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (≥1/10), Yaygın (≥1/100 ve
Her bir sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan şiddet sırasına göre sunulmuştur.
* Pazarlama sonrası kullanım sırasında tanımlanan yan etkiler.
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
Görsel rahatsızlıklar
Klinik çalışmalarda, vorikonazol ile görme bozukluğu vakaları çok yaygındı. Terapötik çalışmalarda, vorikonazol tedavisine bağlı görme bozuklukları çok yaygındı. Hem kısa süreli hem de uzun süreli tedavi ile bu klinik çalışmalarda, deneklerin yaklaşık %21'i değişen/artan görsel algı, bulanık görme, değişen renk algısı veya fotofobi bildirdi. Bu görme bozuklukları geçici ve tamamen geri dönüşümlüydü ve çoğu, klinik olarak anlamlı uzun vadeli görsel etkiler gözlemlenmeden 60 dakika içinde kendiliğinden düzeldi.Bu etkilerin devam eden vorikonazol tedavisi ile azaldığı gözlemlendi. Görme bozuklukları genellikle hafifti, sadece nadiren tedavinin kesilmesini gerektirdi ve uzun süreli sekellerle ilişkili değildi. Görme bozuklukları, artan plazma konsantrasyonları ve/veya dozları ile ilişkili olabilir.
Etki mekanizması bilinmemekle birlikte, etki bölgesi muhtemelen retina içinde yer almaktadır.Vorikonazolün retina fonksiyonu üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinograma (ERG) giden izin amplitüdünde azalmaya neden olmuştur. . ERG retinadaki elektrik akımlarını ölçer ERG'de tespit edilen değişiklikler 29 günlük tedavi boyunca kötüleşmedi ve vorikonazol kesildiğinde tamamen düzeldi.
Uzun süreli görsel advers reaksiyonların pazarlama sonrası raporları olmuştur (bkz. bölüm 4.4).
dermatolojik reaksiyonlar
Klinik çalışmalarda vorikonazol ile tedavi edilen hastalarda yaygın olarak dermatolojik reaksiyonlar meydana geldi, ancak bu hastalarda altta yatan ciddi bir hastalık vardı ve aynı zamanda başka ilaçlar da alıyorlardı. Deri döküntüsü vakalarının çoğu hafif ila orta şiddetteydi. Hastalar, VFEND tedavisi sırasında nadiren Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve eritema multiforme dahil olmak üzere ciddi cilt reaksiyonları geliştirmiştir.
Bir hastada deri döküntüsü gelişirse, yakından izlenmeli ve lezyonlar kötüleşirse VFEND tedavisi kesilmelidir. Özellikle uzun süreli tedaviler sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Uzun süre VFEND ile tedavi edilen hastalarda deride skuamöz hücreli karsinom vakaları bildirilmiştir; mekanizma kurulmamıştır (bkz. bölüm 4.4).
Karaciğer fonksiyon testi
Vorikonazol klinik programında, vorikonazol ile tedavi edilen hastalarda önemli transaminaz anormalliklerinin genel insidansı %13.5 (258/1918) olmuştur Karaciğer fonksiyon indekslerindeki değişiklikler, artan plazma ve/veya plazma konsantrasyonları veya dozları ile ilişkili olabilir.
Karaciğer fonksiyon testi anormalliklerinin çoğu, tedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesi de dahil olmak üzere doz ayarlamasından sonra düzeldi.
Vorikonazol tedavisi, altta yatan diğer ciddi rahatsızlıkları olan hastalarda nadiren ciddi hepatotoksisite vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Bunlar arasında birkaç sarılık vakası ve nadiren de olsa hepatit ve hastanın ölümüne yol açan karaciğer yetmezliği vakaları olmuştur (bkz. bölüm 4.4).
profilaksi
Önceden kesin veya olası IFI olmaksızın allojenik hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HSCT) uygulanan erişkinlerde ve ergenlerde birincil profilaksi olarak vorikonazol ve itrakonazolü karşılaştıran açık etiketli, karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada, advers olaylar nedeniyle vorikonazolün kalıcı olarak kesilmesi bildirilmiştir. itrakonazol kolu için vakaların %39.6'sına kıyasla vakaların %39.3'ünde. Tedaviye bağlı hepatik advers olaylar, vorikonazol ile tedavi edilen 50 denekte (%21.4) ve itrakonazol ile tedavi edilen 18 denekte (%7.1) çalışma ilacının kesilmesiyle sonuçlanmıştır.
Pediatrik popülasyon
Vorikonazolün güvenliği, aritmiler, pankreatit, kan bilirubin düzeylerinde artış, karaciğer enzimlerinde artış, döküntü ve papilödem olan 2 yaşındaki 285 pediyatrik hastada incelenmiştir. Pediatrik hastalarda pankreatit vakaları, ürün pazarlama aşamasında rapor edilmiştir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine imkan verdiği için önemlidir.Sağlık profesyonellerinden, ulusal raporlama sistemi aracılığıyla şüpheli advers reaksiyonları bildirmeleri istenir.
04.9 Doz aşımı
Klinik çalışmalarda 3 kaza sonucu aşırı doz vakası vardı. Bu vakaların tümü, ilacı önerilen maksimum dozun beş katı dozda intravenöz olarak alan pediatrik hastalarda meydana geldi. Meydana gelen tek olumsuz reaksiyon, 10 dakika süren tek bir fotofobi vakasıydı.
Vorikonazolün panzehiri bilinmemektedir.
Vorikonazol, 121 ml / dak klirens ile diyaliz ile elimine edilir. Doz aşımı durumunda diyaliz, vorikonazolün vücuttan atılmasına yardımcı olabilir.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antifungaller, triazol türevleri, ATC kodu: J02AC03.
Hareket mekanizması
Vorikonazol bir triazol antifungaldir. Ana etki mekanizması, fungal ergosterol biyosentezinde önemli bir adım olan fungal sitokrom P-450 aracılı 14 alfa-lanosterol demetilasyonunun inhibisyonudur. mantar hücre zarı ve vorikonazolün antifungal etkinliğinin altında yatabilir. Vorikonazolün mantar sitokrom P-450 enzimleri için çeşitli memeli sitokrom P-450 enzim sistemlerine göre daha seçici olduğu açıktı.
Farmakokinetik-farmakodinamik korelasyon
10 terapötik çalışmada, tüm çalışmalarda hesaplanan bireysel deneklerdeki ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlarının medyanı sırasıyla 2425 ng / ml (çeyrekler arası aralık 1193 ila 4380 ng / ml) ve 3742 ng / ml idi ( çeyrekler arası aralık 2027'den 6302 ng / ml'ye kadar). Klinik çalışmalarda ortalama, maksimum veya dip plazma konsantrasyonu ile etkinlik arasında pozitif bir ilişki bulunmadı ve bu korelasyon profilaksi çalışmalarında değerlendirilmedi.
Klinik çalışma verilerinin farmakodinamik analizleri, plazma vorikonazol konsantrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon testi anormallikleri hem de görme bozuklukları arasında pozitif ilişkiler belirlemiştir. Profilaksi çalışmalarında doz ayarlamaları değerlendirilmemiştir.
Klinik etkinlik ve güvenlik
vorikonazol laboratuvar ortamında türlerine karşı yüksek antifungal etkiye sahip "geniş spektrumlu bir antifungal aktivite" gösterir. kandida (I dahil ederek C. krusei, flukonazole dirençli ve dirençli suşlar C. glabrata Ve c. albicans) ve "tüm türlere karşı mantar öldürücü aktivite" Aspergillus okudu. Ayrıca, vorikonazol mantar öldürücü aktivite sergiler. laboratuvar ortamında lo gibi olanlar da dahil olmak üzere ortaya çıkan mantar patojenlerine karşı Scedosporium ya da Fusarium Şu anda mevcut olan antifungallere karşı sınırlı duyarlılığa sahip olanlar.
için klinik etkinlik (kısmi veya tam yanıt olarak tanımlanmıştır) gösterilmiştir. Aspergillus spp. dahil A. flavus, A. fumigatus, A. terreus. A. niger, A nidulans; için kandida spp., dahil C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis ve C.tropicalis ve sınırlı sayıda C. dubliniensis C. inconspicua, Ve C. guilliermondii; için Scedosporium spp. dahil S. apiospermum, S. prolificans e için Fusarium spp.
Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları (çoğunlukla kısmi veya tam yanıtla) izole vakaları içerir. Alternaria türler, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces kapitatus, kladosporyum türler, Coccidioides immitis, Konidiobolus koronatus, kriptokok neoformans, Ekserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, penisilyum spp. dahil P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis Ve trikosporon spp. ile enfeksiyonlar dahil T. beigelii.
Aktivite laboratuvar ortamında mantar suşlarına karşı klinik izolasyon gözlemlenmiştir. akremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris türler, Cladophialophora spp. Ve Histoplazma kapsülatum, çoğu suş vorikonazol konsantrasyonları tarafından 0,05 ile 2 mcg/ml arasında inhibe edilir.
Etkinlik gösterildi laboratuvar ortamında Aşağıdaki patojenlere karşı, ancak klinik önemi bilinmemektedir: eğrilik spp. Ve sporotriks spp.
kesme noktaları
Enfeksiyondan sorumlu mikroorganizmaların izole edilebilmesi ve tanımlanabilmesi için tedaviye başlamadan önce mantar kültürü ve diğer önemli laboratuvar testleri (seroloji, histopatoloji) için numune alınması gerekir.Kültür ve diğer laboratuvar testlerinin sonuçlarından önce tedaviye başlanabilir. mevcuttur; ancak, sonuçlar elde edildiğinde, anti-enfektif tedavinin buna göre ayarlanması gerekecektir.
İnsanlarda enfeksiyonlara neden olmada en sık rol oynayan patojenik mantar türleri şunları içerir: C. albicans, C. parapsilosis, C.tropicalis, C.glabrata Ve C. Krusei; hepsi vorikonazole karşı 1 mg/L'den daha az minimal inhibitör konsantrasyonlar (MIC'ler) gösterir.
Ancak, iş laboratuvar ortamında çeşitli türlere karşı vorikonazolün kandida tek tip değildir. Özellikle için C. glabrata, flukonazole dirençli suşların vorikonazol MİK'leri, flukonazole duyarlı suşların göreli MİK'lerinden orantılı olarak daha yüksektir. Bu nedenle, türün tanımlanması için her türlü girişimde bulunulmalıdır. kandida. Duyarlılık testi mevcutsa laboratuvar ortamında MIC sonuçları, Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testi Komitesi (EUCAST) tarafından belirlenen sınır değerler kullanılarak yorumlanabilir.
EUCAST Sınır Değerleri
Klinik deneyim
Bu bölümdeki klinik başarı, kısmi veya tam yanıt olarak tanımlanır.
Enfeksiyonlar Aspergillus - aspergillozlu ve kötü prognozlu hastalarda etkinlik
Vorikonazol mantar öldürücü aktiviteye sahiptir laboratuvar ortamında karşı Aspergillus spp. Akut invaziv aspergillozun birincil tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ile tedavi edilenlere kıyasla vorikonazol ile tedavi edilen hastalarda etkinlik ve sağkalım artışı, 12 hafta boyunca tedavi edilen bağışıklığı baskılanmış 277 hastada yapılan açık etiketli, randomize çok merkezli bir çalışmada gösterilmiştir Vorikonazol intravenöz olarak uygulandı. ilk 24 saat boyunca her 12 saatte bir 6 mg/kg'lık bir yükleme dozu, ardından en az 7 gün boyunca her 12 saatte bir 4 mg/kg'lık bir idame dozu ile Tedavi daha sonra oral formülasyon ile değiştirilmiştir. 12 saatte bir 200 mg İntravenöz vorikonazol tedavisinin medyan süresi 10 gün (aralık 2-85 gün) idi.İntravenöz vorikonazol tedavisinin ardından, oral vorikonazol tedavisinin medyan süresi 76 gündü (aralık 2-232 gün).
Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53'ünde, karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen hastaların %31'inde tatmin edici bir genel yanıt (tüm semptomların, atfedilebilir işaretlerin, radyografik / bronkoskopik anormalliklerin tam veya kısmi düzelmesi) görülmüştür. Vorikonazolün 84 günde sağkalım oranı karşılaştırıcı ilaca göre anlamlı derecede daha yüksekti ve hem ölüme kadar geçen süre hem de ölüme kadar geçen süre için vorikonazol lehine klinik ve istatistiksel olarak anlamlı bir fayda gözlendi. ilaç toksisitesi nedeniyle tedavinin kesilmesine kadar geçen süre için .
Bu çalışma, graft versus host hastalığı ve özellikle beyin yerleşimleri (normalde yaklaşık %100 mortalite ile ilişkilidir) dahil olmak üzere kötü prognoz için risk faktörleri olan hastalarda pozitif bir sonucun elde edildiği önceki bir prospektif çalışmanın sonuçlarını doğrulamıştır. .
Bu çalışmalar, hematolojik maligniteler, kanser ve AIDS'li kemik iliği ve katı organ nakli yapılan hastalarda serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın lokalizasyonlu aspergilloz tedavisini içeriyordu.
Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi
Kandideminin primer tedavisinde vorikonazolün amfoterisin B rejimine ve ardından flukonazolün etkinliği, açık etiketli bir karşılaştırma çalışmasında gösterilmiştir. vorikonazol ile tedavi edildi Vorikonazol grubunda 9 ve amfoterisin B grubunda 5 hasta ve ardından flukonazol için, belgelenmiş bir sistemik mantar enfeksiyonunun varlığı da gösterildi. Böbrek yetmezliği olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Her iki tedavi kolu için medyan tedavi süresi 15 gündü. Birincil analizde, tıbbi ürünlerin incelenmesi için bir Veri İnceleme Komitesi (CRD) tarafından körü körüne değerlendirilen klinik başarı, enfeksiyonun tüm klinik belirti ve semptomlarının ortadan kaldırılmasıyla çözülmesi / iyileştirilmesi olarak tanımlandı. kandida Tedavinin bitiminden 12 hafta sonra kandan ve enfekte derin dokudan. Tedavi bitiminden 12 hafta sonra değerlendirilmeyen hastalar başarısız olarak kabul edildi. Bu analizde, her iki tedavi grubundaki hastaların %41'inde klinik başarı bulundu.
İkincil bir analizde, çalışma tarafından sağlanan programa göre gerçekleştirilen son ziyarette hastanın klinik durumunu dikkate alan Veri İnceleme Komitesi (CRD) tarafından kabul edilen değerlendirme (tedavinin sonu veya 2, 6 veya 12 tedavinin bitiminden haftalar sonra), vorikonazolün klinik başarısını gösterdi e karşı amfoterisin B ve ardından sırasıyla %65 ve %71'e eşit flukonazol ile bir tedavi rejimi.
Araştırmacının çalışma ziyaretlerinin her birinde klinik başarı değerlendirmesi aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.
Şiddetli enfeksiyonlar kandida dayanıklı
Çalışmaya ciddi sistemik enfeksiyonu olan 55 hasta dahil edildi. kandida Özellikle flukonazol ile daha önce antifungal tedavinin etkili olmadığı refrakter (kandidemi, yayılmış kandidiyazis ve diğer invaziv kandidiyazis dahil). 24 hastada olumlu yanıt alındı (15 olguda yanıt tam, 9 olguda kısmi). olmayan türlerde albicans flukonazole dirençli, 3 vakadan 3'ünde olumlu bir sonuç görüldü C. krusei (tam cevap) ve 8 vakanın 6'sında C. glabrata (5 tam cevap, 1 kısmi cevap). Klinik etkinlik verileri, sınırlı miktarda duyarlılık verileriyle desteklenir.
Enfeksiyonlar Scedosporium Ve Fusarium
Vorikonazolün aşağıdaki nadir mantar patojenlerine karşı etkili olduğu gösterilmiştir:
Scedosporium spp.: 28 hastanın 16'sında (6 tam ve 10 kısmi yanıt) vorikonazol tedavisine pozitif bir yanıt görüldü. S. apispermum ve 7 hastanın 2'sinde (her iki durumda da kısmi yanıt) S. üretkenler. Ayrıca, dahil olmak üzere birden fazla organizmanın neden olduğu enfeksiyonları olan 3 hastadan 1'inde pozitif yanıt görüldü. Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 17 hastanın yedisi (3 tam ve 4 kısmi yanıt) vorikonazol ile başarılı bir şekilde tedavi edildi. Bu 7 hastanın 3'ünde "oküler enfeksiyon, 1'inde sinüs enfeksiyonu ve 3'ünde "yaygın enfeksiyon" vardı. Fusariosisli diğer dört hastada farklı mikroorganizmaların neden olduğu bir enfeksiyon vardı; bunlardan 2'sinde tedavi sonucu olumluydu.
Yukarıda bahsedilen nadir enfeksiyonların tedavisi için vorikonazol alan hastaların çoğu, önceki antifungal tedaviye karşı toleranssız veya dirençli olmuştur.
İnvaziv Mantar Enfeksiyonlarının Birincil Profilaksisi - Önceden kesin veya olası bir invaziv mantar enfeksiyonu (IFI) olmaksızın allojenik kök hücre transplantasyonu (HSCT) geçiren hastalarda etkinlik.
Vorikonazol, yetişkinlerde ve ergenlerde yapılan açık etiketli, karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada birincil profilaksi olarak itrakonazol ile karşılaştırıldı. allojenik hücre nakli hematopoietik kök hücreleri (HSCT) belirli veya muhtemel bir ön IFI'si olmayan. Çalışmanın başarısı, nakil sonrası 100 gün (HSCT) (kesintisiz> 14 gün) boyunca çalışma ilacı profilaksisine devam etme yeteneği ve transplantasyondan sonraki 180 gün boyunca (HSCT) kesin veya olası IFI'nin başlangıcı olmadan hayatta kalma olarak tanımlandı. Tedavi Amaçlı (MITT) grubu, %45'i akut miyeloid lösemili (AML) allojenik transplantasyon (HSCT) geçirmiş 465 hastadan oluşuyordu. HSCT): 224 hasta vorikonazol ve 241 hasta itrakonazol aldı.MITT grubunda çalışma ilacı profilaksisinin ortalama süresi vorikonazol için 96 gün ve itrakonazol için 68 gündü.
Başarı oranları ve diğer ikincil uç noktalar aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:
* Çalışmanın birincil bitiş noktası
** Randomizasyon için düzeltmeden sonra elde edilen oranlar, %95 GA ve p-değerindeki fark
Sırasıyla Akut Miyeloid Lösemili (AML) olan ve miyelolablatif şartlandırma rejimi uygulanan hastalar için 180. Günden önce IFI başlangıç oranı ve çalışmanın birincil bitiş noktası olan 180. Günde Başarı aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:
LMA
* Çalışmanın birincil bitiş noktası
**% 5'lik bir marjla gösterilen aşağılık olmayan
*** Randomizasyon için düzeltme yapıldıktan sonra elde edilen oranlar ve %95 GA farkı
Miyeloablatif şartlandırma rejimleri
* Çalışmanın birincil bitiş noktası
**% 5'lik bir marjla gösterilen aşağılık olmayan
*** Randomizasyon için düzeltme yapıldıktan sonra elde edilen oranlar ve %95 GA farkı
Sekonder IFI profilaksisi - Allojenik hematopoietik kök hücre transplantasyonu (HSCT) geçiren ve önceden kesin veya olası bir invaziv mantar enfeksiyonuna (IFI) maruz kalmayan hastalarda etkinlik
Vorikonazol, önceden kesin veya muhtemel IFI'si olan allojenik hematopoietik kök hücre transplantasyonu (HSCT) uygulanan yetişkin hastalarda açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan, çok merkezli bir çalışmada ikincil profilaktik ilaç olarak incelenmiştir. Birincil son nokta, HSCT'den sonraki ilk yıl içinde kesin veya olası IFI'nin başlangıç oranıydı.MITT grubuna, 31'i aspergillozlu, 5'i kandidiyazisli ve 4'ü diğer IFI'li olmak üzere, önceden IFI'si olan 40 hasta dahil edildi.Süre ortalama çalışma MITT grubu için ilaç profilaksisi 95.5 gündü.
Kandidemili bir hasta, scedosporiosisli (her ikisi de önceki bir IFI'nin relapsları) ve zigomikozlu bir hasta dahil olmak üzere, HSCT'den sonraki ilk yıl içinde hastaların %7.5'inde (3/40) kesin veya olası IFI gelişmiştir. Sağkalım oranı 180. günde %80.0 (32/40) ve 1 yıl sonra %70.0 (28/40) idi.
Tedavi süresi
Klinik çalışmalarda, 705 hasta 12 haftadan fazla vorikonazol ile tedavi edildi ve bunların 164'ü ilacı 6 aydan fazla aldı.
Pediatrik popülasyon
Yaşları 9 ay ile 15 arasında değişen, bilinen veya olası invaziv mantar enfeksiyonları olan altmış bir pediatrik hasta vorikonazol ile tedavi edilmiştir. Bu popülasyon, 2 ile 2 yaş arasındaki 34 hastayı içermektedir.
Çoğu (57/61) önceki antifungal tedavilere yanıt vermemişti. Terapötik çalışmalara yaşları 12-15 arasında değişen 5 hasta dahil edilirken, diğer hastalara şefkatli kullanım programlarının bir parçası olarak vorikonazol verildi. Bu hastalarda altta yatan hastalıklar hematolojik maligniteler (27 hasta) ve kronik granülomatöz hastalık (14 hasta) idi. En sık tedavi edilen mantar enfeksiyonu aspergillozdu (43/61; %70).
QTc aralığı ile ilgili klinik çalışmalar
Ketokonazol ve oral olarak uygulanan üç doz vorikonazol ile tedavi edilen sağlıklı gönüllülerde QTc aralığı üzerindeki etkiyi değerlendirmek için plaseboya karşı randomize, çapraz, tek dozlu bir çalışma yapılmıştır. vorikonazol, vorikonazol için sırasıyla 5.1, 4.8 ve 8.2 msn ve 800 mg ketokonazol için 7.0 msn idi. Herhangi bir gruptaki hiçbir denek QTc aralığında başlangıca göre ≥ 60 msn bir artış bildirmemiştir.Hiçbir denekte, 500 msn eşiğinden daha büyük potansiyel olarak klinik olarak anlamlı bir aralığa sahip olduğu bulunmamıştır.
05.2 Farmakokinetik özellikler
Genel farmakokinetik özellikler
Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde, özel popülasyonlarda ve hastalarda incelenmiştir. Aspergilloz riski taşıyan hastalarda (esas olarak lenfatik ve hematopoietik dokuların malign neoplazmaları olan hastalar) 14 gün boyunca günde iki kez 200 mg-300 mg dozlarının oral yoldan uygulanması sırasında, hızlı ve sabit emilim, birikim ve doğrusal olmayan gözlenen farmakokinetik özellikler farmakokinetik, sağlıklı gönüllülerde gözlenenlerle uyumluydu.
Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğu nedeniyle doğrusal değildir. Bu nedenle, dozlar artırıldığında, "dozla orantılı olmayan, ancak daha yüksek bir ilaca maruz kalma vardır. Ortalama olarak, oral dozda günde iki kez 200 mg'dan günde iki kez 300 mg'a kadar bir artış olduğu tahmin edilmektedir. ilaca maruz kalmada (AUCt) 2.5 kat artışa neden olur. 200 mg'lık (veya 40 kg'dan hafif hastalar için 100 mg) oral idame dozu, 3 mg/kg'lık intravenöz uygulamaya benzer "vorikonazol maruziyeti" ile sonuçlanır. 300 mg'lık (veya daha hafif hastalar için 150 mg'lık bir oral idame dozu) 40 kg'dan fazla) 4 mg/kg intravenöz uygulamaya benzer bir maruziyet ile sonuçlanır. Önerilen intravenöz veya oral yükleme dozlarını uygularken plazma konsantrasyonları şuna yakındır: kararlı hal uygulamadan sonraki ilk 24 saat içinde ulaşılır. Yükleme dozu verilmezse, günde iki kez çoklu dozlar ve konsantrasyonlar uygulandığında birikim meydana gelir. kararlı hal Çoğu hastada vorikonazole 6. günde ulaşılır.
absorpsiyon
Vorikonazol, oral uygulamayı takiben hızla ve neredeyse tamamen emilir ve uygulamadan 1-2 saat sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmax) ulaşılır. & AKUT; Oral uygulamadan sonra vorikonazolün mutlak biyoyararlanımının %96 olduğu tahmin edilmiştir. Yüksek yağlı bir yemekle birlikte çoklu dozlarda vorikonazol verildiğinde, Cmax ve AUCt sırasıyla %34 ve %24 oranında azalır.
Vorikonazolün emilimi mide pH'ındaki değişikliklerden etkilenmez.
Dağıtım
Vorikonazol allo dağılım hacmi kararlı hal 4,6 l/kg'dır, bu da "geniş doku dağılımını gösterir. Plazma protein bağlanması %58'dir. Bir şefkatli kullanım çalışma programında sekiz hastadan alınan beyin omurilik sıvısı numuneleri, tüm hastalarda saptanabilir vorikonazol konsantrasyonları gösterdi.
biyotransformasyon
Çalışıyorsun laboratuvar ortamında vorikonazolün hepatik sitokrom P450, CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edildiğini göstermiştir.
Vorikonazol farmakokinetiğinde denekler arası değişkenlik yüksektir.
Çalışmalar canlıda CYP2C19'un vorikonazol metabolizmasına önemli ölçüde dahil olduğunu gösterir. Bu enzim genetik bir polimorfizm sergiler. Örneğin, Asya popülasyonlarının %15-20'sinin zayıf metabolizörler olması bekleniyor. Zayıf metabolize edicilerin Kafkas ve Afrika kökenli Amerikalı popülasyonları için %3-5 olması bekleniyor. Sağlıklı Kafkasyalı ve Japon denekler üzerinde yapılan çalışmalar, zayıf metabolize edicilerin, iyi metabolizörler olan homozigot muadillerine göre ortalama olarak "4 kat daha fazla vorikonazol maruziyetine (AUCt) sahip olduklarını göstermiştir. İyi heterozigot metabolizörleri olan denekler, ortalama 2 kat vorikonazol maruziyetine sahiptir. iyi metabolizörler olan homozigot muadillerinden daha yüksektir.
Ana metabolit, plazmada dolaşan radyoetiketli metabolitlerin %72'sini oluşturan N-oksittir. Bu metabolit minimal antifungal aktiviteye sahiptir ve bu nedenle vorikonazolün genel etkinliğine katkıda bulunmaz.
Eliminasyon
Vorikonazol karaciğer tarafından elimine edilir ve dozun %2'den azı değişmeden idrarla atılır.
Radyoaktif olarak işaretlenmiş bir vorikonazol dozunun uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %80'i çoklu intravenöz doz uygulamasından sonra idrarda ve çoklu oral doz uygulamasından sonra idrarda %83'ü geri kazanılır. Toplam radyoaktivitenin çoğu (>%94), oral veya intravenöz uygulamadan sonraki ilk 96 saat içinde atılır.
Vorikonazolün terminal yarı ömrü doza bağlıdır ve 200 mg (oral) uygulamasından yaklaşık 6 saat sonradır Farmakokinetiği doğrusal olmadığından, terminal yarı ömrü vorikonazolün birikimini veya eliminasyonunu tahmin etmede yararlı değildir.
Belirli hasta gruplarında farmakokinetik
ait olma cinsiyeti
Oral çok dozlu bir çalışmada, sağlıklı genç kadınlarda Cmax ve AUCt, sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) göre sırasıyla %83 ve %113 daha yüksekti. yaşlı erkek denekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (yaş ≥ 65).
Klinik programda hastanın cinsiyetine göre doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadın hastalarda gözlenen güvenlik profili ve plazma konsantrasyonları benzerdi. Bu nedenle cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli değildir.
Yaşlılar
Oral çok dozlu bir çalışmada, sağlıklı yaşlı gönüllülerde (yaş ≥ 65) Cmaks ve EAAt, sağlıklı genç gönüllülere (18-45 yaş) göre sırasıyla %61 ve %86 daha yüksekti. Sağlıklı yaşlı kadınlar (yaş ≥ 65) ve sağlıklı genç kadınlar (18-45 yaş) arasında Cmax ve AUCt'de anlamlı bir farklılık gözlenmedi.
Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı olarak doz ayarlaması yapılmamıştır Plazma konsantrasyonları ile yaş arasında bir korelasyon gözlemlenmiştir Vorikonazolün genç ve yaşlı hastalardaki güvenlilik profili benzerdir ve bu nedenle yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.2) .
Pediatrik popülasyon
Çocuklarda ve adolesan hastalarda önerilen dozlar, 2 ila 2 yaş arası bağışıklığı baskılanmış 112 pediyatrik hastadan elde edilen popülasyon farmakokinetik verilerinin analizine dayanmaktadır.
Pediyatrik ve yetişkin hasta popülasyonlarındaki farmakokinetik verilerin karşılaştırılması, 9 mg/kg intravenöz yükleme dozunun uygulanmasının ardından çocuklarda öngörülen toplam maruziyetin (AUCt) yetişkinlerde bulunanla karşılaştırılabilir olduğunu göstermiştir. Çocuklarda günde iki kez 4 ve 8 mg/kg idame dozlarının intravenöz yoldan uygulanmasını takiben tahmini toplam maruziyetler, sırasıyla günde iki kez 3 ve 4 mg/kg intravenöz dozların uygulanmasını takiben yetişkinlerde bulunanlarla karşılaştırılabilir olmuştur. Çocuklarda günde iki kez 9 mg/kg (maksimum 350 mg'a kadar) idame dozunun oral yoldan uygulanmasının ardından maruziyet, günde iki kez 200 mg'ın uygulanmasının ardından yetişkinlerde görülenle karşılaştırılabilir düzeydedir. ağızdan. 8 mg/kg'lık bir intravenöz dozun uygulanması, 9 mg/kg'lık bir oral doza göre yaklaşık 2 kat daha yüksek vorikonazol maruziyeti ile sonuçlanacaktır.
Pediyatrik hastalarda yetişkinlere göre daha yüksek intravenöz idame dozu, pediyatrik hastaların daha yüksek karaciğer kütlesi/vücut ağırlığı oranı nedeniyle daha yüksek eliminasyon kapasitesini yansıtır. Ancak malabsorpsiyonu olan ve yaşa göre çok düşük vücut ağırlığı olan pediyatrik hastalarda oral biyoyararlanımı sınırlı olabilir, bu durumda intravenöz vorikonazol önerilir.
Adolesan hastaların çoğunda vorikonazol maruziyetleri, aynı rejimleri alan yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilir düzeydeydi. Bununla birlikte, düşük vücut ağırlığına sahip bazı genç adolesanlarda yetişkinlere göre daha düşük vorikonazol maruziyeti gözlenmiştir.Bu deneklerin vorikonazolü çocuklarda yetişkinlere göre daha benzer şekilde metabolize etmesi muhtemeldir.Farmakokinetik analize göre, popülasyon, 12-14 yaş arası ergenler 50 kg'dan hafif olanlar, çocuklar için belirtilen dozları almalıdır (bkz. bölüm 4.2).
Böbrek yetmezliği
Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda ve orta (kreatinin klerensi 41-60 ml/dak) veya şiddetli (kreatinin klerensi plazma proteini) böbrek yetmezliği olan hastalarda gerçekleştirilen bir oral tek doz çalışmasında (200 mg), değişen derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda benzerdir. böbrek yetmezliği (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Karaciğer yetmezliği
Tek bir oral dozdan (200 mg) sonra, hafif ila orta dereceli karaciğer sirozu olan hastalarda (Child-Pugh A ve B) EAA, normal karaciğer fonksiyonu olan deneklere göre %233 daha yüksekti. Vorikonazolün plazma proteinlerine bağlanması karaciğer yetmezliğinden etkilenmemiştir.
Oral çoklu doz çalışmasında, günde iki kez 100 mg idame dozu ile tedavi edilen orta dereceli karaciğer sirozu (Child-Pugh B) olan hastalarda ve günde iki kez 200 mg ile tedavi edilen normal karaciğer fonksiyonu olan hastalarda EAA benzer olmuştur. Şiddetli karaciğer sirozu (Child-Pugh C) olan hastalar için farmakokinetik veri mevcut değildir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
Vorikonazol ile tekrarlanan doz toksisite çalışmaları karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir.Diğer antifungal ajanlarda olduğu gibi, insanlarda kullanılan terapötik dozlarla elde edilenlere benzer plazma maruziyetlerinde hepatotoksisite vakaları meydana gelmiştir.Sıçanlarda, farelerde ve köpeklerde vorikonazol, adrenal bezlerde minimal değişikliklere bile neden olmuştur. Güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyele ilişkin geleneksel çalışmalar, insanlar için herhangi bir özel tehlike ortaya koymamıştır.
Üreme çalışmalarında vorikonazolün, insanlarda terapötik dozlarla elde edilenlere eşit sistemik maruziyetlerde sıçanlarda teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğu gözlenmiştir. vorikonazol, gebelik ve doğum süresini uzatmış, bunun sonucunda anne ölümüyle sonuçlanan distosi üretmiş ve yavruların perinatal sağkalımını azaltmıştır. Teslimat üzerindeki etkilere muhtemelen estradiol seviyelerinin azalmasını içeren türe özgü mekanizmalar aracılık eder ve diğer azol sınıfı antifungallerle gözlemlenenlerle tutarlıdır. Vorikonazol uygulaması, insanlarda kullanılan terapötik dozlarla elde edilenlere benzer maruziyet seviyelerinde erkek veya dişi sıçanlarda fertilite sınırlamalarına neden olmamıştır.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
İç kısım:
laktoz monohidrat
önceden jelatinleştirilmiş nişasta
kroskarmeloz sodyum
povidon
Magnezyum stearat
yeniden kaplama:
hipromelloz
Titanyum dioksit (E171)
laktoz monohidrat
gliserol triasetat
06.2 Uyumsuzluk
İlgili değil
06.3 Geçerlilik süresi
3 yıl
06.4 Depolama için özel önlemler
Bu tıbbi ürün herhangi bir özel saklama koşulu gerektirmez.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
2, 30 veya 100 film kaplı tablet içeren HDPE kaplar.
2, 10, 14, 20, 28, 30, 50'li paketlerde PVC / Alüminyum blisterler, 56 veya 100 film kaplı tablet.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
Özel talimat yok.
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Birleşik Krallık
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
AB / 1/02/212 / 013-024
035628130
035628142
035628155
035628167
035628179
035628181
035628193
035628205
035628217
035628229
035628231
035628243
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
İlk izin tarihi: 21 Mart 2002
En son yenileme tarihi: 21 Şubat 2012
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
DCCE Haziran 2014
11.0 RADYO İLAÇLARI İÇİN, İÇ RADYASYON DOZİMETRİSİNE İLİŞKİN TAM VERİLER
12.0 TELSİZ İLAÇLAR İÇİN, MUAF HAZIRLIK VE KALİTE KONTROLÜ HAKKINDA EK DETAYLI TALİMATLAR
Vorikonazol alan hastalarda bildirilen yan etkiler:
