Isentress - Paket Broşürü

Son Kullanma ve Saklama

• Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
• EXP'den sonra şişe üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra bu ilacı almayınız.Son kullanma tarihi o ayın son gününü ifade eder.
• Bu tıbbi ürün herhangi bir özel saklama koşulu gerektirmez.

Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu, çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.

Diğer bilgiler

Ientress'in içeriği

Aktif madde raltegravirdir. Her film kaplı tablet 400 mg raltegravir (potasyum olarak) içerir.

Diğer bileşenler şunlardır: laktoz monohidrat, mikrokristalin selüloz, susuz dibazik kalsiyum fosfat, hipromelloz 2208, poloksamer 407, sodyum stearil fumarat ve magnezyum stearat. Ek olarak, kaplama şu yardımcı maddeleri içerir: polivinil alkol, titanyum dioksit, polietilen glikol 3350, talk, kırmızı demir oksit ve siyah demir oksit.

Isentress'in görünüşü ve paketin içeriği

Film kaplı tablet oval, pembe, bir tarafında "227" baskısı olan bir tablettir. İki paket boyutu mevcuttur: 1 şişe 60 tablet ve 3 şişe her biri 60 tablet. NS.

Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.

Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.

01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ISENTRESS 25 MG ÇİĞNELENEBİLİR TABLETLER

02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her çiğnenebilir tablet 25 mg raltegravir (potasyum olarak) içerir.

Bilinen etkileri olan yardımcı maddeler: Her çiğnenebilir tablet yaklaşık 0,46 mg fruktoz, yaklaşık 0,05 mg fenilalanin (aspartamın bir bileşeni olarak) ve yaklaşık 1,4 mg sorbitol içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.

03.0 FARMASÖTİK FORM

Çiğnenebilir tablet.

Bir tarafında Merck logosu ve diğer tarafında "473" yazan yuvarlak, uçuk sarı çiğnenebilir tablet.

04.0 KLİNİK BİLGİLER

04.1 Terapötik endikasyonlar

ISENTRESS, yetişkinlerde, adolesanlarda, çocuklarda ve 4 haftalıktan büyük bebeklerde insan immün yetmezlik virüsü (HIV-1) enfeksiyonunun tedavisi için diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde endikedir (bkz. bölüm 4.2, 4.4, 5.1 ve 5.2).

04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi

Tedavi, HIV enfeksiyonunun yönetiminde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Dozaj

ISENTRESS diğer aktif antiretroviral tedavi (ART) ile birlikte kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Çiğnenebilir tabletin maksimum dozu günde iki kez 300 mg'dır.

Formülasyonlar biyoeşdeğer olmadığından, 400 mg tablet çiğnenebilir tablet veya oral süspansiyon granülleri ile değiştirilmemelidir (bkz. bölüm 5.2). Oral süspansiyon için çiğnenebilir tabletler ve granüller, ergenlerde (12 ila 18 yaş) veya HIV enfeksiyonu olan yetişkinlerde çalışılmamıştır.

Çocuklar

En az 11 kg ağırlığındaki çocuklarda: Çiğnenebilir tableti, Tablo 1 ve 2'de belirtildiği gibi günde iki kez maksimum 300 mg'a kadar ağırlıkça dozlayın. Çiğnenebilir tabletler 25 mg ve 100 mg bölünebilir formülasyonlarda mevcuttur.

Bu doz tavsiyelerinin dayandığı sınırlı verilerle ilgili olarak bölüm 5.2'ye bakınız.

Tablo 1: En az 25 kg ağırlığındaki pediyatrik hastalarda ISENTRESS çiğneme tabletleri için önerilen doz *

* Çiğnenebilir tablet için ağırlık bazında önerilen doz, günde iki kez yaklaşık 6 mg/kg/dozdur (bkz. bölüm 5.2).

† 100 mg çiğneme tableti 50 mg'lık iki eşit doza bölünebilir. Bununla birlikte, mümkün olduğunca tabletlerin kırılmasından kaçınılmalıdır.

En az 4 haftalık ve en az 3 kg ve 25 kg'ın altındaki çocuklarda: Tablo 2'de belirtildiği gibi ağırlıkça doz.

11 kg ila 20 kg ağırlığındaki hastalar için hem çiğneme tableti hem de oral süspansiyon Tablo 2'de belirtildiği gibi kullanılabilir. Hastalar, ağırlık 20 kg'ın altında kaldığı sürece oral süspansiyon ile tedaviye devam edebilir. Doğru dozaj hakkında bilgi için Tablo 2'ye bakın (bkz. bölüm 5.1).

Tablo 2: 25 kg'dan hafif pediyatrik hastalarda oral süspansiyon ve çiğnenebilir tabletler için ISENTRESS granülleri için önerilen doz *

* Çiğneme tableti ve oral süspansiyon için ağırlık bazında önerilen doz, günde iki kez yaklaşık 6 mg/kg/dozdur (bkz. bölüm 5.2).

† Her iki formülasyon da 11 ila 20 kg arası çocuklarda kullanılabilir.

‡ 100 mg çiğneme tableti 50 mg'lık iki eşit doza bölünebilir. Bununla birlikte, mümkün olduğunca tabletlerin kırılmasından kaçınılmalıdır.

ISENTRESS'in reçete edilen dozunun çocuk büyüdükçe ayarlanması gerekeceğinden, hastalara düzenli ziyaretler yapmaları hatırlatılmalıdır.

ISENTRESS ayrıca yetişkinler, ergenler ve en az 25 kg ağırlığındaki ve tableti yutabilen çocuklar için 400 mg tablet formülasyonunda ve 4 haftalıktan itibaren bebekler ve çocuklar için oral süspansiyon için granül bir formülasyonda mevcuttur. en az 3 kg ve 20 kg'dan az. Dozlama hakkında daha fazla bilgi için, oral süspansiyon formülasyonları için 400 mg tablet ve granüller için Avrupa Ürün Özellikleri Özetlerine bakın.

Yaşlılar

Yaşlılarda raltegravir kullanımına ilişkin sınırlı bilgi bulunmaktadır (bkz. bölüm 5.2).Sonuç olarak, ISENTRESS bu popülasyonda dikkatli kullanılmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Altta yatan ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda raltegravirin güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir Bu nedenle, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ISENTRESS dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediatrik popülasyon

4 haftalıktan küçük bebeklerde raltegravirin güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir Veri mevcut değildir.

Uygulama yöntemi

Ağızdan kullanım.

ISENTRESS çiğneme tabletleri yemekle birlikte veya yemeksiz olarak uygulanabilir (bkz. bölüm 5.2).

04.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri

Depresyon

Özellikle "depresyon veya psikiyatrik hastalık öyküsü olan hastalarda, intihar düşünceleri ve davranışları dahil olmak üzere depresyon bildirilmiştir. "Depresyon veya psikiyatrik hastalık öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Hastalara, mevcut antiretroviral tedavinin HIV'i iyileştirmediği ve HIV'in kan yoluyla diğer kişilere bulaşmasını önlediği kanıtlanmadığı konusunda bilgilendirilmelidir.Antiretroviral tedavi ile etkili viral baskılamanın cinsel bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiş olsa da artık risk göz ardı edilemez.Ulusal kılavuzlara uygun olarak bulaşmayı önlemek için önlemler alınmalıdır.

Genel olarak, raltegravirin farmakokinetiğinde bireyler arası ve bireyler arası önemli değişkenlik gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

Raltegravir, dirence karşı nispeten düşük bir genetik bariyere sahiptir. Bu nedenle, mümkün olduğunda raltegravir, virolojik başarısızlık potansiyelini ve direnç gelişimini en aza indirmek için diğer iki aktif antiretroviral tıbbi ürünle birlikte uygulanmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Daha önce tedavi görmemiş hastalarda, raltegravir kullanımına ilişkin klinik çalışma verileri, iki nükleotid revers transkriptaz inhibitörü (NRTI) (emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat) ile kombinasyon halinde kullanımla sınırlıdır.

Karaciğer yetmezliği

Altta yatan ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda raltegravirin güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir Bu nedenle, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ISENTRESS dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Kronik hepatitli olanlar da dahil olmak üzere önceden karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon anormallikleri daha sık görülür ve her zamanki gibi izlenmelidir. Bu tür hastalarda kötüleşen karaciğer hastalığı görülürse, tedavinin kesilmesi veya kesilmesi düşünülmelidir.

Kronik hepatit B veya C'li ve kombinasyon antiretroviral tedavi ile tedavi edilen hastalarda ciddi ve yaşamı tehdit eden hepatik advers reaksiyonlar geliştirme riski daha yüksektir.

osteonekroz

Etiyolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol alımı, şiddetli immünsüpresyon, yüksek vücut kitle indeksi dahil) olduğu düşünülse de özellikle ilerlemiş HIV hastalığı olan ve/veya uzun süreli kombinasyon antiretroviral tedaviye maruz kalan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Hastalara eklem ağrısı ve ağrısı, eklem sertliği veya hareket güçlüğü geliştirmeleri halinde tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

İmmün Reaktivasyon Sendromu

Kombine antiretroviral tedavi (CART) uygulandığı sırada ciddi bağışıklık yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı inflamatuar bir reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar, kombinasyon antiretroviral tedavinin (CART) başlatılmasından sonraki ilk haftalar veya aylar içinde gözlenmiştir.Bunun ilgili örnekleri sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve pnömonidir. Pneumocystis jiroveci(daha önce ... olarak bilinen Pneumocystis carinii). Herhangi bir inflamatuar semptom değerlendirilmeli ve gerekirse tedavi başlatılmalıdır.

Otoimmün bozuklukların (Graves hastalığı gibi) oluşumu, immün reaktivasyon bağlamında da rapor edilmiştir; bununla birlikte, kaydedilen başlangıç ​​süresi daha değişkendir ve bu olaylar tedavinin başlamasından aylar sonra bile ortaya çıkabilir.

antasitler

ISENTRESS'in alüminyum ve magnezyum içeren antasitler ile birlikte uygulanması, raltegravirin plazma düzeylerinin azalmasına neden olmuştur. ISENTRESS'in alüminyum ve/veya magnezyum içeren antasitler ile birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5).

rifampisin

ISENTRESS'i güçlü üridin difosfo-glukuronosil transferaz (UGT) 1A1 indükleyicileri (örn. rifampisin) ile birlikte uygularken dikkatli olun. Rifampisin, raltegravirin plazma düzeylerini düşürür; raltegravirin etkililiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.Ancak, rifampisin ile eşzamanlı uygulamadan kaçınılamıyorsa, yetişkinlerde ISENTRESS dozunun iki katına çıkarılması düşünülebilir. yaş (bkz. bölüm 4.5).

Miyopati ve rabdomiyoliz

Miyopati ve rabdomiyoliz bildirilmiştir. Geçmişte miyopati veya rabdomiyoliz geçirmiş veya bu durumlarla ilişkili diğer tıbbi ürünler de dahil olmak üzere herhangi bir yatkınlık yaratan durumu olan hastalarda dikkatli kullanın (bkz. bölüm 4.8).

Şiddetli cilt ve aşırı duyarlılık reaksiyonları

ISENTRESS alan hastalarda, çoğu durumda bu reaksiyonlarla ilişkili diğer tıbbi ürünlerle birlikte ciddi, yaşamı tehdit eden ve ölümcül cilt reaksiyonları bildirilmiştir. Bunlara Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz vakaları dahildir. Döküntü, sistemik semptomlar ve bazen karaciğer yetmezliği dahil olmak üzere organ disfonksiyonu ile karakterize aşırı duyarlılık reaksiyonları da bildirilmiştir. Şiddetli cilt reaksiyonlarının veya aşırı duyarlılık reaksiyonlarının belirti veya semptomları (ateş, genel halsizlik, yorgunluk, kas veya eklem ağrısı, kabarcıklar dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere) gelişirse, ISENTRESS ve diğer şüpheli ajanlarla tedaviyi derhal bırakın. , oral lezyonlar, konjonktivit, yüz ödemi, hepatit, eozinofili, anjiyoödem). Hepatik aminotransferaz dahil klinik durum izlenmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır. Şiddetli bir döküntü başladıktan sonra ISENTRESS veya diğer şüpheli ajanlarla tedavinin durdurulmasında gecikme, yaşamı tehdit eden bir reaksiyona neden olabilir.

Döküntü

Döküntü, ISENTRESS ve darunavir içeren rejimler alan tedavi deneyimli hastalarda, darunavir olmadan ISENTRESS veya ISENTRESS olmadan darunavir alan hastalara göre daha sık görülmüştür (bkz. bölüm 4.8).

fruktoz

ISENTRESS çiğneme tabletleri fruktoz ve sorbitol içerir. Nadir kalıtsal fruktoz intoleransı sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri

Eğitim laboratuvar ortamında raltegravirin sitokrom P450 (CYP) enzimlerinin bir substratı olmadığını, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 veya CYP3A enzimlerini inhibe etmediğini, CYP3A4'ü indüklemediğini ve bu verilerden P-tabanlı taşımayı inhibe etmediğini gösterir. raltegravirin, bu enzimlerin veya P-glikoproteinin substratları olan tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini değiştirmesi beklenmemektedir.

Çalışmalara dayanarak laboratuvar ortamında Ve canlıda, raltegravir öncelikle UGT1A1 aracılı glukuronidasyon yolu yoluyla elimine edilir.

Her ne kadar çalışmalar laboratuvar ortamında raltegravirin UDP glukuronosiltransferaz (UGT) 1A1 ve 2B7'nin bir inhibitörü olmadığına işaret eden bir klinik çalışma, UGT1A1'in kısmi inhibisyonunun meydana gelebileceğini öne sürmüştür. canlıda bilirubin glukuronidasyonu üzerinde gözlemlenen etkilere dayanmaktadır. Bununla birlikte, ilaç etkileşimlerinde bu etkinin büyüklüğü klinik olarak anlamlı görünmemektedir.

Raltegravir farmakokinetiğinde önemli ölçüde bireyler arası ve bireyler arası değişkenlik gözlenmiştir. Aşağıdaki ilaç etkileşim bilgileri geometrik ortalama değerlere dayanmaktadır; her bir hastadaki etki kesin olarak tahmin edilemez.

Raltegravirin diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiği üzerindeki etkisi

Etkileşim çalışmalarında, raltegravirin etravirin, maravirok, tenofovir, hormonal kontraseptifler, metadon, midazolam veya boceprevirin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı etkileri olmamıştır.

Bazı çalışmalarda, ISENTRESS'in darunavir ile birlikte uygulanması, darunavir plazma konsantrasyonlarında orta düzeyde bir düşüşe neden olmuştur; bu etkinin mekanizması bilinmemektedir. Bununla birlikte, raltegravirin darunavir plazma konsantrasyonları üzerindeki etkisi klinik olarak anlamlı görünmemektedir.

Diğer ajanların raltegravir farmakokinetiği üzerindeki etkisi

Raltegravir esas olarak UGT1A1 yoluyla metabolize edildiğinden, ISENTRESS güçlü UGT1A1 indükleyicileri (örn., rifampisin) ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Rifampisin, raltegravirin plazma düzeylerini düşürür; raltegravirin etkililiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.Ancak, rifampisin ile eşzamanlı uygulamadan kaçınılamazsa, yetişkinlerde ISENTRESS dozunun iki katına çıkarılması düşünülebilir. 18 yaş (bkz. Bölüm 4.4) Fenitoin ve fenobarbital gibi diğer güçlü ilaç metabolize edici enzim indükleyicilerinin UGT1A1 üzerindeki etkisi bilinmemektedir. wort, pioglitazone) önerilen ISENTRESS dozu ile birlikte kullanılabilir.

ISENTRESS'in güçlü UGT1A1 inhibitörleri olduğu bilinen diğer tıbbi ürünlerle (örn. atazanavir) birlikte uygulanması, raltegravirin plazma düzeylerini artırabilir. Daha az etkili UGT1A1 inhibitörleri (örn. indinavir, sakinavir) de raltegravirin plazma düzeylerini artırabilir, ancak bu, atazanavirden daha az ölçüdedir. Ek olarak, tenofovir, raltegravirin plazma seviyelerini artırabilir, ancak bu etkinin meydana geldiği mekanizma bilinmemektedir (bkz. Tablo 3).Klinik çalışmalarda, hastaların önemli bir kısmı, optimize edilmiş arka plan rejimleri dahilinde, her ikisi de plazma raltegravir seviyelerinde artışa neden olan ajanlar olan atazanavir ve/veya tenofovir alıyordu. Bu ajanları almayan hastaların güvenlik profili nedeniyle doz ayarlaması gerekli değildir.

ISENTRESS'in iki değerlikli metal katyonları içeren antasitler ile birlikte uygulanması, şelasyon yoluyla raltegravirin absorpsiyonunu azaltabilir, bu da raltegravirin plazma düzeylerinin düşmesine neden olabilir. Bu nedenle, ISENTRESS'in alüminyum ve/veya magnezyum içeren antasitler ile birlikte uygulanması önerilmez. ISENTRESS'in kalsiyum karbonat içeren bir antasit ile birlikte uygulanması, raltegravirin plazma düzeylerini düşürmüştür; ancak bu etkileşim klinik olarak anlamlı kabul edilmez. Bu nedenle, ISENTRESS kalsiyum karbonat içeren antasitler ile birlikte uygulandığında doz ayarlaması gerekli değildir.

ISENTRESS'in gastrik pH'ı artıran diğer ajanlarla (örn. omeprazol ve famotidin) birlikte uygulanması, raltegravirin emilim hızını artırabilir ve raltegravirin plazma düzeylerinin yükselmesine neden olabilir (bkz. Tablo 3). Faz III çalışmalarında, proton pompası inhibitörleri veya H2 antagonistleri alan hasta alt grubundaki güvenlik profilleri, bu antasitleri almayanlarla karşılaştırılabilirdi. Bu nedenle proton pompası inhibitörleri veya H2 antagonistlerinin kullanımı ile doz ayarlaması gerekli değildir.

Tüm etkileşim çalışmaları yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Tablo 3: Yetişkinlerde farmakokinetik etkileşim verileri

04.6 Hamilelik ve emzirme

Gebelik

Raltegravirin hamile kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur Hayvan çalışmaları üreme toksisitesini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3) İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. ISENTRESS hamilelik sırasında kullanılmamalıdır.

Antiretroviraller ile gebelik kaydı

Hamilelik sırasında yanlışlıkla ISENTRESS ile tedavi edilen hastaların maternal-fetal sonuçlarını izlemek için, antiretroviral tedavi alan hastaların gebelik kaydı oluşturulmuştur. Hekimlerin hastalarını bu kayıt defterine kaydetmeleri tavsiye edilir.

Genel bir kural olarak, hamile kadınlarda HIV enfeksiyonunun tedavisi için antiretroviral ajanların kullanılmasına ve dolayısıyla HIV'in yenidoğana dikey geçiş riskinin azaltılmasına karar verilirken, hamile kadınlarda klinik deneyimin yanı sıra hayvan verileri de dikkate alınmalıdır. fetüsün güvenliğini karakterize etmek için.

Besleme zamanı

Raltegravirin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bununla birlikte, Raltegravir emziren sıçanların sütüne geçer. Sıçanlarda, 600 mg/kg/gün'lük maternal dozda, aktif maddenin sütteki ortalama konsantrasyonları, anne plazmasındakinden yaklaşık 3 kat daha yüksekti. ISENTRESS tedavisi sırasında emzirme önerilmez.Genel bir kural olarak, HIV bulaşmış annelerin HIV bulaşmasını önlemek için bebeklerini emzirmemeleri önerilir.

Doğurganlık

600 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir ve bu da önerilen insan dozunda maruziyetin 3 katı maruziyet ile sonuçlanmıştır.

04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler

ISENTRESS dahil rejimlerle tedavi sırasında bazı hastalarda baş dönmesi bildirilmiştir. Baş dönmesi bazı hastaların araç veya makine kullanma yeteneğini etkileyebilir (bkz. bölüm 4.8).

04.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

ISENTRESS'in güvenlilik profili, tedavi deneyimli yetişkin hastalarda yapılan iki Faz III klinik çalışmanın ve daha önce tedavi görmemiş yetişkin hastalarda yapılan bir Faz III klinik çalışmanın havuzlanmış güvenlik verilerine dayanmaktadır. Tedavi sırasında en sık bildirilen advers reaksiyonlar, %5 veya daha fazla sıklıkta meydana gelen baş ağrısı ve mide bulantısıdır. En sık bildirilen ciddi advers reaksiyon, immün rekonstitüsyon sendromuydu.

Tedavi deneyimli hastalarda, 237 hasta OBT ile kombinasyon halinde plasebo alan iki randomize klinik çalışmada, 462 hastada optimize edilmiş arka plan tedavisi (OBT) ile kombinasyon halinde günde iki kez 400 mg'lık önerilen doz kullanılmıştır.

Çift kör tedavi sırasında, günde iki kez 400 mg ISENTRESS alan grupta toplam takip 708 hasta-yılı ve plasebo grubunda 244 hasta-yılıdır.

Daha önce tedavi görmemiş hastalarda, çok merkezli, randomize, çift kör, aktif kontrollü klinik çalışmada, 281 hastada sabit dozda emtrisitabin 200 mg (+) tenofovir 245 mg ile kombinasyon halinde önerilen günde iki kez 400 mg doz kullanılmıştır. Emtrisitabin (+) tenofovir ile kombinasyon halinde efavirenz (EFV) 600 mg (yatmadan önce) alan 282 hasta ile. Çift kör tedavi sırasında, günde iki kez 400 mg ISENTRESS alan grupta toplam takip süresi 1.104 hasta yılı ve yatmadan önce efavirenz 600 mg alan grupta 1.036 hasta yılıydı.

Tedavi deneyimli hastaların birleştirilmiş analizinde, advers reaksiyonlar nedeniyle ilacı bırakma oranları ISENTRESS + OBT alan hastalarda %3.9 ve plasebo + OBT alan hastalarda %4.6 idi. Daha önce tedavi görmemiş hastalarda advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakma oranları ISENTRESS + emtrisitabin (+) tenofovir alan hastalarda %5.0 ve efavirenz + emtrisitabin (+ ) tenofovir alan hastalarda %10.0 olmuştur.

Advers reaksiyon tablosu

Araştırmacılar tarafından nedensel olarak ISENTRESS ile ilişkili olduğu düşünülen (tek başına veya diğer ART ile birlikte) advers reaksiyonlar aşağıda sistem organ sınıfına göre listelenmiştir. Sıklıklar yaygın olarak tanımlanmıştır (≥1/100,

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

ISENTRESS'i diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde başlatan tedavi deneyimli ve tedavi görmemiş hastalarda kanser vakaları bildirilmiştir. Spesifik malignitelerin türleri ve insidansları, şiddetli immün yetmezlik popülasyonunda beklenenlerdi. Bu çalışmalarda kanser geliştirme riski hem ISENTRESS hem de karşılaştırma gruplarında benzerdi.

ISENTRESS ile tedavi edilen deneklerde kreatin kinaz laboratuvar değerlerinde derece 2-4 değişiklikler gözlenmiştir. Miyopati ve rabdomiyoliz bildirilmiştir. Geçmişte miyopati veya rabdomiyoliz geçirmiş veya bu durumlarla ilişkili diğer tıbbi ürünler de dahil olmak üzere herhangi bir yatkınlık yaratan durumu olan hastalarda dikkatli kullanın (bkz. bölüm 4.4).

Osteonekroz vakaları, esas olarak genel olarak bilinen risk faktörleri olan, ilerlemiş HIV hastalığı olan veya kombine antiretroviral tedaviye (CART) uzun süre maruz kalan hastalarda bildirilmiştir. Sıklık bilinmiyor (bkz. bölüm 4.4).

Kombine antiretroviral tedavinin (CART) uygulanması sırasında ciddi bağışıklık yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı inflamatuar bir reaksiyon ortaya çıkabilir. Otoimmün bozukluklar (Graves hastalığı gibi) de bildirilmiştir; bununla birlikte, kaydedilen başlangıç ​​süresi daha değişkendir ve bu olaylar tedavinin başlamasından aylar sonra bile ortaya çıkabilir (bkz. bölüm 4.4).

Aşağıdaki klinik advers reaksiyonların her biri için en az bir ciddi vaka meydana gelmiştir: genital herpes, anemi, immün yeniden yapılanma sendromu, depresyon, zihinsel bozukluk, intihar girişimi, gastrit, hepatit, böbrek yetmezliği, kazara aşırı doz.

Tedavi deneyimli hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, nedensellik ne olursa olsun döküntü, ISENTRESS ve darunavir içeren rejimlerle, darunavir içermeyen veya ISENTRESS içermeyen darunavir içeren rejimlere kıyasla ISENTRESS ve darunavir içeren rejimlerle daha sık gözlenmiştir. Maruziyete göre ayarlanmış döküntü insidans oranları (tüm nedenselliklerden) 100 hasta yılı başına (PYR) sırasıyla 10.9, 4.2 ve 3.8 idi; ve ilaca bağlı döküntü için 100 hasta-yılı başına sırasıyla 2.4, 1.1 ve 2.3'tür.Klinik çalışmalarda gözlenen döküntüler hafif ila orta şiddettedir ve hastalığa neden olmamıştır. Tedavinin kesilmesi (bkz. bölüm 4.4).

Hepatit B ve/veya hepatit C virüsü ile birlikte enfekte olan hastalar

Faz III çalışmalarda, tedavi deneyimli hastalar (N = 114/699 veya %16; HBV = %6, HCV = %9, HBV + HCV = %1) ve daha önce tedavi görmemiş hastalar (N = 34/563 veya %6 HBV = %4, HCV = %2, HBV + HCV = %0,2) aktif kronik (ama akut olmayan) hepatit B ve/veya hepatit C ko-enfeksiyonu olan, başlangıç ​​değerlerinin karaciğer fonksiyon testleri normalin üst sınırını 5 kattan fazla aşmamıştır.Genel olarak, ISENTRESS'in hepatit B ve/veya hepatit C virüsleri ile ko-enfekte hastalardaki güvenlik profili, hepatit B ve/veya hepatit C virüsleri olmayan hastalarınkine benzerdi. veya hepatit C virüsü koenfeksiyonu, ancak AST ve ALT anormalliklerinin sıklığı, her iki tedavi grubunda da hepatit B ve/veya hepatit virüsü ko-enfekte alt grup C'de nispeten daha yüksek olmasına rağmen 96 haftada, tedavi deneyimi derece 2 veya AST, ALT veya bilirubinin daha büyük laboratuvar anormallikleri başlangıca göre bir kötüleşmenin göstergesi olan toplam, ISENTRESS ile tedavi edilen diğer tüm deneklerin %11, %10 ve %9'una kıyasla, ISENTRESS ile tedavi edilen ko-enfekte deneklerin sırasıyla %29, %34 ve %13'ünde meydana gelmiştir. Daha önce tedavi görmemiş hastalarda 240 haftada, AST, ALT veya toplam bilirubinde 2. Derece veya daha büyük laboratuvar değişiklikleri, başlangıca göre derece kötüleşmesinin göstergesi olarak, hastaların sırasıyla %22, %44 ve %17'sinde meydana gelmiştir. ISENTRESS ile tedavi edilen diğer tüm deneklerin %13, %13 ve %5'ine kıyasla ISENTRESS ile tedavi edilmiştir.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası gözetim yoluyla belirlendi, ancak Faz III randomize kontrollü klinik çalışmalarda (Protokoller 018, 019 ve 021) ilaca bağlı olarak rapor edilmedi: trombositopeni, intihar düşüncesi, intihar davranışı (özellikle önceden psikiyatrik hastalık öyküsü olan hastalarda), karaciğer yetmezliği, Stevens Johnson sendromu, eozinofili ve sistemik semptomlar (DRESS) ile birlikte ilaç döküntüsü, rabdomiyoliz.

Pediatrik popülasyon

2 ila 18 yaş arası çocuklar ve ergenler

IMPAACT P1066'da diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde raltegravir, antiretroviral tedavi deneyimi olan 2 ila 18 yaş arasındaki HIV-1 ile enfekte 126 çocuk ve ergende incelenmiştir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2) 126 hastanın 96'sı önerilen dozu almıştır. ISENTRESS'in fotoğrafı.

Bu 96 çocuk ve ergende, 48. haftaya kadar ilaca bağlı advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddeti yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilir düzeydeydi.

Bir hastada psikomotor hiperaktivite, anormal davranış ve uykusuzluk, ilaca bağlı 3. derece klinik advers reaksiyonlar vardı; bir hastada ciddi derece 2 ilaca bağlı alerjik döküntü vardı.

Bir hastada, şiddetli olarak kabul edilen, ilaca bağlı laboratuvar anormallikleri, derece 4 AST ve derece 3 ALT vardı.

4 haftalıktan 2 yaşına kadar olan bebekler ve çocuklar64

IMPAACT P1066'da, diğer antiretrovirallerle kombinasyon halinde raltegravir, HIV-1 ile enfekte 26 bebek ve en az 4 haftalık ve 2 yaşından küçük çocuklarda da incelenmiştir (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).

Bu 26 bebek ve çocukta 48. haftaya kadar ilaca bağlı advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddeti yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilir düzeydeydi.

Bir hastada şiddetli derece 3 ilaca bağlı alerjik döküntü gelişti ve bu da tedavinin kesilmesine neden oldu.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk oranının sürekli olarak izlenmesine olanak sağladığı için önemlidir.Sağlık profesyonellerinden, İtalyan İlaç Kurumu aracılığıyla şüpheli advers reaksiyonları bildirmeleri istenir. , web sitesi: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Doz aşımı

ISENTRESS doz aşımının tedavisi hakkında özel bir bilgi mevcut değildir.

Doz aşımı durumunda, ortak destekleyici önlemlerin kullanılması mantıklıdır, örn. emilmeyen materyali gastrointestinal sistemden çıkarın, hastayı klinik olarak izleyin (EKG izi dahil) ve gerekirse destekleyici bakım uygulayın. Raltegravirin klinik kullanım için bir potasyum tuzu olarak oluştuğuna dikkat edilmelidir.Raltegravirin diyaliz edilebilirliği bilinmemektedir.

05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

05.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: sistemik kullanım için antiviraller, diğer antiviraller. ATC kodu: J05AX08.

Hareket mekanizması

Raltegravir, aktivitesinin bir inhibitörüdür. iplik transferi insan immün yetmezlik virüsüne (HIV-1) karşı aktif integraz. Raltegravir, viral replikasyon için gerekli HIV kodlu bir enzim olan integrazın katalitik aktivitesini inhibe eder İntegrazın inhibisyonu, HIV genomunun konak hücre genomuna kovalent olarak eklenmesini veya entegrasyonunu önler. viral partiküller, bu nedenle entegrasyonun inhibisyonu viral enfeksiyonun yayılmasını önler.

antiviral aktivite laboratuvar ortamında

31 ± 20 nM konsantrasyonlarda Raltegravir, uyarlanmış HIV'in bir hücre çizgisi H9IIIB varyantı ile enfekte olmuş insan T lenfoid hücrelerinin kültürlerinde HIV-1 replikasyonunun (virüsle enfekte olmuş, tedavi edilmemiş bir kültüre kıyasla) %95'lik bir inhibisyonu (IC95) ile sonuçlanmıştır. -1. Ek olarak, raltegravir, 5 alt tip olmayan izolatları içeren çeşitli birincil HIV-1 klinik izolatları ile enfekte edilmiş kültürlenmiş mitojenle aktive olan insan periferik kan mononükleer hücrelerinde viral replikasyonu inhibe etti B ve ters transkriptaz inhibitörlerine ve proteaz inhibitörlerine dirençli izolatlar. Tek döngülü bir enfeksiyon testinde raltegravir, 5 ila 12 nM değişken IC50 ile 5 B olmayan alt tipi ve 5 dolaşımdaki rekombinant formu temsil eden 23 HIV izolatının enfeksiyonunu inhibe etti.

Direnç

Raltegravire yanıt vermeyen hastalardan izole edilen virüslerin çoğu, iki veya daha fazla mutasyonun ortaya çıkmasına atıfta bulunarak, raltegravire karşı yüksek derecede dirence sahipti. Çoğu, amino asit 155'te (H'ye modifiye edilmiş N155), amino asit 148'de (H, K veya R'ye modifiye edilmiş Q148) veya amino asit 143'te (H, C veya R'ye modifiye edilmiş Y143), bir veya daha fazla ek ile birlikte bir anahtar mutasyona sahipti. integraz mutasyonları (örn. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Anahtar mutasyonlar, raltegravire viral duyarlılığı azaltır ve diğer mutasyonların eklenmesi, raltegravire duyarlılığın daha da azalmasına neden olur.Direnç geliştirme olasılığını azaltan faktörler arasında düşük başlangıç ​​viral yükü ve diğer aktif antiretroviral ajanların kullanımı yer alır. Raltegravire direnç kazandıran mutasyonlar genellikle aktivite inhibitörüne direnç de verir. iplik transferi amino asit 143'teki mutasyonlar, raltegravire elvitegravire göre daha fazla direnç verir ve E92Q mutasyonu, elvitegravire raltegravire göre daha fazla direnç verir. Raltegravire dirençle sonuçlanan bir veya daha fazla mutasyonla birlikte amino asit 148'de bir mutasyona sahip virüsler de dolutegravire klinik olarak anlamlı dirence sahip olabilir.

Klinik deneyim

ISENTRESS'in etkinliğine ilişkin kanıtlar, HIV-1 antiretroviral tedavisi ile enfekte olmuş yetişkin hastalarda yapılan iki 96 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmadan (BENCHMRK 1 ve BENCHMRK 2, Protokoller 018 ve 019) elde edilen veri analizine dayanmaktadır. Daha önce antiretroviral tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte erişkin hastalarda 240 haftalık, randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmadan (STARTMRK, Protokol 021) elde edilen deneyim ve veri analizi.

Verimlilik

Tedavi deneyimli yetişkin hastalar

Optimize edilmiş arka plan tedavisi (OBT) ile kombinasyon halinde günde iki kez 400 mg ISENTRESS 400 mg'ın plaseboya karşı güvenlik ve antiretroviral aktivitesi, HIV ile enfekte olmuş hastalarda BENCHMRK 1 ve BENCHMRK 2 (çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalar) ile değerlendirildi. 3 antiretroviral tedavi sınıfının (NRTI'ler, NNRTI'ler, PI'ler) her birinden en az bir ilaca belgelenmiş direnci olan 16 yaşında veya daha büyük hastalar. Randomizasyondan önce, OBT, daha önceki tedavilerin geçmişine dayalı olarak araştırmacı tarafından belirlendi. hasta tarafından ve ayrıca temel genotipik ve fenotipik viral direnç testlerinde.

Hasta demografisi (cinsiyet, yaş ve ırk) ve başlangıç ​​özellikleri, günde iki kez 400 mg ISENTRESS alan iki grup ve plasebo arasında karşılaştırılabilirdi. Hastalar, medyan 10 yıllık bir süre boyunca medyan 12 antiretroviral tedaviye daha önce maruz kalmışlardır. OBT'de medyan 4 ART kullanıldı.

48 haftada ve 96 haftada analiz sonuçları

Genel olarak değerlendirilen BENCHMRK 1 ve BENCHMRK 2 çalışmalarından günde iki kez önerilen 400 mg ISENTRESS dozu ile tedavi edilen hastaların kalıcı sonuçları (48. haftada ve 96. haftada) Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 4: 48 ve 96. haftalarda etkililik sonuçları

† Tamamlamama başarısızlık olarak kabul edilir: Tedaviyi erken bırakan hastalar daha sonra başarısızlık olarak kaydedilmiştir. Tedaviye %95 güven aralığı ile yanıt veren hastaların yüzdesi rapor edilmiştir.

‡ Prognostik faktörlerin analizinde virolojik başarısızlık durumunda yaklaşım uygulandı. ileri doğru temel taşıma yüzdeleri için.

§ Genotipik duyarlılık skoru (GSS), "hastanın viral izolatının genotipik direnç testine dayalı olarak genotipik duyarlılık gösterdiği" optimize edilmiş arka plan terapisinde (OBT) mevcut oral ART'lerin toplam sayısı olarak tanımlandı. Daha önce enfuvirtid almamış hastalarda OBT ayarı, aktif bir OBT ilacı olarak sayıldı. Benzer şekilde, daha önce darunavir kullanmamış hastalarda OBT ortamında darunavir kullanımı, aktif bir OBT ilacı olarak sayılmıştır.

Raltegravir, HIV RNA'sının virolojik yanıtlarını (Tamamlanmadı = Başarısızlık yaklaşımını kullanarak) elde etti

raltegravir'e geç

SWITCHMRK çalışmaları 1 ve 2 (Protokol 032 ve 033), günde iki kez lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tablet artı en az 2 nükleozid revers ile baskılayıcı tedavi (HIV RNA taraması; stabil rejim > 3 ay) alan HIV ile enfekte hastaları değerlendirdi. transkriptaz inhibitörleri ve günde iki kez 2 tablet lopinavir (+) ritonavir ile devam etmek (sırasıyla n = 174 ve n = 178) veya lopinavir (+) ritonavir yerine günde iki kez 400 mg raltegravir (n = 174 ve n = 176, sırasıyla). Daha önce virolojik başarısızlık öyküsü olan hastalar dışlanmadı ve önceki antiretroviral tedavilerin sayısı sınırlı değildi.

Bu çalışmalar, raltegravirin lopinavir (+) ritonavirden aşağı olmadığını göstermedikleri için 24. haftada birincil etkililik analizinden sonra sonuçlandırılmıştır. Lopinavir (+) ritonavir grubundaki hastaların %90.6'sı ile karşılaştırıldığında raltegravir grubundaki hastaların %84.4'ü (Tamamlanmadı = Başarısızlık yaklaşımı kullanılarak) Raltegravirin diğer iki aktif ajanla birlikte uygulanması gerekliliği ile ilgili olarak bkz. bölüm 4.4.

Tedavi görmemiş yetişkin hastalar

STARTMRK (çok merkezli, randomize, çift kör, aktif kontrollü çalışma), günde iki kez alınan ISENTRESS 400 mg'ın güvenlik profilini ve antiretroviral aktivitesini, yatmadan önce alınan 600 mg efavirenz ile tedaviye kıyasla emtrisitabin (+) tenofovir ile değerlendirmiştir. HIV RNA'sı > 5.000 kopya / mL olan, tedavi görmemiş HIV ile enfekte hastalar Randomizasyon, HIV RNA seviyeleri (≤50.000 kopya / mL; ve > 50.000 kopya / mL) ve bir hepatit B veya C testi (pozitif veya negatif) ile tabakalandırılmıştır.

Hasta demografisi (cinsiyet, yaş ve ırk) ve başlangıç ​​özellikleri, günde iki kez 400 mg ISENTRESS grubu ile yatmadan önce 600 mg efavirenz grubu arasında karşılaştırılabilirdi.

48 haftada ve 240 haftada analiz sonuçları

Birincil etkinlik son noktası ile karşılaştırıldığında, HIV RNA değerlerine ulaşan hastaların oranı (%)

Tablo 5: 48 ve 240. haftalarda etkililik sonuçları

† Tamamlamama başarısızlık olarak kabul edilir: Tedaviyi erken bırakan hastalar buna göre başarısızlık olarak kabul edildi. Tedaviye %95 güven aralığı ile yanıt veren hastaların yüzdesi rapor edilmiştir.

‡ Prognostik faktörlerin analizinde virolojik başarısızlık durumlarında yaklaşım uygulandı. ileri doğru temel taşıma yüzdeleri için.

Notlar: Analiz mevcut tüm verilere dayanmaktadır.

ISENTRESS ve efavirenz, emtrisitabin (+) tenofovir ile birlikte uygulandı.

Pediatrik popülasyon

2 ila 18 yaş arası çocuklar ve ergenler

IMPAACT P1066, HIV ile enfekte çocuklarda raltegravirin farmakokinetik profilini, güvenliliğini, tolere edilebilirliğini ve etkinliğini değerlendirmek için yapılan çok merkezli, açık etiketli bir faz I/II çalışmasıdır. Tedavi deneyimi Hastalar yaşa göre sınıflandırıldı, önce adolesanları ve daha sonra küçük çocukları kaydettirdi Hastalara 400 mg tablet formülasyonu (6 ila 18 yaş) veya çiğnenebilir tablet formülasyonu (2 ila 12 yaş arası) Raltegravir verildi optimize edilmiş bir arka plan rejimi ile uygulandı.

ilk aşaması doz bulma yoğun farmakokinetik değerlendirmeyi içeriyordu. Doz seçimi, yetişkinlerde görülenlere benzer raltegravir plazma maruziyetine ve dip konsantrasyonuna ve kabul edilebilir bir kısa vadeli güvenlilik profiline ulaşılmasına dayanıyordu Doz seçimini takiben, uzun vadeli güvenlilik, tolere edilebilirlik ve etkililik değerlendirmesi için ek hastalar kaydedildi. 126 hasta, 96'sı önerilen ISENTRESS dozunu almıştır (bkz. bölüm 4.2).

Tablo 6: IMPAACT Çalışması P1066'nın (2 ila 18 yaş) 24 ve 48. Haftalarındaki Temel Özellikler ve Etkililik Sonuçları

4 haftalıktan 2 yaşına kadar olan bebekler ve çocuklar

IMPAACT P1066 çalışmasında, daha önce anneden çocuğa bulaşmayı (PMTCT) önlemek için profilaktik antiretroviral tedavi ve/veya kombinasyon antiretroviral tedavi olarak tedavi gören en az 4 hafta ila 2 yaş arası HIV ile enfekte bebekler ve çocuklar HIV enfeksiyonunun tedavisi için Raltegravir, hastaların üçte ikisinde lopinavir artı ritonavir içeren optimize edilmiş bir arka plan tedavisi ile kombinasyon halinde, gıda alımından bağımsız olarak oral süspansiyon için granül formülasyonunda uygulandı.

Tablo 7: IMPAACT Çalışması P1066'nın 24 ve 48. Haftalarındaki Temel Özellikler ve Etkililik Sonuçları (4 haftadan 2 yaşına kadar)

* Bir hastada 155 pozisyonunda mutasyon vardı.

Avrupa İlaç Ajansı, insan immün yetmezlik virüsü enfeksiyonunda pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda ISENTRESS ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).

05.2 Farmakokinetik özellikler

absorpsiyon

Raltegravir, açlık durumunda tek oral doz raltegravir alan sağlıklı gönüllülerde gösterildiği gibi, bir dozdan yaklaşık 3 saat sonra hızla emilir. Raltegravirin EAA ve Cmaks'ı, bir periyot boyunca dozu orantılı olarak artırır. Aralık 100 mg'dan 1.600 mg'a kadar doz. C12 h, bir aralıktaki dozla orantılı olarak artar. Aralık doz aralığı 100 mg ila 800 mg arasındadır ve 100 mg ila 1.600 mg doz aralığında dozla orantılı bir artıştan biraz daha az artar Hastalarda doz orantılılığı belirlenmemiştir.

Günde iki doz formülasyonla, tedavinin yaklaşık ilk 2 günü içinde farmakokinetik denge durumuna hızla ulaşılır. AUC ve Cmax çok az birikim gösterir veya hiç birikim göstermezken C12 saatte çok az birikim vardır Raltegravirin mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir.

ISENTRESS aç veya tok karnına alınabilir. HIV pozitif hastalarda yapılan pilot etkinlik ve güvenlik çalışmalarında, raltegravir yemekle birlikte veya yemeksiz verilmiştir. Orta derecede yüksek yağlı bir yemeğin ardından çoklu doz raltegravir uygulaması, aç alımına göre %13'lük bir artışla EAA'yı klinik olarak ilgili herhangi bir ölçüde değiştirmedi. Orta derecede yüksek yağlı bir yemekten sonra raltegravirin C12 saat değeri %66 daha yüksekti ve Cmaks %5 daha yüksekti. C12 saatini 4.1 kat arttırdı. Az yağlı bir yemekten sonra raltegravir uygulaması, EAA ve Cmaks'ı sırasıyla %46 ve %52 oranında azalttı; C12h büyük ölçüde değişmeden kaldı.Görünüşe göre yiyecekler, açlığa göre farmakokinetik değişkenliği artırıyor.

Genel olarak, raltegravirin farmakokinetiğinde önemli ölçüde değişkenlik gözlenmiştir. BENCHMRK 1 ve 2'de gözlemlenen C12 h için, bireyler arası değişkenlik için varyasyon katsayısı (CV) %212 iken, bireyler arası değişkenlik için CV %122'dir. Değişkenlik kaynakları, eşzamanlı gıda ve ilaç alımındaki farklılıkları içerebilir.

Dağıtım

Raltegravir, insan plazma proteinlerine yaklaşık olarak %83 oranında bağlanır. Aralık 2 ila 10 mcM arasındaki konsantrasyonlarda.

Raltegravir sıçanda plasentayı kolayca geçti, ancak beyne saptanabilir miktarlarda girmedi.

Günde iki kez 400 mg raltegravir alan HIV-1 ile enfekte hastalarda yapılan iki çalışmada, raltegravir beyin omurilik sıvısında kolayca saptandı. İlk çalışmada (n = 18), medyan BOS konsantrasyonu %5.8 idi (Aralık karşılık gelen plazma konsantrasyonunun %1 ila %53,5'i kadardır. İkinci çalışmada (n = 16), medyan BOS konsantrasyonu %3 idi (Aralık karşılık gelen plazma konsantrasyonunun %1 ila %61'i. Bu medyan oranlar, plazmadaki raltegravirin serbest fraksiyonundan yaklaşık 3 ila 6 kat daha düşüktür.

Biyotransformasyon ve atılım

Raltegravirin görünen terminal yarı ömrü yaklaşık 9 saattir ve daha kısa bir faz yarılanma ömrü (yaklaşık 1 saat) EAA'nın çoğunu oluşturur. doz sırasıyla feçes ve idrarla atılmıştır.Klinik öncesi çalışmalarda gözlemlendiği gibi, çoğu muhtemelen safrada atılan raltegravir-glukuronidin hidrolizinden türetilen feçeste sadece raltegravir mevcuttu. Raltegravir ve raltegravir-glukuronid olarak tanımlanan iki bileşen, idrarda sırasıyla dozun yaklaşık %9'unda ve %23'ünde saptandı. Dolaşan ana varlık raltegravirdi ve toplam radyoaktivitenin yaklaşık %70'ini temsil ediyordu; plazmada tespit edilen kalan radyoaktivite, raltegravir-glukuronid ile temsil edildi. Kimyasal inhibitörlerin seçici izoformları ve cDNA tarafından eksprese edilen UDP-glukuronosiltransferaz (UGT) kullanan çalışmalar, UGT1A1'in raltegravir-glukuronid oluşumundan sorumlu birincil enzim olduğunu göstermektedir.Bu, insanlarda raltegravir klirensinin birincil mekanizmasının, bunun UGT1A1 aracılı glukuronidasyon olduğunu gösterir. .

UGT1A1'in polimorfizmi

* 28 / * 28 genotipli 30 denek ile vahşi tip genotipli 27 denek arasında yapılan bir karşılaştırmada, AUC'nin geometrik ortalamalarının (%90 GA) oranı 1.41 (0.96-2.09) ve geometrik ortalamaların oranı C12 h idi. 1.91 (1.43-2.55) Genetik polimorfizm nedeniyle UGT1A1 aktivitesi olan kişilerde doz ayarlaması gerekli görülmemektedir.

Özel popülasyonlar

Pediatrik popülasyon

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde yapılan bir formülasyon karşılaştırma çalışmasına dayalı olarak, çiğnenebilir tablet ve oral süspansiyon için granüller, 400 mg tabletten daha yüksek bir oral biyoyararlanıma sahiptir. Bu çalışmada, çiğnenebilir tabletin yüksek yağlı bir öğünle birlikte uygulanması, aç durumdaki dozlamaya kıyasla EAA'da ortalama %6, Cmax 12 saatte %62 ve C12 saatte %188 artışla sonuçlanmıştır. yüksek yağlı bir öğünle birlikte tablet alınması, raltegravirin farmakokinetiğini klinik olarak anlamlı bir şekilde etkilemez ve çiğnenebilir tablet, yemekten bağımsız olarak uygulanabilir. Oral süspansiyon formülasyonu için gıdanın granüller üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

Tablo 8, vücut ağırlığına dayalı olarak oral süspansiyon için 400 mg tablet, çiğnenebilir tablet ve granüller için farmakokinetik parametreleri gösterir.

Tablo 8: Bölüm 4.2'de listelenen dozların uygulanmasını takiben raltegravirin IMPAACT P1066 farmakokinetik parametreleri

* Önerilen son dozda yoğun farmakokinetik (PK) sonuçları olan hasta sayısı.

† Geometrik varyasyon katsayısı.

4 haftalıktan küçük bebeklerde raltegravirin farmakokinetiği belirlenmemiştir.

Yaşlılar

raltegravirin farmakokinetiği üzerinde yaşın klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Aralık (19-71 yaş, 65 yaş üstü sınırlı sayıda denek ile).

Cinsiyet, ırk ve BMI

Yetişkinlerde cinsiyet, ırk veya vücut kitle indeksine (BMI) atfedilebilecek klinik olarak önemli farmakokinetik farklılıklar bulunmamıştır.

Böbrek yetmezliği

Değişmemiş tıbbi ürünün renal klerensi, eliminasyon yolunun küçük bir bölümünü temsil eder. Yetişkinlerde, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar ve sağlıklı gönüllüler arasında farmakokinetik açısından klinik olarak anlamlı farklılıklar yoktu (bkz. bölüm 4.2).

Raltegravirin ne ölçüde diyaliz edilebileceği bilinmediğinden, diyaliz seansından önce uygulamadan kaçınılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Raltegravir, esas olarak glukuronidasyon yoluyla karaciğerde elimine edilir. Yetişkinlerde, orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasında farmakokinetik açısından klinik olarak anlamlı farklılıklar yoktu. Şiddetli karaciğer yetmezliğinin raltegravir farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri

Raltegravir ile güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, embriyo-fetal toksisite ve jüvenil toksisiteye ilişkin geleneksel çalışmaları içeren klinik olmayan toksikoloji çalışmaları fareler, sıçanlar, köpekler ve tavşanlarda gerçekleştirilmiştir. Klinik maruziyet düzeylerini yeterince aşan maruziyet düzeylerindeki etkiler, insanlar için belirli bir riske işaret etmez.

mutajenite

Mikrobiyal mutajenez (Ames) testlerinde mutajenite ve genotoksisite kanıtı gözlenmedi. laboratuvar ortamında, alkali elüsyon testlerinde laboratuvar ortamında DNA parçalanması için ve kromozomal sapma çalışmalarında laboratuvar ortamında Ve canlıda.

kanserojenlik

Farelerde raltegravirin karsinojenisite çalışması, kanserojen potansiyel göstermedi. En yüksek doz seviyelerinde, dişilerde 400 mg/kg/gün ve erkeklerde 250 mg/kg/gün, sistemik maruziyet günde iki kez 400 mg'lık klinik doza benzerdi.Sıçanlarda tümörler (skuamöz) tespit edildi. kadınlarda 300 ve 600 mg/kg/gün ve erkeklerde 300 mg/kg/gün dozlarda burun/nazofarenks hücre karsinomu) Bu tümörler, ilacın mukus seviyesine kadar birikmesi ve/veya aspirasyonu nedeniyle olabilir. gavaj doz uygulaması ve müteakip kronik tahriş ve iltihaplanma sırasında burun / nazofarenks zarı; bunların klinik kullanımla çok az ilgisi vardır.NOAEL'e sistemik maruziyet, günde iki kez 400 mg'lık klinik doza benzerdi. Mutajenite ve klastojenisitenin değerlendirilmesine yönelik standart genotoksisite çalışmaları negatifti.

Embriyo-fetal toksisite

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan embriyo-fetal toksisite çalışmalarında, raltegravir teratojenik değildi. Raltegravire maruz kalan annelerin yenidoğan sıçanlarında, AUC0-24 saat temelinde hesaplanan, günde iki kez 400 mg'da insan maruziyetinin yaklaşık 4,4 katı fazladan kaburgalarda hafif bir artış gözlenmiştir. Günde iki kez 400 mg'da elde edilen insan maruziyetinin 3.4 katı maruziyetlerde gelişimsel etkiler gözlenmedi, EAA0-24 saat esas alınarak hesaplandı (bkz. bölüm 4.6) Tavşanlarda benzer veriler gözlenmedi.

06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER

06.1 Yardımcı maddeler

Hidroksi-propilselüloz; sukraloz; Sodyum sakarin; sodyum sitrat dihidrat; mannitol; monoamonyum glisirizinat; sorbitol (E420); fruktoz; muz aroması; portakal aroması; kaplama aroması; aspartam (E951); krospovidon, tip A; sodyum stearil fumarat; magnezyum stearat; hipromelloz 2910 / 6cP; makrogol / PEG 400; etilselüloz 20 cP; Amonyum hidroksit; orta zincirli trigliseritler; oleik asit; sarı demir oksit.

06.2 Uyumsuzluk

İlgili değil.

06.3 Geçerlilik süresi

2 yıl.

06.4 Depolama için özel önlemler

İlacı nemden korumak için şişeyi kurutucu ile sıkıca kapalı tutun.

06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği

Çocuklara dayanıklı polipropilen kapaklı, indüksiyon contalı ve silika jel kurutuculu yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe: 60 tablet.

06.6 Kullanım ve kullanım talimatları

Bertaraf için özel talimat yoktur.

07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ

Merck Sharp & Dohme Limited - Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU - Birleşik Krallık

08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI

AB / 1/07/436/003 - AIC: 038312031

09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ

İlk izin tarihi: 20 Aralık 2007

En son yenileme tarihi: 14 Mayıs 2014

10.0 METİN REVİZYON TARİHİ

22 Ağustos 2014

11.0 RADYO İLAÇLARI İÇİN, İÇ RADYASYON DOZİMETRİSİNE İLİŞKİN TAM VERİLER

12.0 TELSİZ İLAÇLAR İÇİN, MUAF HAZIRLIK VE KALİTE KONTROLÜ HAKKINDA EK DETAYLI TALİMATLAR