AFINITOR - PAKET BROŞüRü - BROŞüRLER

Ana / broşürler / 2021

Afinitor - Paket Broşürü

Endikasyonlar Kontrendikasyonlar Kullanım Önlemleri Etkileşimler Uyarılar Dozaj ve kullanım yöntemi Aşırı Doz İstenmeyen Etkiler Raf Ömrü ve Saklama

Aktif maddeler: Everolimus

Afinitor 2.5 mg tabletler
Afinitor 5 mg tabletler
Afinitor 10 mg tabletler

Endikasyonlar Afinitor neden kullanılır? Bu ne için?

Afinitor, everolimus adı verilen aktif bir madde içeren bir kanser ilacıdır. Everolimus, tümöre giden kan akışını azaltır ve kanser hücrelerinin büyümesini ve yayılmasını yavaşlatır.

Afinitor, yetişkin hastaları aşağıdakilerle tedavi etmek için kullanılır:

Diğer tedavilerin ("nonsteroidal aromataz inhibitörleri" olarak adlandırılır) artık hastalığı kontrol edemediği postmenopozal kadınlarda ileri hormon reseptörü pozitif ilerlemiş meme kanseri. Bir ilaç türü ile birlikte verilir. antikanser hormon tedavisi için kullanılan steroid aromataz inhibitörü.
mide, bağırsaklar, akciğerler veya pankreastan kaynaklanan nöroendokrin tümörler olarak adlandırılan ileri kanserler. Tümörler ameliyat edilemezse ve spesifik hormonları veya diğer ilgili doğal maddeleri aşırı üretmiyorsa kullanılır.
diğer tedavilerin ("hedefli anti-VEGF tedavileri" olarak anılır) onu durdurmaya yardımcı olmadığı ileri böbrek kanseri (ileri böbrek kanseri).

Afinitor kullanılmaması gereken durumlarda kontrendikasyonlar

Afinitor size yalnızca kanser tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından reçete edilecektir. Doktorun tüm talimatlarını dikkatlice izleyin. Bu talimatlar, bu broşürde yer alan genel bilgilerden farklı olabilir. Afinitor veya size neden reçete edildiği hakkında herhangi bir sorunuz varsa, doktorunuza sorun.

Afinitor'u almayın

everolimusa, sirolimus veya temsirolimus gibi benzer maddelere veya bu ilacın diğer bileşenlerinden herhangi birine karşı alerjiniz varsa (bölüm 6'da listelenmiştir).

Alerjiniz olduğunu düşünüyorsanız, tavsiye için doktorunuza danışınız.

Kullanım Önlemleri Afinitor kullanmadan önce bilmeniz gerekenler

Afinitor'u almadan önce doktorunuzla konuşun:

Karaciğer sorunlarınız varsa veya karaciğerinizi etkilemiş olabilecek herhangi bir hastalığınız varsa. Bu durumda, doktorunuzun farklı bir Afinitor dozu reçete etmesi gerekebilir.
Diyabetiniz varsa (yüksek kan şekeri seviyeleri). Afinitor kan şekeri düzeylerini yükseltebilir ve şeker hastalığını kötüleştirebilir. Bu, insülin kullanımını ve/veya oral antidiyabetik ajanlarla tedaviyi gerektirebilir.Aşırı susadıysanız veya idrara çıkma sıklığınızda artış varsa doktorunuza söyleyiniz.
Afinitor kullanırken aşı olmanız gerekiyorsa.
Yüksek kolesterol seviyeniz varsa. Afinitor, kandaki kolesterol ve/veya diğer yağ seviyelerini yükseltebilir.
Yakın zamanda ameliyat olduysanız veya ameliyattan sonra henüz iyileşmemiş bir yaranız varsa. Afinitor, yara iyileşmesi ile ilişkili problem riskini artırabilir.
enfeksiyonunuz varsa. Afinitor'a başlamadan önce enfeksiyonun tedavi edilmesi gerekebilir.
Afinitor ile tedavi sırasında yeniden etkinleştirilebileceğinden daha önce hepatit B geçirdiyseniz (bkz. bölüm 4 "Olası yan etkiler").

Afinitor ayrıca şunları da yapabilir:

bağışıklık sistemini zayıflatır. Bu nedenle, Afinitor ile tedavi sırasında enfeksiyon kapma riskine maruz kalabilirsiniz.
böbrek fonksiyonunu bozar. Bu nedenle doktorunuz AFINITOR ile tedavi sırasında böbrek fonksiyonunuzu izleyecektir.
nefes darlığı, öksürük ve ateşe neden olur.

Bu semptomları alırsanız doktorunuza söyleyiniz.

Tedaviniz sırasında düzenli kan testleri yaptıracaksınız.Bu testler, Afinitor'un bu hücreler üzerinde istenmeyen bir etkisi olup olmadığını görmek için vücudunuzdaki kan hücrelerinin (beyaz kan hücreleri, kırmızı kan hücreleri ve trombositler) miktarını kontrol edecektir. Ayrıca böbrek fonksiyonunuzu (kreatinin seviyesi) ve karaciğer fonksiyonunuzu (transaminaz seviyeleri) ve kan şekeri ve kolesterol seviyenizi kontrol etmek için kan testleri yaptıracaksınız. Bu seviyeler Afinitor'dan da etkilenebilir.

Çocuklar ve ergenler

Afinitor çocuklarda veya ergenlerde (18 yaş altı) kullanılmamalıdır.

Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Afinitor'un etkisini değiştirebilir?

Afinitor bazı ilaçların çalışma şeklini etkileyebilir.Afinitor alırken aynı zamanda başka ilaçlar da alıyorsanız, doktorunuzun Afinitor veya diğer ilaçların dozunu değiştirmesi gerekebilir.

Başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz.

Aşağıdaki maddeler Afinitor ile yan etki riskini artırabilir:

mantar enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılan ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol veya flukonazol ve diğer mantar önleyiciler.
klaritromisin, telitromisin veya eritromisin, bakteriyel enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılan antibiyotikler.
HIV / AIDS enfeksiyonunu tedavi etmek için kullanılan ritonavir ve diğer ilaçlar.
Kalp hastalığı veya yüksek tansiyon tedavisinde kullanılan verapamil veya diltiazem.
Dronedaron, kalp atışını düzenlemeye yardımcı olmak için kullanılır.
Vücudun nakledilen organları reddetmesini önlemek için kullanılan bir ilaç olan siklosporin.
Anormal hücrelerin büyümesini durdurmak için kullanılan imatinib.
Yüksek tansiyon veya diğer kardiyovasküler sorunları tedavi etmek için kullanılan anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri (ramipril gibi).

Aşağıdaki maddeler Afinitor'un etkinliğini azaltabilir:

tüberküloz (TB) tedavisinde kullanılan rifampisin.
HIV / AIDS enfeksiyonunu tedavi etmek için kullanılan efavirenz veya nevirapin.
Sarı kantaron (Hypericum perforatum), depresyon ve diğer rahatsızlıkların tedavisinde kullanılan bitkisel bir ürün.
Deksametazon, inflamatuar veya bağışıklık sorunları dahil olmak üzere çok çeşitli durumları tedavi etmek için kullanılan bir kortikosteroid.
nöbetleri bloke etmek için kullanılan fenitoin, karbamazepin veya fenobarbital ve diğer anti-epileptikler.

Afinitor ile tedavi sırasında bu ilaçlardan kaçınılmalıdır. Bu ilaçlardan herhangi birini alıyorsanız, doktorunuz size farklı ilaçlar reçete edebilir veya Afinitor dozunu değiştirebilir.

Afinitor yiyecek ve içecek ile

Afinitor'u düzenli olarak yemekle birlikte veya yemeksiz olarak her gün aynı saatte almalısınız. Afinitor ile tedavi edilirken greyfurt ve greyfurt suyundan kaçının.

Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:

Hamilelik, emzirme ve doğurganlık

Gebelik

Afinitor, doğmamış bir bebeğe zarar verebilir ve hamilelik sırasında önerilmez. Hamileyseniz veya hamilelikten şüpheleniyorsanız doktorunuza söyleyiniz. Doktorunuz hamilelik sırasında bu ilacı alıp almayacağınızı sizinle görüşecektir.

Hamile kalabilecek kadınlar tedavi sırasında oldukça etkili doğum kontrolü kullanmalıdır. Bu önlemlere rağmen hamile olduğunuzdan şüpheleniyorsanız, Afinitor'u tekrar almadan önce doktorunuzdan tavsiye isteyin.

Besleme zamanı

Afinitor bebeğe zarar verebilir. Tedavi sırasında emzirmemelisiniz. Emziriyorsanız doktorunuza söyleyiniz.

Kadın doğurganlığı

Afinitor alan bazı hastalarda adet döngüsünde kesintiler (amenore) gözlenmiştir.

Afinitor kadın doğurganlığını etkileyebilir. Çocuk sahibi olmak istiyorsanız doktorunuza söyleyiniz.

Erkek doğurganlığı

Afinitor erkek doğurganlığını etkileyebilir. Baba olmak istiyorsanız doktorunuzla konuşun.

Araç ve makine kullanma

Alışılmadık derecede yorgun hissediyorsanız (yorgunluk çok yaygın bir yan etkidir), araç veya makine kullanırken özellikle dikkatli olun.

Afinitor laktoz içerir

Afinitor laktoz (süt şekeri) içerir. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı intoleransınız olduğu söylenmişse, bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.

Doz, Yöntem ve Uygulama Süresi Afinitor Nasıl Kullanılır: Pozoloji

Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun veya eczacınızın size söylediği şekilde alınız. Şüpheniz varsa, doktorunuza veya eczacınıza danışın.

Önerilen doz günde bir kez alınan 10 mg'dır. Doktorunuz size kaç tane Afinitor tablet alacağınızı söyleyecektir.

Karaciğer problemleriniz varsa, doktorunuz daha düşük bir dozda (2,5, 5 veya 7,5 mg/gün) Afinitor reçete edebilir.

Afinitor kullanırken (bkz. bölüm 4) belirli yan etkiler meydana gelirse, doktorunuz dozunuzu azaltabilir veya tedaviyi kısa bir süre veya kalıcı olarak durdurabilir.

Afinitor'u günde bir kez, her gün yaklaşık aynı saatte, düzenli olarak aç veya tok karnına alınız.

Tabletleri bir bardak su ile bütün olarak yutunuz, tabletleri çiğnemeyiniz veya ezmeyiniz.

Afinitor'u kullanmayı unutursanız

Bir doz almayı unutursanız, bir sonraki dozunuzu planlandığı gibi alınız. Unutulan bir tableti telafi etmek için çift doz almayınız.

Afinitor almayı bırakırsanız

Doktorunuz size söylemediği sürece AFINITOR kullanmayı bırakmayınız. Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.

Aşırı doz Çok fazla Afinitor aldıysanız ne yapmalısınız?

Kullanmanız gerekenden daha fazla Afinitor kullandıysanız veya başka biri yanlışlıkla tabletlerinizi aldıysa, hemen bir doktora başvurun veya bir hastaneye gidin. Acil tedavi gerekebilir.

Doktorunuzun ne alındığını bilmesi için paketi ve bu kullanma talimatını saklayınız.

Yan Etkiler Afinitor'un yan etkileri nelerdir?

Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bunları herkes almayabilir.

Aşağıdaki alerjik reaksiyon belirtilerinden herhangi biriyle karşılaşırsanız, AFINITOR ile tedaviyi DURDURUN ve derhal doktorunuza başvurun:

nefes almada veya yutmada zorluk
yüz, dudaklar, dil veya boğazın şişmesi
ciltte kırmızı döküntü veya şişme ile birlikte şiddetli kaşıntı

Afinitor'un ciddi yan etkileri şunlardır:

Çok yaygın (10 kullanıcıdan 1'inden fazlasını etkileyebilir)

Artan sıcaklık, titreme (enfeksiyon belirtileri)
Ateş, öksürük, nefes almada zorluk, hırıltı (pnömoni olarak da bilinen akciğer iltihabı belirtileri)

Yaygın (10 kullanıcıdan en fazla 1'ini etkileyebilir)

Aşırı susama, yüksek idrar çıkışı, kilo kaybı ile iştah artışı, yorgunluk (diyabet belirtileri)
Örneğin bağırsak duvarında kanama (hemoraji)
İdrar üretiminde ciddi azalma (böbrek yetmezliği belirtileri)

Yaygın olmayan (100 kullanıcıdan 1'ini etkileyebilir)

Ateş, döküntü, eklem ağrısı ve iltihaplanmanın yanı sıra yorgunluk, iştahsızlık, bulantı, sarılık (cildin sararması), sağ üst karında ağrı, açık renkli dışkı, koyu renkli idrar (hepatit B reaktivasyonunun belirtileri olabilir) )
Hırıltı, yatarken nefes almada zorluk, ayaklarda ve bacaklarda şişme (kalp yetmezliği belirtileri)
Bacaklardan birinde, genellikle baldırda şişme ve/veya ağrı, etkilenen bölgedeki ciltte kızarıklık veya sıcaklık (bacaklarda kan pıhtılaşmasının neden olduğu bir kan damarının (damarın) tıkanma belirtileri)
Ani başlangıçlı nefes darlığı, göğüs ağrısı veya kan tükürme (pulmoner embolinin olası belirtileri, akciğerlerdeki bir veya daha fazla arterin tıkanmasıyla ortaya çıkan bir durum)
İdrar üretiminde ciddi azalma, bacaklarda şişme, şaşkınlık hissi, sırt ağrısı (ani böbrek yetmezliği belirtileri)
Deri döküntüsü, kaşıntı, kurdeşen, nefes alma veya yutma güçlüğü, baş dönmesi (aşırı duyarlılık olarak da adlandırılan şiddetli alerjik reaksiyon belirtileri)

Nadir (1.000 kullanıcıdan 1'ini etkileyebilir)

Nefes darlığı veya hızlı nefes alma (akut solunum sıkıntısı sendromu belirtileri)

Bu yan etkilerden herhangi birini yaşarsanız, yaşamı tehdit edebileceğinden derhal doktorunuza bildirin.

Afinitor'un diğer olası yan etkileri şunlardır:

Çok yaygın (10 kullanıcıdan 1'inden fazlasını etkileyebilir)

Yüksek kan şekeri seviyeleri (hiperglisemi)
İştah kaybı
Değişen tat duyusu (disguzi)
Baş ağrısı
Burundan kanama (burun kanaması)
Öksürük
Ağız ülserleri
Mide bulantısı (bulantı) veya ishal dahil olmak üzere mide rahatsızlığı
Döküntü
Kaşıntı
Yorgunluk veya zayıflık
Yorgunluk, nefes darlığı, baş dönmesi, soluk cilt, düşük düzeyde kırmızı kan hücresi belirtileri (anemi)
Kolların, ellerin, ayakların, ayak bileklerinin veya vücudun diğer kısımlarının şişmesi (ödem belirtileri)
Kilo kaybı
Kandaki yüksek seviyelerde lipidler (yağlar) (hiperkolesterolemi)

Yaygın (10 kullanıcıdan en fazla 1'ini etkileyebilir)

Spontan kanama veya morarma (trombositopeni olarak da bilinen düşük trombosit seviyesi belirtileri)
Nefes darlığı (dispne)
Susuzluk, düşük idrar çıkışı, koyu renkli idrar, kuru ve kırmızı cilt, sinirlilik (dehidrasyon belirtileri)
Uyumakta zorluk (uykusuzluk)
Baş ağrısı, baş dönmesi (hipertansiyon olarak da bilinen yüksek kan kaybı belirtileri)
Ateş, boğaz ağrısı, enfeksiyonların neden olduğu ağız ülserleri (düşük beyaz kan hücresi sayısı, lökopeni, lenfopeni ve/veya nötropeni belirtileri)
Ateş
Ağız, mide ve bağırsakların iç astarının iltihaplanması
Kuru ağız
Mide ekşimesi (dispepsi)
Hasta hissetmek (kusma)
Yutma güçlüğü (disfaji)
Karın ağrısı
Akne
Avuç içlerinde veya ayak tabanlarında kızarıklık ve ağrı (el-ayak sendromu)
Ciltte kızarıklık (eritem)
Eklemlerde ağrı
Ağızda ağrı
Düzensiz döngüler gibi adet bozuklukları
Kandaki yüksek lipid (yağ) seviyeleri (hiperlipidemi, trigliserit artışı)
Kandaki düşük potasyum seviyesi (hipokalemi)
Kandaki düşük fosfat seviyesi (hipofosfatemi)
Kandaki düşük kalsiyum seviyesi (hipokalsemi)
Kuruluk, pul pul dökülme ve cilt lezyonları
Tırnak sorunları, tırnak kırılmaları
Hafif saç dökülmesi
Karaciğer fonksiyonu için kan testlerinde değişen sonuçlar (artan alanin ve aspartat aminotransferaz)
Böbrek fonksiyonu için kan testlerinde değişen sonuçlar (artan kreatinin)
Kaşıntı, kızarıklık ve şişlik ile gözlerden akıntı
İdrardaki protein

Yaygın olmayan (100 kullanıcıdan 1'ini etkileyebilir)

Halsizlik, spontan kanama veya morarma ve ateş, titreme, boğaz ağrısı veya ağız ülseri gibi belirtilerle sık görülen enfeksiyonlar (pansitopeni olarak da bilinen düşük kan hücresi seviyesinin belirtileri)
Tat alma duyusu kaybı (ageusia)
Kan tükürme (hemoptizi)
Adet görmeme gibi adet düzensizlikleri (amenore)
Gün içinde daha sık idrara çıkma ihtiyacı
Göğüs ağrısı
Yara iyileşmesinde sorunlar
sifonlar
Kırmızı gözler (konjonktivit)

Nadir (1000 kullanıcıdan 1'ini etkileyebilir)

Yorgunluk, nefes darlığı, baş dönmesi, solgunluk (muhtemelen saf kırmızı hücre aplazisi adı verilen bir tür anemiye bağlı olarak düşük kırmızı kan hücresi seviyesinin belirtileri)
Yüzde, göz çevresinde, ağızda ve ağız içinde ve/veya boğazda ve ayrıca dilde şişme ve nefes almada veya yutmada zorluk (anjiyoödem olarak da bilinir), alerjik reaksiyon belirtileri olabilir.

Bu yan etkiler kötüleşirse lütfen doktorunuza ve/veya eczacınıza söyleyiniz. yan etkilerin çoğu hafif veya orta şiddettedir ve genellikle tedavi birkaç gün durdurulursa kaybolur.

Yan etkilerin raporlanması

Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.Bu broşürde listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir. Yan etkileri doğrudan Ek V'te listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz. Yan etkileri bildirerek bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlanmasına yardımcı olabilirsiniz.

Son Kullanma ve Saklama

Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
Bu ilacı karton ve blister üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra kullanmayınız. Son kullanma tarihi, o ayın son gününü ifade eder.
25 °C'nin üzerinde saklamayın.
Işıktan ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
Blister yalnızca tabletleri alırken açın.
Ambalaj hasarlıysa veya kurcalanmışsa bu ilacı kullanmayın.

Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.

Diğer bilgiler

Afinitor'un içeriği

Aktif madde everolimus'tur.
- Her Afinitor 2.5 mg tablet, 2.5 mg everolimus içerir.
- Her Afinitor 5 mg tablet, 5 mg everolimus içerir.
- Her Afinitor 10 mg tablet, 10 mg everolimus içerir.
Diğer bileşenler bütilhidroksitoluen (E321), magnezyum stearat, laktoz monohidrat, hipromelloz, krospovidon tip A ve susuz laktozdur.

Afinitor'un görünümünün ve paketin içeriğinin açıklaması

Afinitor 2.5 mg tabletler beyaz ila sarımsı, uzun tabletlerdir. Bir tarafında "LCL", diğer tarafında "NVR" damgası var.

Afinitor 5 mg tabletler beyaz ila sarımsı, uzun tabletlerdir. Bir tarafında "5", diğer tarafında "NVR" var.

Afinitor 10 mg tabletler beyaz ila sarımsı, uzun tabletlerdir. Bir tarafında "UHE", diğer tarafında "NVR" var.

Afinitor 2.5 mg, 30 veya 90 tablet içeren paketlerde mevcuttur.

Afinitor 5 mg ve Afinitor 10 mg, 10, 30 veya 90 tablet içeren paketlerde mevcuttur.

Ülkenizde tüm paket boyutları veya güçleri pazarlanmayabilir.

Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.

Afinitor hakkında daha fazla bilgi "Özellikler Özeti" sekmesinde bulunabilir. 01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI 02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM 03.0 FARMASÖTİK FORM 04.0 KLİNİK ÖZELLİKLER 04.1 Terapötik endikasyonlar 04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi 04.3 Kontrendikasyonlar 04.4 Özel kullanım uyarıları ve uygun önlemler 04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer formlarla etkileşimler ve emzirme 04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler 04.8 İstenmeyen etkiler 04.9 Doz aşımı05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER05.1 Farmakodinamik özellikler05.2 Farmakokinetik özellikler05.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri 06.0 İLAÇ BİLGİSİ 06.1 Yardımcı maddeler 06.2 Geçimsizlikler 06.3 Raf ömrü 06.4 Özel önlemler depolama için 06.5 Ambalajın yapısı ve ambalajın içeriği 06.6 Kullanım ve elleçleme talimatları 07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ08 .0 PAZARLAMA İZNİ NUMARASI 09.0 İLK TARİH İZİNİN İZNLENMESİ VEYA YENİLENMESİ 10.0 METİN REVİZYON TARİHİ 11.0 RADYO İLAÇLAR İÇİN, DAHİLİ RADYASYON DOZİMETRİ HAKKINDA TAM VERİLER 12.0 RADYO İLAÇLAR İÇİN, ESANDEPORANEA HAZIRLANMASI HAKKINDA AYRINTILI TALİMATLAR

01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AFINITOR TABLETLER

02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Afinitor 2.5 mg tabletler

Her tablet 2.5 mg everolimus içerir.

Bilinen etkileri olan yardımcı madde:

Her tablet 74 mg laktoz içerir.

Afinitor 5 mg tabletler

Her tablet 5 mg everolimus içerir.

Bilinen etkileri olan yardımcı madde:

Her tablet 149 mg laktoz içerir.

Afinitor 10 mg tabletler

Her tablet 10 mg everolimus içerir.

Bilinen etkileri olan yardımcı madde:

Her tablet 297 mg laktoz içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.

03.0 FARMASÖTİK FORM

Tablet.

Afinitor 2.5 mg tabletler

Beyaz ila hafif sarı, bir tarafında "LCL" ve diğer tarafında "NVR" baskısı bulunan, eğimli kenarlı ve çentiksiz uzun tabletler.

Afinitor 5 mg tabletler

Beyaz ila hafif sarı, bir tarafında "5" ve diğer tarafında "NVR" yazılı, eğimli kenarlı ve çentiksiz uzun tabletler.

Afinitor 10 mg tabletler

Beyaz ila hafif sarı, bir tarafında "UHE" ve diğer tarafında "NVR" baskısı bulunan, eğimli kenarlı ve çentiksiz uzun tabletler.

04.0 KLİNİK BİLGİLER

04.1 Terapötik endikasyonlar

Hormon reseptörü pozitif durumu ile gelişmiş meme kanseri

Afinitor, hormon reseptörü pozitif, HER2 / neu negatif ilerlemiş meme kanseri tedavisinde, eksemestan ile kombinasyon halinde, bir aromataz inhibitörü ile tedaviyi takiben nüks veya progresyondan sonra semptomatik viseral hastalığı olmayan postmenopozal kadınlarda endikedir.

Pankreas kökenli nöroendokrin tümörler

Afinitor, erişkinlerde pankreas kaynaklı, rezeke edilemeyen veya metastatik, iyi veya orta derecede diferansiye, rezeke edilemeyen veya metastatik nöroendokrin tümörlerin tedavisinde endikedir.

Gastrointestinal veya pulmoner kökenli nöroendokrin tümörler

Afinitor, yetişkinlerde ilerleyen hastalıkta gastrointestinal veya pulmoner kaynaklı iyi diferansiye (Derece 1 veya Derece 2), işlevsiz, çıkarılamayan veya metastatik nöroendokrin tümörlerin tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

böbrek hücreli karsinom

Afinitor, anti-VEGF hedefli tedavi sırasında veya sonrasında ilerleme gösteren ileri böbrek hücreli karsinomlu hastaların tedavisinde endikedir.

04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi

Afinitor ile tedavi, antikanser tedavilerinin kullanımında deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir.

Dozaj

Farklı dozaj rejimleri için Afinitor 2.5 mg, 5 mg ve 10 mg tabletlerde mevcuttur.

Önerilen everolimus dozu günde bir kez 10 mg'dır. Tedavi, klinik fayda gözlemlendiği sürece veya kabul edilemez toksisite ortaya çıkana kadar devam etmelidir.

Bir doz atlanırsa, hasta ek bir doz almamalı, ancak bir sonraki reçete edilen normal dozu almalıdır.

Olumsuz reaksiyonlar nedeniyle doz ayarlaması

Şüpheli ciddi ve/veya tolere edilemeyen advers reaksiyonların yönetimi, dozun azaltılmasını ve/veya Afinitor'un geçici olarak kesilmesini gerektirebilir. Derece 1 advers reaksiyonlar için normalde herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Doz azaltılması gerekiyorsa önerilen doz 5 mg/gün olup, 5 mg/gün'den düşük olmamalıdır.

Tablo 1, spesifik advers reaksiyonlar için doz ayarlaması önerilerini özetlemektedir (ayrıca bkz. bölüm 4.4).

Tablo 1 Afinitor doz ayarlama önerileri

ters reaksiyon Önem 1 Afinitor doz ayarlaması Bulaşıcı olmayan pnömoni 2. sınıf Semptomlar Derece ≤1 düzelene kadar tedaviyi bırakmayı düşünün Tedaviye günde 5 mg ile devam edin 4 hafta içinde iyileşme olmazsa tedaviyi bırakın. 3. sınıf Semptomlar Derece ≤1'e dönene kadar tedaviyi bırakın. Tedaviye günde 5 mg ile devam etmeyi düşünün. Toksisite 3. Dereceye dönerse, tedaviyi bırakmayı düşünün. 4. sınıf Tedaviyi bırakın. stomatit 2. sınıf Derece ≤1'e iyileşene kadar doz uygulamasının geçici olarak kesilmesi. Tedaviye aynı dozda devam edin. Stomatit Derece 2'ye dönerse Derece ≤1 elde edilene kadar dozlamaya ara verin. Tedaviye günde 5 mg ile devam edin. 3. sınıf Derece ≤1 olana kadar geçici doz kesintisi. Tedaviye günde 5 mg ile devam edin. 4. sınıf Tedaviyi bırakın. Diğer hematolojik olmayan toksisiteler (metabolik olaylar hariç) 2. sınıf Toksisite tolere edilebilir ise, doz ayarlaması gerekli değildir. Toksisite tahammül edilemez hale gelirse, Derece ≤1 olana kadar doza geçici olarak ara verin. Tedaviye aynı dozda devam edin. Toksisite Derece 2'ye dönerse, Derece ≤1 olana kadar tedaviyi bırakın. Tedaviye günde 5 mg ile devam edin. 3. sınıf Derece ≤1 olana kadar doza geçici olarak ara verin. Tedaviye günde 5 mg ile devam etmeyi düşünün. Toksisite 3. Dereceye dönerse, tedaviyi bırakmayı düşünün. 4. sınıf Tedaviyi bırakın. Metabolik olaylar (örn. hiperglisemi, dislipidemi) 2. sınıf Doz ayarlaması gerekli değildir. 3. sınıf Geçici doz kesintisi. Tedaviye günde 5 mg ile devam edin. 4. sınıf Tedaviyi bırakın. trombositopeni 2. sınıf ( Derece ≤1'e (≥75x109 / L) iyileşene kadar geçici doz kesintisi. Tedaviye aynı dozda devam edin. 3. ve 4. Sınıf ( Derece ≤1'e (≥75x109 / L) iyileşene kadar geçici doz kesintisi Tedaviye günde 5 mg ile devam edin. nötropeni 2. Derece (≥1x109 / l) Doz ayarlaması gerekli değildir. 3. sınıf ( Derece ≤2'ye (≥1x109 / L) iyileşene kadar geçici doz kesintisi. Tedaviye aynı dozda devam edin. 4. sınıf ( Derece ≤2'ye (≥1x109 / L) iyileşene kadar geçici doz kesintisi. Tedaviye günde 5 mg ile devam edin. ateşli nötropeni 3. sınıf Derece ≤2'ye (≥1,25x109 / L) iyileşene ve ateş yok olana kadar geçici doz kesintisi. Tedaviye günde 5 mg ile devam edin. 4. sınıf Tedaviyi bırakın. 1 Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) v3.0 kapsamında sınıflandırma

Özel hasta kategorileri

Yaşlı hastalar (≥65 yaş)

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

- Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A) - önerilen doz günde 7.5 mg'dır.

- Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B) - önerilen doz günde 5 mg'dır.

- Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) - Afinitor, yalnızca beklenen yararın riskten fazla olması durumunda önerilir. Bu durumda günde 2.5 mg doz aşılmamalıdır.

Tedavi sırasında hastanın karaciğer durumu değişirse doz ayarlaması yapılmalıdır (ayrıca bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediatrik popülasyon

Afinitor'un 0-18 yaş arası çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.Veri bulunmamaktadır.

Uygulama yöntemi

Afinitor, günde bir kez, günün aynı saatinde, düzenli olarak yemekle birlikte veya yemeksiz olarak uygulanmalıdır (bkz. bölüm 5.2). Afinitor tabletler bir bardak su ile bütün olarak yutulmalıdır, tabletler çiğnenmemeli veya ezilmemelidir.

04.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye, diğer rapamisin türevlerine veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri

Bulaşıcı olmayan pnömoni

Enfeksiyöz olmayan pnömoni, everolimus dahil rapamisin türevlerinin bir sınıf etkisidir. Afinitor ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyöz olmayan pnömoni (interstisyel akciğer hastalığı dahil) sıklıkla bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bazı vakalar ciddidir ve nadiren ölümcül sonuçlar bildirilmiştir. İlaca uygun analizden sonra enfeksiyöz, neoplastik ve diğer alakasız nedenlerin dışlandığı hipoksi, plevral efüzyon, öksürük veya dispne gibi spesifik olmayan solunumsal belirti ve semptomları olan hastalarda enfeksiyöz olmayan pnömoni tanısı düşünülmelidir. Pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) gibi fırsatçı enfeksiyonlar, enfeksiyöz olmayan pnömoninin ayırıcı tanısında dışlanmalıdır (aşağıdaki "Enfeksiyonlar" bölümüne bakın). Hastalara yeni veya kötüleşen solunum semptomlarını derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Enfeksiyöz olmayan pnömoniye işaret eden radyolojik değişiklikleri olan ve semptomları çok az olan veya hiç olmayan hastalar, doz ayarlaması yapılmadan Afinitor tedavisine devam edebilir. Semptomlar orta (Derece 2) veya şiddetli (Derece 3) ise, klinik semptomlar düzelene kadar kortikosteroid kullanımı gerekli olabilir.

Enfeksiyöz olmayan pnömoni tedavisi için kortikosteroid kullanımına ihtiyaç duyan hastalarda pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) profilaksisi düşünülebilir.

Enfeksiyonlar

Everolimus immünosupresif özelliklere sahiptir ve hastaları fırsatçı patojenlerle enfeksiyonlar dahil olmak üzere bakteriyel, fungal, viral veya protozoal enfeksiyonlara yatkın hale getirebilir (bkz. bölüm 4.8). Pnömoni, diğer bakteriyel enfeksiyonlar, aspergilloz, kandidiyazis veya pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) gibi istilacı mantar enfeksiyonları ve hepatit B virüsünün yeniden etkinleştirilmesi dahil viral enfeksiyonlar dahil olmak üzere lokalize ve sistemik enfeksiyonlar. ciddi (örn. sepsis, solunum veya karaciğer yetmezliğine yol açar) ve bazen ölümcül.

Doktorlar ve hastalar, Afinitor ile artan enfeksiyon riskinin farkında olmalıdır. Önceden var olan enfeksiyonlar uygun şekilde tedavi edilmeli ve Afinitor ile tedaviye başlamadan önce tamamen çözülmelidir. Afinitor ile tedavi sırasında, " enfeksiyon; bir enfeksiyon teşhisi konulursa, uygun tedavi derhal başlatılmalı ve Afinitor'un kesilmesi veya kesilmesi düşünülmelidir.

İnvaziv bir sistemik mantar enfeksiyonu teşhisi konulursa, Afinitor tedavisi derhal ve kalıcı olarak kesilmeli ve hasta uygun antifungal tedavi ile tedavi edilmelidir.

Everolimus alan hastalarda bazıları ölümcül olan pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) vakaları bildirilmiştir. PJP/PCP, kortikosteroidlerin veya diğer immünosupresif ajanların eşzamanlı kullanımı ile ilişkili olabilir.Kortikosteroidler veya diğer immünosupresif ajanların birlikte kullanımı gerektiğinde PJP/PCP profilaksisi düşünülmelidir.

aşırı duyarlılık reaksiyonları

Everolimus ile anafilaksi, dispne, yüzde kızarma, göğüs ağrısı veya anjiyoödem (örn. solunum yolu veya dilin şişmesi, solunum sıkıntısı olsun veya olmasın) dahil ancak bunlarla sınırlı olmayan semptomlarla ortaya çıkan aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 4.3). .

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ile birlikte kullanım

Eşzamanlı tedavi olarak ACE inhibitörleri (örn. ramipril) alan hastalarda anjiyoödem riskinde artış olabilir (örn.

Ağız boşluğu ülserleri

Afinitor ile tedavi edilen hastalarda ağız ülserleri, stomatit ve oral mukozit gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu vakalarda topikal tedaviler önerilir, ancak alkol, peroksitler, iyotlu ürünler ve kekik türevleri içeren gargaraların kullanımı durumu kötüleştirebileceğinden kaçınılmalıdır.Mantar enfeksiyonu teşhisi konmadıkça antifungal ajanlar kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5). ).

Böbrek yetmezliği olayları

Afinitor ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan böbrek yetmezliği vakaları (akut böbrek yetmezliği dahil) gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Böbrek fonksiyonu, özellikle hastalarda böbrek fonksiyonunu daha da bozabilecek ek risk faktörlerine sahip olduğunda izlenmelidir.

Laboratuvar analizi ve izleme

Böbrek fonksiyonu

Serum kreatininde, genellikle hafif ve proteinüride artışlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Afinitor ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak kan üre azotu (BUN), idrar proteini veya serum kreatinin düzeylerinin ölçülmesi dahil olmak üzere böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir.

glisemi

Hiperglisemi vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Afinitor ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak açlık kan şekerinin izlenmesi önerilir. AFINITOR, hiperglisemiyi indükleyebilen diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında daha sık izleme önerilir. Mümkün olduğunda, bir hastayı Afinitor ile tedavi etmeden önce optimal kan şekeri kontrolü sağlanmalıdır.

lipidler

Dislipidemi vakaları (hiperkolesterolemi ve hipertrigliseridemi dahil) bildirilmiştir. Afinitor ile tedaviye başlamadan önce ve sonrasında periyodik olarak kan kolesterolü ve trigliseritlerin kontrol edilmesi ve uygun ilaç tedavisi ile tedavi önerilir.

hematolojik parametreler

Hemoglobin, lenfositler, nötrofiller ve trombositlerde azalmalar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8) Afinitor ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak tam kan sayımlarının izlenmesi önerilir.

İşlevsel karsinoid tümörler

Fonksiyonel karsinoid tümörlü hastalarda yapılan çok merkezli, randomize, çift kör bir çalışmada, Afinitor artı yavaş salınan oktreotid, plasebo artı yavaş salınan oktreotid ile karşılaştırılmıştır. Çalışma, birincil etkinlik son noktasını (ilerlemesiz sağkalım (PFS)) karşılamadı ve ara genel sağkalım (OS) analizi, plasebo artı tedavi kolu, yavaş salımlı oktreotid için sayısal olarak olumluydu. Bu nedenle, işleyen karsinoid tümörleri olan hastalarda Afinitor'un güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Gastrointestinal veya pulmoner kökenli nöroendokrin tümörlerde prognostik faktörler

Fonksiyonel olmayan gastrointestinal veya pulmoner nöroendokrin tümörleri olan ve başlangıçta iyi prognostik faktörleri olan hastalarda, örn. primer tümör bölgesi olarak ileus ve normal kromogranin A değerleri veya kemik tutulumu olmayan hastalarda, Afinitor tedavisine başlamadan önce bireysel bir yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır. Primer tümör bölgesi olarak ileusu olan hasta alt grubunda PFS yararına dair sınırlı kanıt bildirilmiştir (bkz. bölüm 5.1).

Etkileşimler

CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileri ve/veya çoklu ilaç akış pompası P-glikoprotein (PgP) ile birlikte uygulamadan kaçınılmalıdır. Eğer bir şirketin birlikte yönetimi ılıman CYP3A4 ve/veya PgP inhibitörü veya indükleyicisinden kaçınılamaz, beklenen EAA'ya göre Afinitor doz ayarlaması düşünülebilir (bkz. bölüm 4.5).

ile birlikte tedavi güçlü CYP3A4 inhibitörleri everolimus plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde artırır (bkz. bölüm 4.5). Bu durumda doz önerilerine izin vermek için şu anda yeterli veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, Afinitor ile eşzamanlı tedavi güçlü inhibitörleri önerilmemektedir.

Afinitor, ilaç etkileşimleri potansiyeli nedeniyle oral yoldan uygulanan dar bir terapötik indekse sahip CYP3A4 substratları ile kombinasyon halinde alındığında dikkatli olunmalıdır. Afinitor, dar bir terapötik indekse sahip (örn. pimozid, terfenadin, astemizol, sisaprid, kinidin veya ergot alkaloid türevleri) oral olarak uygulanan CYP3A4 substratları ile birlikte alınırsa, hasta kullanma talimatında açıklanan yan etkiler açısından izlenmelidir. oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratı ( bkz. bölüm 4.5).

Karaciğer yetmezliği

Hafif (Child-Pugh A), orta (Child-Pugh B) ve şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda everolimus maruziyeti artmıştır (bkz. bölüm 5.2).

Afinitor, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda yalnızca potansiyel yararın riskten fazla olması durumunda önerilir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda advers reaksiyonların yönetimi için doz ayarlamasını destekleyen hiçbir klinik etkinlik ve güvenlilik verisi şu anda mevcut değildir.

aşılar

Afinitor ile tedavi sırasında canlı aşıların kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Laktoz

Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

Yara iyileşmesinde komplikasyonlar

Yavaş yara iyileşmesi, everolimus dahil rapamisin türevlerinin bir sınıf etkisidir. Bu nedenle Afinitor ameliyat öncesi dönemde dikkatli kullanılmalıdır.

04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri

Everolimus, bir CYP3A4 substratının yanı sıra bir substrat ve PgP'nin orta derecede inhibitörüdür. Bu nedenle everolimusun emilimi ve ardından eliminasyonu, CYP3A4 ve/veya PgP ile etkileşime giren maddelerden etkilenebilir. Laboratuvar ortamında, everolimus, CYP3A4'ün rekabetçi bir inhibitörü ve CYP2D6'nın karma bir inhibitörüdür.

Seçilen CYP3A4 ve PgP inhibitörleri ve indükleyicileri ile bilinen ve teorik etkileşimler aşağıdaki Tablo 2'de listelenmiştir.

Everolimus konsantrasyonlarını artıran CYP3A4 ve PgP inhibitörleri

CYP3A4 veya PgP inhibitörleri olan maddeler, everolimusun bağırsak hücrelerinden metabolizmasını veya akışını azaltarak everolimus kan konsantrasyonlarını artırabilir.

Everolimus konsantrasyonlarını azaltan CYP3A4 ve PgP indükleyicileri

CYP3A4 veya PgP indükleyicileri olan maddeler, everolimusun bağırsak hücrelerinden metabolizmasını veya akışını artırarak everolimusun kan konsantrasyonlarını azaltabilir.

Tablo 2 Diğer aktif maddelerin everolimus üzerindeki etkileri

Etkileşim türüne göre aktif maddeler Etkileşim - everolimus AUC / Cmax Geometrik Ortalama Oranındaki Değişim (Gözlemlenen Aralık) Birlikte uygulamaya ilişkin öneriler Güçlü CYP3A4 / PgP inhibitörleri ketokonazol AUC'de 15,3 faktörüyle artış (aralık 11.2-22.5) Afinitor'un güçlü inhibitörlerle eşzamanlı tedavisi önerilmez. Cmax'ta 4,1 kat artış (aralık 2,6-7,0) Itrakonazol, posakonazol, vorikonazol Çalışılmadı. Everolimus konsantrasyonunda güçlü bir artış bekleniyor. Telitromisin, klaritromisin nefazodon Ritonavir, atazanavir, sakinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Ilıman CYP3A4 / PgP inhibitörleri eritromisin AUC'de 4,4 kat artış (aralık 2,0-12,6) Orta derecede CYP3A4 veya PgP inhibitörlerinin birlikte uygulanmasından kaçınılamadığı durumlarda dikkatli olun. Hastaların orta düzeyde bir CYP3A4 veya PgP inhibitörü ile birlikte uygulanması gerekiyorsa, dozun 5 mg/gün veya 2.5 mg/gün'e düşürülmesi düşünülebilir.Bununla birlikte, bu doz ayarlamasını destekleyecek hiçbir klinik veri bulunmamaktadır. Denekler arası değişkenlik nedeniyle, önerilen doz ayarlamaları tüm bireylerde optimal olmayabilir, bu nedenle advers reaksiyonlar için yakın izleme önerilir. Orta derecede inhibitör kesilirse, birlikte uygulamadan önce kullanılan Afinitor dozuna geri dönmeden önce en az 2-3 günlük bir arınma süresi (en yaygın orta düzeyde inhibitörler için ortalama eliminasyon süresi) düşünülmelidir. Cmax'ta 2,0 faktör artış (aralık 0,9-3,5) imatinib EAA'da 3,7 kat artış Cmax'ta 2,2 kat artış verapamil EAA'da 3,5 kat artış (aralık 2,2-6,3) Cmax'ta 2,3 kat artış (aralık 1,3-3,8) oral siklosporin EAA'da 2,7 kat artış (aralık 1,5-4,7) Cmax'ta 1.8 faktör artış (aralık 1.3-2.6) flukonazol Çalışılmadı. Maruziyette bir artış bekleniyor. Diltiazem insansız hava aracı Çalışılmadı. Maruziyette bir artış bekleniyor. Amprenavir, fosamprenavir Çalışılmadı. Maruziyette bir artış bekleniyor. Greyfurt suyu veya CYP3A4 / PgP'yi etkileyen diğer yiyecekler Çalışılmadı. Artan maruz kalma bekleniyor (etki büyük ölçüde değişir). Güçlü ve ılımlı CYP3A4 indükleyicileri rifampisin EAA'da %63 oranında azalma (%0-80 aralığında) Güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı kullanımdan kaçının.Hastaların güçlü bir CYP3A4 indükleyicisinin birlikte uygulanması gerekiyorsa, günlerde uygulanan 5 mg veya daha az artışlar kullanılarak Afinitor dozunun 10 mg/gün'den 20 mg/gün'e yükseltilmesi düşünülmelidir. 4 ve 8 indükleyici tedavisinin başlatılmasından sonra. Bu Afinitor dozunun, indükleyicilerin yokluğunda gözlenen aralığa AUC'yi ayarladığı tahmin edilmektedir. Ancak, bu doz ayarlamasına ilişkin destekleyici klinik veri yoktur. İndükleyici tedavisi kesilirse, arınma Birlikte uygulamadan önce, kullanılmış Afinitor dozuna geri dönmeden önce en az 3-5 günlük bir süre (önemli enzim de-indüksiyonu için makul süre) düşünülmelidir. Cmax'ta %58 azalma (aralık %10-70) deksametazon Çalışılmadı. Beklenen maruz kalma azalması. Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin Çalışılmadı. Beklenen maruz kalma azalması. Efavirenz, nevirapin Çalışılmadı. Beklenen maruz kalma azalması. Sarı Kantaron (Hypericum Perforatum) Çalışılmadı. Maruziyette güçlü bir azalma bekleniyor. Sarı kantaron içeren müstahzarlar everolimus tedavisi sırasında kullanılmamalıdır.

Plazma konsantrasyonu everolimus tarafından değiştirilebilen ajanlar

sonuçlara göre laboratuvar ortamında, 10 mg'lık oral günlük dozlardan sonra elde edilen sistemik konsantrasyonların PgP, CYP3A4 ve CYP2D6 inhibisyonu ile sonuçlanması olası değildir.Ancak, bağırsakta CYP3A4 ve PgP inhibisyonu göz ardı edilemez. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir etkileşim çalışması, midazolamın, doğrulanmış hassas bir CYP3A substratı ve everolimusun oral dozunun birlikte uygulanmasının midazolam Cmaks değerinde %25 ve midazolamın EAA (0-inf) değerinde %30 artışla sonuçlandığını göstermiştir. Etki muhtemelen everolimus tarafından intestinal CYP3A4'ün inhibisyonundan kaynaklanmaktadır. Bu nedenle everolimus, oral olarak birlikte uygulanan CYP3A4 substratlarının biyoyararlanımını etkileyebilir. Bununla birlikte, oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratlarının maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki beklenmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Everolimus ve yavaş salınan oktreotidin birlikte uygulanması, 1.47 geometrik ortalama oranıyla (everolimus / plasebo) oktreotid Cmin'i artırdı. İlerlemiş nöroendokrin tümörleri olan hastalarda everolimusa verilen etkinlik yanıtı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki oluşturmak mümkün değildi.

Everolimus ve eksemestan'ın birlikte uygulanması, eksemestan'ın Cmin ve C2h'sini sırasıyla %45 ve %64 artırmıştır. Bununla birlikte, karşılık gelen kararlı durum estradiol seviyeleri

(4 hafta) iki tedavi kolunda farklı değildi. Kombinasyonu alan ileri hormon reseptörü pozitif meme kanseri olan hastalarda eksemestan ile ilişkili advers olaylarda artış gözlenmemiştir. Artan eksemestan seviyelerinin etkinlik veya güvenlik üzerinde bir etkisi olması muhtemel değildir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ile birlikte kullanım

Eşzamanlı tedavi olarak ACE inhibitörleri (örn. ramipril) alan hastalarda anjiyoödem riskinde artış olabilir (bkz. bölüm 4.4).

aşılar

Afinitor, aşılara karşı bağışıklık yanıtını etkileyebilir ve bu nedenle, Afinitor ile tedavi sırasında yapılan aşılar daha az etkili olabilir. Afinitor ile tedavi sırasında canlı aşıların kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 Canlı aşı örnekleri şunlardır: burun içi grip, kızamık, kabakulak, kızamıkçık, oral çocuk felci, BCG (Bacillus)

Calmette-Guérin), sarı humma, su çiçeği ve tifo TY21a.

04.6 Hamilelik ve emzirme

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / Erkeklerde ve kadınlarda doğum kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, oldukça etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (örneğin, oral östrojen, enjeksiyon veya implantasyon içermeyen hormonal doğum kontrol yöntemi, progesteron bazlı kontraseptifler, histerektomi, tüp ligasyonu, tam yoksunluk, bariyer yöntemleri, rahim içi araç [RİA] ve / veya kadın / erkek sterilizasyonu) everolimus kullanırken ve tedavi bitiminden sonra 8 haftaya kadar Erkek hastaların çocuk sahibi olmaları yasaklanmamalıdır.

Gebelik

Hamile kadınlarda everolimus kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur Hayvanlarda yapılan çalışmalar embriyotoksisite ve fetotoksisite dahil üreme toksisitesi etkileri göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3) İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

Everolimus hamilelik sırasında ve doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez.

Besleme zamanı

Everolimusun insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak sıçanlarda everolimus ve/veya metabolitleri hızla süte geçer (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle everolimus tedavisi gören kadınlar emzirmemelidir.

Doğurganlık

Everolimusun erkek ve kadın hastalarda kısırlığa neden olma potansiyeli bilinmemektedir, ancak kadın hastalarda (FSH) luteinize edici hormon (LH) / folikül uyarıcı hormon dengesizliği ile ilişkili amenore (sekonder amenore ve diğer adet düzensizlikleri) gözlenmiştir. Klinik olmayan bulgulara dayalı olarak erkek ve kadın doğurganlığı everolimus tedavisi ile bozulabilir (bkz. bölüm 5.3).

04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler

AFINITOR, araç veya makine kullanma yeteneğini hafif veya orta derecede etkileyebilir. Hastalara, AFINITOR ile tedavi sırasında yorgunluk yaşarlarsa, araç veya makine kullanırken dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir.

04.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

Güvenlik profili, onaylanmış endikasyonlarda beş randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz III çalışma ve beş açık etiketli faz I ve faz II çalışma dahil olmak üzere on klinik çalışmada Afinitor ile tedavi edilen 2.672 hastadan elde edilen havuzlanmış verilere dayanmaktadır.

Güvenlik veri setinden en yaygın advers reaksiyonlar (insidans ≥1/10) (azalan sırayla): stomatit, döküntü, yorgunluk, diyare, enfeksiyonlar, bulantı, iştah azalması, anemi, tat alma bozukluğu, pnömoni, periferik ödem, hiperglisemi, asteni, kaşıntı, kilo kaybı, hiperkolesterolemi, burun kanaması, öksürük ve baş ağrısı.

En sık Derece 3-4 advers reaksiyonlar (hemoraji, hipofosfatemi, döküntü, hipertansiyon, pnömoni, artan alanin aminotransferaz (ALT) artışı aspartat aminotransferaz (AST) ve diabetes mellitus için insidans ≥1/100. Dereceler, sürüm 3.0 ve 4.03'ü takip eder. CTCAE.

Advers reaksiyon tablosu

Tablo 3, güvenlik verileri için birleştirilmiş analizde rapor edilen advers reaksiyonların sıklık kategorisini listeler. Advers reaksiyonlar, MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklık kategorisine göre listelenmiştir. Sıklık kategorileri, aşağıdaki kural kullanılarak tanımlanır: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1 / 100,

Tablo 3 Klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve istilalar Çok yaygın Enfeksiyonlar a, * Kan ve lenf sistemi bozuklukları Çok yaygın Anemi yaygın Trombositopeni, nötropeni, lökopeni, lenfopeni Yaygın olmayan pansitopeni Nadir Saf kırmızı hücre aplazisi Bağışıklık sistemi bozuklukları Yaygın olmayan aşırı duyarlılık Metabolizma ve beslenme bozuklukları Çok yaygın İştah azalması, hiperglisemi, hiperkolesterolemi yaygın Hipertrigliseridemi, hipofosfatemi, diabetes mellitus, hiperlipidemi, hipokalemi, dehidratasyon, hipokalsemi Psikolojik bozukluklar yaygın Uykusuzluk hastalığı Sinir sistemi bozuklukları Çok yaygın Disguzi, baş ağrısı Yaygın olmayan Ageusia Göz bozuklukları yaygın Göz kapaklarının ödemi Yaygın olmayan konjonktivit Kardiyak patolojiler Yaygın olmayan Konjestif kalp yetmezliği Vasküler patolojiler yaygın Kanama b, hipertansiyon Yaygın olmayan Kızarma, derin ven trombozu Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar Çok yaygın Pnömoni c, burun kanaması, öksürük yaygın nefes darlığı Yaygın olmayan Hemoptizi, pulmoner emboli Nadir Akut solunum sıkıntısı sendromu Gastrointestinal bozukluklar Çok yaygın Stomatit d, ishal, bulantı yaygın Kusma, ağız kuruluğu, karın ağrısı, mukozal inflamasyon, oral ağrı, dispepsi, disfaji Hepatobiliyer bozukluklar yaygın Artan aspartat aminotransferaz, artan alanin aminotransferaz Deri ve deri altı doku bozuklukları Çok yaygın Döküntü, kaşıntı yaygın Kuru cilt, tırnak bozukluğu, hafif alopesi, akne, eritem, onikoklazi, palmar-plantar eritrodisestezi sendromu, ciltte pul pul dökülme, cilt lezyonu Nadir anjiyoödem Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları yaygın artralji Böbrek ve idrar bozuklukları yaygın Proteinüri *, kan kreatinin artışı, böbrek yetmezliği * Yaygın olmayan Gün içinde artan idrara çıkma, akut böbrek yetmezliği Üreme sistemi ve meme hastalıkları yaygın Düzensiz adet görme Yaygın olmayan Amerorreae Genel bozukluklar ve uygulama yeri koşulları Çok yaygın Yorgunluk, asteni, periferik ödem yaygın pireksi Yaygın olmayan Kalp dışı göğüs ağrısı, yavaş yara iyileşmesi tanı testleri Çok yaygın Ağırlık azaltma * Ayrıca "Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı" alt bölümüne bakınız. a (Yaygın) pnömoni, idrar yolu enfeksiyonu; (nadir) bronşit, herpes zoster, sepsis, apse ve izole fırsatçı enfeksiyon vakaları dahil "enfeksiyonlar ve enfestasyonlar" sistem organ sınıfı içindeki tüm reaksiyonları içerir. . aspergilloz, kandidiyazis, pneumocystis jirovecii ( carinii) pnömoni (PJP, PCP) ve hepatit B (ayrıca bkz. bölüm 4.4)] ve (nadir) viral miyokardit b Tek tek listelenmeyen farklı sitelerden çeşitli kanama olaylarını içerir c (Yaygın) pnömoni, interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner infiltrasyon ve (nadir) pulmoner alveoler kanama, pulmoner toksisite ve alveoliti içerir d (Çok yaygın) stomatit, (yaygın) aftöz stomatit, ağız ve dil ülserasyonları ve (nadir) glossodini ve glossiti içerir e Birleştirilmiş verilerdeki 10 ila 55 yaş arasındaki kadın sayısına dayalı sıklık

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan raporlarda everolimus, ölümcül sonuçlar da dahil olmak üzere ciddi hepatit B reaktivasyonu vakaları ile ilişkilendirilmiştir.Bir enfeksiyonun yeniden aktivasyonu, immünosupresyon dönemlerinde beklenen bir olaydır.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan raporlarda everolimus, böbrek yetmezliği (ölümcül vakalar dahil) ve proteinüri olayları ile ilişkilendirilmiştir. Böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan raporlarda everolimus, amenore (ikincil amenore ve diğer adet düzensizlikleri) vakaları ile ilişkilendirilmiştir.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan raporlarda everolimus, bazıları ölümcül olan pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) vakaları ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan raporlarda, ACE inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı ile birlikte veya bu olmadan anjiyoödem bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Yaşlı hastalar

Güvenlik veri setinde, Afinitor ile tedavi edilen hastaların %37'si ≥65 yaşındaydı.İlaç kesilmesine yol açan advers reaksiyonu olan hasta sayısı ≥65 yaşındaki hastalarda daha yüksekti (%20'ye karşı %13) İlacın kesilmesine yol açan yaygın advers reaksiyonlar pnömoni (interstisyel akciğer hastalığı dahil), stomatit, yorgunluk ve dispnedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli izlenmesine imkan verdiği için önemlidir.Sağlık profesyonellerinden herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu ulusal raporlama sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenmektedir. .

04.9 Doz aşımı

İnsanlarda doz aşımı deneyimi çok sınırlıdır. Kabul edilebilir akut tolere edilebilirlik ile 70 mg'a kadar tek dozlar uygulanmıştır. Tüm aşırı doz vakalarında, genel destekleyici önlemler alınmalıdır.

05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

05.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri.

ATC kodu: L01XE10.

Hareket mekanizması

Everolimus, mTOR'un seçici bir inhibitörüdür (Rapamisinin memeli hedefi). mTOR, aktivitesinin sayısız insan kanserinde yukarı regüle olduğu bilinen bir anahtar serin-treonin kinazdır Everolimus, hücre içi protein FKBP-12'ye bağlanarak mTOR kompleksi-1'in (mTORC1) aktivitesini engelleyen bir kompleks oluşturur. mTORC1 sinyal yolunun inhibisyonu, hücre döngüsü, anjiyogenez ve glikoliz ile ilgili proteinleri düzenleyen ribozomal protein kinaz S6 (S6K1) ve ökaryotik translasyon uzama faktörü 4E bağlayıcı protein (4EBP-1) aktivitesini azaltarak protein translasyonu ve sentezine müdahale eder. reseptörün liganddan bağımsız aktivasyonundan sorumlu olan östrojen reseptörü aktivasyonunun fonksiyonel alanı 1'i fosforile ettiğine inanılmaktadır. Everolimus, tümör anjiyojenik süreçlerini güçlendiren vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) düzeylerini azaltır. Everolimus, kanser hücrelerinin, endotel hücrelerinin, fibroblastların ve kan damarlarıyla ilişkili düz kas hücrelerinin büyümesinin ve çoğalmasının güçlü bir inhibitörüdür ve katı tümörlerde glikolizi azalttığı gösterilmiştir. laboratuvar ortamında Ve canlıda.

Klinik etkinlik ve güvenlik

Hormon reseptörü pozitif durumu ile gelişmiş meme kanseri

Afinitor + eksemestan ile plasebo + eksemestan arasındaki randomize, çift kör, çok merkezli Faz III çalışması olan BOLERO-2 (CRAD001Y2301), hormon reseptörü pozitif, HER2 / neu negatif meme kanseri olan ileri evre, nüks veya progresyon gösteren postmenopozal kadınlarda yürütülmüştür. önceki letrozol veya anastrozol tedavisinden sonra. Randomizasyon, önceki hormon tedavisine belgelenmiş duyarlılık ve viseral metastazların varlığı ile katmanlara ayrıldı. Önceki hormon tedavisine duyarlılık, ileri ortamda en az bir önceki hormon tedavisine veya en az 24 aylık adjuvan hormon tedavisine belgelenmiş klinik yarar (tam yanıt [CR], kısmi yanıt [PR], stabil hastalık ≥24 hafta) olarak tanımlandı. nüks başlangıcından önce.

Araştırmanın birincil son noktası, araştırmacı değerlendirmesine (lokal radyolojik değerlendirme) dayalı olarak RECIST (Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri) tarafından değerlendirildiği gibi progresyonsuz sağkalım (PFS) idi.PFS için destekleyici analizler bağımsız merkezi radyolojik incelemeye dayanıyordu.

İkincil sonlanım noktaları arasında genel sağkalım (OS), objektif yanıt oranı, klinik fayda oranı, güvenlik profili, yaşam kalitesinde değişiklik (QoL) ve Eastern Cooperative Oncology (ECOG) PS. Grup performans durumunun kötüleşmesine kadar geçen süre yer aldı.

Toplam 724 hasta, everolimus (günlük 10 mg) + eksemestan (günlük 25 mg) (n = 485) veya plasebo + eksemestan (günlük 25 mg) (n = 239) şeklinde 2: 1 oranında randomize edilmiştir. Son OS analizi sırasında, everolimus tedavisinin medyan süresi 24.0 haftaydı (aralık 1.0-199.1 hafta). Eksemestan ile medyan tedavi süresi, plasebo + eksemestan grubunda 14.1 haftaya (1.0-156.0) kıyasla everolimus + eksemestan grubunda 29.5 hafta (1.0-199.1) daha uzundu.

Birincil sonlanım noktası için etkinlik sonuçları, son PFS analizinden elde edildi (bkz. Tablo 4).Plasebo + eksemestan kolundaki hastalar progresyon sırasında everolimusa geçmemiştir.

Tablo 4 BOLERO-2 etkinlik sonuçları

analizler Afinitora n = 485 Plasebo n = 239 Tehlike oranı p değeri Medyan progresyonsuz sağkalım (ay) (%95 GA) Araştırmacı radyolojik inceleme 7,8 (6,9 - 8,5) 3,2 (2,8 - 4,1) 0,45 (0,38 - 0,54) Bağımsız radyolojik inceleme 11,0 (9,7 - 15,0) 4,1 (2,9 - 5,6) 0,38 (0,31 - 0,48) Medyan genel sağkalım (ay) (%95 GA) Medyan genel sağkalım 31,0 (28,0 - 34,6) 26,6 (22,6 - 33,1) 0,89 (0,73 - 1,10) 0,1426 En iyi genel yanıt (%) (%95 GA) Objektif Yanıt Oranı b 12,6% (9,8 - 15,9) 1,7% (0,5 - 4,2) yok / reklam Klinik fayda oranı c 51,3% (46,8 - 55,9) 26,4% (20,9 - 32,4) yok / reklam Daha fazla exemestane b Objektif yanıt oranı = tam veya kısmi yanıt veren hastaların oranı c Klinik fayda oranı = tam veya kısmi yanıtı olan veya ≥24 hafta stabil hastalığı olan hastaların oranı d Uygulanamaz ve p değeri, Cochran-Armitage permütasyon testinin katmanlı bir versiyonu kullanılarak kesin Cochran-Mantel-Haenszel testi ile elde edilir.

Tedavinin PFS üzerindeki tahmini etkisi, araştırmacı değerlendirmesine dayalı olarak planlanmış bir PFS alt grup analizi ile desteklenmiştir. 0.25 ila 0.60 arasında değişen bir tahmini tehlike oranı ile everolimus + eksemestan ile plasebo + eksemestan tedavisinin olumlu etkisi.

Global ve fonksiyonel alan skorlarında QLQ-C30'un >%5 kötüleşmesine kadar iki kolda zaman içinde hiçbir fark gözlenmedi.

Pankreas kökenli ileri nöroendokrin tümörler (pNET)

İlerlemiş pNET'li hastalarda Afinitor artı en iyi destekleyici bakım (BSC) ile plasebo artı BSC arasında yapılan Faz III, çok merkezli, randomize, çift kör, RADIANT-3 (CRAD001C2324) çalışması, Medyan progresyonsuz sağkalımın (PFS) 2.4 kat uzaması (4.6 aya karşı 11.04 ay), (HR 0.35; %95 GA: 0.27, 0.45; p

RADIANT-3, pankreatik orijinli (pNET) iyi veya orta derecede diferansiye gelişmiş nöroendokrin tümörleri olan ve hastalığı önceki 12 ay içinde ilerlemiş hastaları kaydetmiştir. BSC'nin bir parçası olarak somatostatin analogları ile tedaviye izin verildi.

Çalışmanın birincil son noktası, Katı Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (RECIST) kriterlerine göre değerlendirilen PFS idi. Radyolojik olarak belgelenmiş ilerlemeyi takiben, doktor hasta randomizasyon kodunu açabilir. Plasebo alan hastalar daha sonra açık etiketli Afinitor ile tedavi edilebilir.

İkincil uç noktalar, güvenlik profilini, nesnel yanıt oranını, yanıt süresini ve genel sağkalımı (OS) içeriyordu.

Toplamda 410 hasta 1:1 oranında Afinitor 10 mg/gün (n = 207) veya plasebo (n = 203) almak üzere randomize edildi. Demografi iyi dengelenmişti (ortanca yaş 58, %55 erkek, %78,5 Kafkas). Her iki koldaki hastaların yüzde elli sekizi daha önce sistemik tedaviler almıştı. Çalışmada körleme tedavisinin medyan süresi everolimus alan hastalar için 37.8 hafta (aralık 1.1-129.9 hafta) ve plasebo alanlar için 16.1 haftadır (aralık 0.4-147.0 hafta).

Hastalığın ilerlemesini veya çalışmanın körleştirilmesini takiben, başlangıçta plaseboya randomize edilen 203 hastanın 172'si (%84,7) Afinitor ile açık etiketli tedaviye geçti. Açık etiketli everolimusa geçen 53 hasta everolimusa ve açık etiketli everolimusa geçen 172 hastada 44.1 hafta plaseboya randomize edildi.

Tablo 5 RADIANT-3 - Etkinlik sonuçları

Nüfus Afinitor n = 207 Plasebo n = 203 Tehlike oranı (%95 GA) p değeri Medyan progresyonsuz sağkalım (ay) (%95 GA) Araştırmacı radyolojik inceleme 11,04 (8,41 - 13,86) 4,60 (3,06 - 5,39) 0,35 (0,27 - 0,45) Bağımsız radyolojik inceleme 13,67 (11,17 - 18,79) 5,68 (5,39 - 8,31) 0,38 (0,28 - 0,51) Medyan genel sağkalım (ay) (%95 GA) Medyan genel sağkalım 44,02 37,68 0,94 0,300

Gastrointestinal veya pulmoner kökenli nöroendokrin tümörler

Afinitor artı en iyi destekleyici bakım (BSC) ile plasebo artı BSC arasında yapılan Faz III, çok merkezli, randomize, çift kör RADIANT-4 çalışması (çalışma CRAD001T2302), iyi diferansiye (Derece 1) gastrointestinal veya pulmoner kökenli nöroendokrin tümörleri olan hastalarda yürütülmüştür. veya Derece 2) karsinoid sendromla ilgili geçmiş veya aktif semptomları olmayan, işlevsiz, ameliyat edilemez veya metastatik.

Çalışmanın birincil son noktası, bağımsız bir radyolojik incelemeye dayalı olarak, Katı Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (RECIST) kriterlerine göre değerlendirildiği üzere progresyonsuz sağkalım (PFS) idi. yerel araştırmacı İkincil sonlanım noktaları arasında genel sağkalım (OS), genel yanıt oranı, hastalık kontrol oranı, güvenlik, yaşam kalitesinde değişiklik (FACT-G) ve WHO PS'de bozulmaya kadar geçen süre (Dünya Sağlık Örgütü performans durumu) yer aldı.

Toplamda 302 hasta, everolimus (günde 10 mg) (n = 205) veya plasebo (n = 97) almak üzere 2: 1 oranında randomize edildi. Demografi ve hastalık özellikleri genel olarak dengeliydi (ortanca yaş 63 [aralık 22-86], %76 Kafkas, önceki bir somatostatin analoğunun [SSA] kullanımı). Kör tedavinin medyan süresi, Afinitor alan hastalar için 40.4 hafta ve plasebo alanlar için 19.6 haftaydı. Plasebo kolundaki hastalar, ilerleme sırasında everolimusa geçmemiştir.

Birincil sonlanım noktası için etkinlik sonuçları, nihai PFS analizinden elde edildi (bkz. Tablo 6).

Tablo 6 RADIANT-4 - Progresyonsuz sağkalım sonuçları

Nüfus Afinitor n = 205 Plasebo n = 97 Tehlike oranı (%95 GA) p değeria Medyan progresyonsuz sağkalım (ay) (%95 GA) Bağımsız radyolojik inceleme 11,01 3,91 0,48 Araştırmacı radyolojik inceleme 13,96 5,45 0,39 katmanlı log-rank testinin tek taraflı p değeri

Destekleyici analizlerde, birincil tümör bölgesi olarak ileusu olan hasta alt grubu dışında tüm alt gruplarda pozitif tedavi etkisi gözlendi (ileus: HR = 1.22 [%95 GA: 0.56-2.65]; ileus olmayan: HR = 0.34 [%95 GA: 0.22-0.54]; akciğer: HR = 0.43 [%95 GA: 0.24-0.79 ]).

101 ölümden sonra (son analiz için gerekli olan 191 ölümden) ve 33 aylık takipten sonra OS'nin önceden planlanmış ara analizi everolimus kolunu destekledi, ancak OS'de istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmedi (HR = 0.73 [95]. %CI: 0.48-1.11;p = 0.071]).

WHO PS'de kesin bozulmaya kadar geçen süre (≥1 puan) ile yaşam kalitesinde kesin bozulmaya kadar geçen süre (FACT-G toplam puanı ≥7 puan) arasında iki kolda hiçbir fark gözlenmedi.

İleri böbrek hücreli karsinom

RECORD-1 çalışması (CRAD001C2240), faz III, uluslararası, çok merkezli, randomize, çift kör, everolimus 10 mg/gün ile plasebonun karşılaştırıldığı, her iki tedavinin de en iyi destekleyici bakımla birlikte kullanıldığı metastatik renal hücreli karsinomalı hastalarda yürütülmüştür. VEGFR-TKI'ler (vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü tirozin kinaz inhibitörleri: sunitinib, sorafenib veya her ikisi) ile tedavi sırasında veya sonrasında ilerlemiş olan hastalar. Bevacizumab ve interferon-alfa ile önceki tedaviye de izin verildi. Hastalar Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) prognostik kriterlerine (olumlu risk grupları) göre sınıflandırıldı. vs. orta düzey vs. olumsuz) ve önceki antikanser tedavisi (1 vs. 2 önceki VEGFR-TKI).

Birincil son nokta ilerlemesiz sağkalımdı, Katı Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (RECIST) kriterleri kullanılarak belgelendi ve kör bağımsız merkezi bir inceleme ile değerlendirildi İkincil son noktalar arasında güvenlik profili, objektif tümör yanıt oranı , genel sağkalım, hastalıkla ilgili semptomlar ve yaşam kalitesi. Radyolojik olarak belgelenmiş ilerlemeyi takiben, doktor hasta randomizasyon kodunu açabilir: plasebo alan hastalar daha sonra everolimus 10 mg / gün açık olarak tedavi edilebilir. L "Bağımsız Veri İzleme Komitesi (Bağımsız Veri Kontrol Kurulu) birincil sonlanım noktasına ulaşıldığı için ikinci ara analiz sırasında çalışmanın kesilmesini tavsiye etti.

Toplamda 416 hasta 2: 1 oranında Afinitor (n = 277) veya plasebo (n = 139) almak üzere randomize edildi. Demografiler iyi dengelenmiştir (toplanmış medyan yaş [61 yıl; aralık 27-85], %78 erkek, %88 Kafkas, önceki VEGFR-TKI tedavilerinin sayısı [1-74, %2-26]). Çalışmada körleme tedavisinin medyan süresi everolimus alan hastalar için 141 gün (19-451) ve plasebo alanlar için 60 gündü (21-295 aralığı).

Afinitor, ilerleme veya ölüm riskinde istatistiksel olarak anlamlı %67'lik bir azalma ile ilerlemesiz sağkalım birincil son noktası üzerinde plasebodan üstündü (bkz. Tablo 7).

Tablo 7 KAYIT-1 - Progresyonsuz sağkalım sonuçları

Nüfus n Afinitor n = 277 Plasebo n = 139 Tehlike oranı (%95 GA) P. Medyan progresyonsuz sağkalım (ay) (%95 GA) Birincil analiz Tümü (kör bağımsız merkezi inceleme) 416 4,9 (4,0-5,5) 1,9 (1,8-1,9) 0,33 (0,25-0,43) Destekleyici / duyarlılık analizi Tümü (yerel araştırmacı incelemesi) 416 5,5 (4,6-5,8) 1,9 (1,8-2,2) 0,32 (0,25-0,41) MSKCC Prognostik Risk Kriterleri (Kör Bağımsız Merkezi İnceleme) uygun risk 120 5,8 (4,0-7,4) 1,9 (1,9-2,8) 0,31 (0,19-0,50) orta risk 235 4,5 (3,8-5,5) 1,8 (1,8-1,9) 0,32 (0,22-0,44) olumsuz risk 61 3,6 (1,9-4,6) 1,8 (1,8-3,6) 0,44 (0,22-0,85) 0,007 katmanlı bir log-rank testi

6 aylık PFS oranı, Afinitor için %36 iken plasebo için %9 idi.

Afinitor ile tedavi edilen 5 hastada (%2) doğrulanmış objektif tümör yanıtları gözlenirken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda yanıt gözlenmedi. Bu nedenle, progresyonsuz sağkalım avantajı esas olarak hastalık stabilizasyonu olan popülasyonu yansıtır (Afinitor tedavi grubunun %67'sine karşılık gelir).

Genel sağkalım ile ilişkili olarak tedaviyle ilgili istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık kaydedilmedi (tehlike oranı 0.87; güven aralığı: 0.65-1.17; p = 0.177). Plaseboya atanan hastaların hastalık progresyonunu takiben açık etiketli Afinitor'a geçirilmesi, genel sağkalımdaki tedaviyle ilgili farklılıkların belirlenmesini etkiledi.

Pediatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, pankreas kaynaklı nöroendokrin tümörler, nöroendokrin torasik tümörler ve renal hücreli karsinom için pediatrik popülasyonun tüm alt gruplarında Afinitor ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğundan feragat etmiştir (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).

05.2 Farmakokinetik özellikler

absorpsiyon

İlerlemiş katı tümörleri olan hastalarda everolimusun doruk konsantrasyonuna (Cmax), everolimus 5 ve 10 mg/gün aç karnına veya hafif yağsız bir ara öğün verilmesinden ortalama 1 saat sonra ulaşılır. Cmax 5 ile 10 mg arasında dozla orantılıdır. Everolimus, bir substrat ve orta düzeyde bir PgP inhibitörüdür.

Gıda etkisi

Sağlıklı deneklerde, yüksek yağlı öğünler, everolimus 10 mg sistemik maruziyeti (EAA olarak ölçülür) %22 ve doruk plazma konsantrasyonlarını %54 oranında azaltmıştır. Bununla birlikte, gıdanın emilim sonrası faz konsantrasyon-zaman profili üzerinde belirgin bir etkisi yoktu.

Dağıtım

5 ila 5.000 ng/ml aralığında konsantrasyona bağlı olan everolimusun kan plazma oranı %17 ila %73 arasında değişmektedir. Günde 10 mg everolimus ile tedavi edilen kanser hastalarında, tam kandaki everolimus konsantrasyonunun yaklaşık %20'si plazma ile sınırlıdır. Plazma proteinlerine bağlanma, sağlıklı gönüllülerde ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda yaklaşık %74'tür. İlerlemiş katı tümörleri olan hastalarda Vd, görünen merkezi bölmede 191 l ve görünen periferik bölmede 517 l idi.

biyotransformasyon

Everolimus, CYP3A4 ve PgP'nin bir substratıdır. Oral uygulamayı takiben everolimus, insan kanında dolaşan ana bileşendir. Üç monohidroksile metabolit, siklik halkanın hidrolitik açılmasıyla oluşturulan iki ürün ve bir konjuge everolimus fosfatidilkolin dahil olmak üzere insan kanında everolimusun altı ana metaboliti tanımlanmıştır.Bu metabolitler ayrıca toksisite çalışmalarında kullanılan hayvan türlerinde de tanımlanmıştır ve gösterilmiştir. everolimustan yaklaşık 100 kat daha az aktivite. Bu nedenle Everolimus'un genel farmakolojik aktivitenin çoğuna katkıda bulunduğu kabul edilir.

Eliminasyon

İlerlemiş katı tümörleri olan hastalarda 10 mg/gün dozunu takiben everolimusun ortalama oral klerensi (CL/F) 24.5 L/saat idi. Everolimusun ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 30 saattir.

Kanser hastalarında spesifik atılım çalışmaları yapılmamıştır; ancak, transplant hastalarında yapılan çalışmalardan elde edilen veriler mevcuttur. Siklosporin ile kombinasyon halinde tek doz radyoaktif everolimus uygulamasını takiben, radyoaktivitenin %80'i feçeste geri kazanılırken, %5'i idrarla atılır.Ana ürün idrarda ve dışkıda saptanmamıştır.

Kararlı durum farmakokinetiği

İlerlemiş katı tümörleri olan hastalarda everolimus uygulamasından sonra, kararlı durum AUC0-a, 5 ila 10 mg/gün doz aralığında dozla orantılı olmuştur. Kararlı duruma iki hafta içinde ulaşılır. Cmax 5 ile 10 mg arasında dozla orantılıdır. Dozlamadan 1-2 saat sonra Tmax'a ulaşılır Kararlı durumda, AUC0-? önemli ölçüde dip kan seviyeleri ile ilişkilidir.

Özel hasta kategorileri

Karaciğer yetmezliği

Everolimusun güvenliliği, tolere edilebilirliği ve farmakokinetiği, karaciğer fonksiyonu normal olan deneklerle karşılaştırıldığında, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan 8 ve 34 gönüllüde Afinitor tabletlerin iki tek oral doz çalışmasında değerlendirilmiştir.

İlk çalışmada, orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B) olan 8 gönüllüde everolimusun ortalama EAA'sı, normal karaciğer fonksiyonuna sahip 8 gönüllüde bulunanın iki katıydı.

Normal karaciğer fonksiyonu olan deneklerle karşılaştırıldığında, değişen derecelerde karaciğer yetmezliği olan 34 kişiyi içeren ikinci çalışmada, hafif (Çocuk) hastalarda maruziyette (AUC0 -inf) 1,6 kat, 3,3 kat ve 3,6 kat artış olmuştur. -Pugh A), orta (Child-Pugh B) ve şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer yetmezliği sırasıyla.

Çoklu doz farmakokinetik simülasyonları, karaciğer yetmezliği olan hastalarda Child-Pugh durumlarına dayalı olarak doz önerilerini destekler.

İki çalışmanın sonuçlarına dayanarak, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek yetmezliği

İleri katı tümörleri olan 170 hastada yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizinde, kreatinin klerensinin (25-178 ml / dak) everolimus CL / F üzerinde önemli bir etkisi kaydedilmedi (kreatinin klerensi aralığı: 11-107 ml / dak) etkilemedi transplant hastalarında everolimusun farmakokinetiği.

Yaşlı hastalar

Kanser hastalarında popülasyon farmakokinetiğinin bir değerlendirmesinden, everolimusun oral klerensi üzerinde yaşın (27-85 yaş) önemli bir etkisi kaydedilmemiştir.

Etnik köken

Benzer karaciğer fonksiyonuna sahip Japon ve Kafkas kanseri hastalarında oral klirens (CL/F) benzerdir. Bir popülasyon farmakokinetik analizinden, CL / F, siyah transplant hastalarında ortalama olarak %20 daha yüksektir.

05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri

Everolimusun klinik öncesi güvenlik profili fareler, sıçanlar, domuzlar, maymunlar ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Çeşitli hayvan türlerinde tanımlanan ana hedef organlar, erkek ve dişi üreme organları (testis tübüler dejenerasyon, epididimde azalmış sperm içeriği ve uterus atrofisi); sıçanlarda ve farelerde akciğerler (artmış alveolar makrofajlar); pankreas (sırasıyla maymun ve domuzda ekzokrin hücrelerinin degranülasyonu ve vakuolasyonu ve maymunda adacık hücrelerinin dejenerasyonu) ve gözler (ön lentiküler sütür hattının opaklığı) sadece sıçanda. Sıçanlarda (tübüler epitelde yaşa bağlı lipofuskinin alevlenmesi, hidronefrozda artışlar) ve farede (altta yatan lezyonların alevlenmesi) küçük böbrek değişiklikleri gözlendi. Maymun veya domuzda renal toksisite belirtisi yoktu.

Spontan olarak ortaya çıkan arka plan hastalıkları (sıçanlarda kronik miyokardit, maymunlarda plazma ve kalp Coxsackie virüsü enfeksiyonu, domuz yavrularında gastrointestinal sistemin koksidiyal istilası, farelerde ve maymunlarda deri lezyonları) everolimus tedavisi ile şiddetlenir görünmektedir. Bu tür bulgular, yüksek doku dağılımı nedeniyle bu tür bulguların terapötik maruziyetin altında ortaya çıktığı sıçan dışında, genellikle terapötik aralıkta veya daha yüksek sistemik maruziyet seviyelerinin varlığında gözlemlenmiştir.

Bir sıçan erkek fertilite çalışmasında, 0.5 mg/kg veya daha yüksek dozlarda testis morfolojisi etkilenmiş ve sperm motilitesi, sperm sayısı ve plazma testosteron seviyeleri 5 mg/kg'a düşürülmüştür. Bu, erkek fertilitesinde azalmaya yol açan bir değerdir. . Tersine çevrilebilirlik kanıtı yoktu.

Hayvan üreme çalışmalarında dişi doğurganlığında herhangi bir değişiklik olmamıştır. Bununla birlikte, dişi sıçanlarda ≥0.1 mg/kg everolimusun oral dozları (günlük 10 mg doz alan hastalarda EAA0-24 saatin yaklaşık %4'ü), önceden implante edilmiş embriyoların kaybında bir artışa neden olmuştur.

Everolimus plasentayı geçer ve fetüs için toksik olduğu gösterilmiştir. Sıçanlarda everolimus, terapötik aralığın altında sistemik maruziyet varlığında mortalite ve düşük fetal ağırlık olarak kendini gösteren embriyotoksisite ve fetal toksisiteye neden olmuştur.0.3 ve 0.9 mg/kg'da (sternum yarığı) iskelet değişiklikleri ve malformasyonların insidansı artırılmış. Tavşanlarda embriyotoksisite, gecikmiş rezorpsiyonda bir artış ile kendini göstermiştir.

Genotoksisitenin tüm ana yönlerini değerlendiren genotoksisite çalışmaları, klastojenik veya mutajenik aktivite kanıtı göstermedi. Everolimus'un 2 yıla kadar uygulanması, farelerde ve sıçanlarda, beklenen klinik sistemik maruziyetin sırasıyla 3.9 ve 0.2 katına karşılık gelen en yüksek dozlara kadar herhangi bir onkojenik potansiyel göstermedi.