tüberoskleroz

genellik

Tuberoskleroz, insan vücudunun çeşitli organlarını ve dokularını etkileyen genetik bir hastalıktır. Bu nedenle, bazıları erken çocukluk, bazıları ise yetişkinlik dönemi olmak üzere geniş bir semptom yelpazesi sunar.Tüberoskleroz, ebeveynlerden çocuklara bulaşabilir, ancak spontan bir DNA mutasyonu nedeniyle de ortaya çıkabilir.

Ne yazık ki, belirli bir tedavisi yoktur. Ancak hedefe yönelik tedaviler ile bazı eksiklikler giderilebilir.

Tüberoskleroz nedir

Tüberoskleroz oluşumu ile karakterize genetik bir hastalıktır. hamartomi farklı organ veya dokularda

Hamartom, hücrelerin oldukça yoğun bir şekilde çoğaldığı ve yumru veya yumruya benzer gözle görülür bir kütle oluşturduğu bir doku alanını tanımlar. Hamartomlar, tümörleri andırır, ancak onlarla karıştırılmamalıdır: Aslında, hamartomun hücreleri, çoğaldıkları dokununkilerle aynıdır; Öte yandan, bir tümörünkiler farklı özelliklere sahiptir ve verir. iyi huylu neoplazmalara, miyomlara ve anjiyofibromlara neden olur.

Beyin, cilt, böbrekler, gözler, kalp ve akciğerler en çok etkilenen bölgelerdir, ancak sadece bunlar değildir. İlgili organ ve dokuların çokluğu nedeniyle, tüberoskleroz aynı zamanda multisistem genetik bir hastalık olarak da tanımlanır.

Daha sonra hamartomların neden sadece belirli bölgelerde ortaya çıktığı anlaşılacaktır.

epidemiyoloji

Dünya genelindeki insidans ve vaka sayısı ile ilgili veriler belirsizdir.Belirsizlik, birçok hastanın semptom göstermemesi ve normal bir yaşam sürmesinden kaynaklanmaktadır.

Ancak tüberoskleroz insidansının her 5.000-10.000 yeni doğumda bir vaka olduğu tahmin edilmektedir.Dünyada yaklaşık iki milyon vaka vardır.

Sebep olur

Tuberoskleroz, genetik bir hastalıktır; bu, etkilenen kişinin DNA'sında bulunan bir genin mutasyona uğradığı anlamına gelir.

Göreceli mutasyonlardan etkilendiğinde tüberoskleroza neden olan genler iki tanedir:

• TSC1.
• TSC2.

Şimdiye kadar gözlemlenen tüberoskleroz vakalarında bu genlerden sadece biri mutasyona uğradı. Bu nedenle, TSC1'in veya TSC2'nin tek mutasyonu, tüberoskleroza neden olmak için yeterlidir.
Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri'nde yapılan araştırmalar, TSC2'deki mutasyonun (vakaların %80'i) TSC1'den (kalan %20) çok daha sık olduğunu bildirmektedir.

TSC1 VE TSC2

TSC1 geni, kromozom 9'da bulunur ve hamartin adı verilen bir protein üretir.
TSC2 geni 19. kromozomda bulunur ve tuberin adı verilen bir protein üretir.
Üretilen proteinler, hamartin ve tuberin, birleşir ve birlikte çalışır. Bu, birinin veya diğerinin mutasyonunun neden aynı patolojiye neden olduğunu açıklar.

TSC1 VE TSC2'NİN FONKSİYONU

Tümör baskılayıcı genler olarak kabul edilirler ve aşağıdaki süreçlerde temel bir rol oynarlar:

• Embriyogenez sırasında hücre büyümesi ve farklılaşması.
• Protein sentezi.
• Otofaji.

TSC1 ve TSC2 mutasyona uğradığında üretilen proteinler kusurludur ve bu fizyolojik süreçler artık düzenli olarak gerçekleşmez.

İlgili genler TSC1 TSC2 Alan kromozom 9 kromozom 16 üretilen protein hamartina Tuberin İşlev

Embriyogenez sırasında hücre büyümesi ve farklılaşması

Protein sentezi

otofaji

Embriyogenez sırasında hücre büyümesi ve farklılaşması

Protein sentezi

otofaji

Vaka yüzdesi 20% 80%

AMARTOMLARIN BAŞLANGICI

Hamartomlar, TSC1 veya TSC2 gibi hücre büyümesini ve farklılaşmasını kontrol eden bir gende bir mutasyon meydana geldiğinde ortaya çıkabilir. Sonuç olarak hücreler sayıca büyür ve belirgin kitleler oluşturur; bu şekilde, bir nodül veya yumruya benzer şekilde plaklar oluşur. Histolojide bu süreç hiperplazi terimi ile tanımlanır.

GENETİK

İki bina:

• Her insan DNA geni iki kopya halinde bulunur. Bu tür kopyalara alel denir.
• İnsanda 23 çift kromozom vardır, bunlardan sadece bir çifti cinsiyeti belirler (cinsiyet kromozomları), diğerlerine otozomal kromozomlar denir.

Tuberoskleroz, otozomal genetik bir hastalıktır baskın. Bunun için tüm genin düzgün çalışmaması için bir alelin mutasyona uğraması yeterlidir.Mutasyona uğramış alel aslında sağlıklı olandan daha fazla güce sahiptir (hakimiyet).

Aslında, hem TSC1 hem de TSC2 alelleri mutasyona uğradığında tüberoskleroz bozuklukları şiddetlenir. Başka bir deyişle, sadece bir alel diğerine baskın olsa bile belirgin semptomlara neden olmaz.Bu durumlarda eksik baskınlığa sahip alellerden bahsediyoruz.

MALIS € YA DA SPONTAN MUTASYON?

TSC1 veya TSC2 mutasyonu şunlardan kaynaklanabilir:

• Mutasyona uğramış bir alelin kalıtsal aktarımı (yani iki ebeveynden birinden).
• Embriyonik aşamada (veya embriyogenezde) bir alelin spontan mutasyonu.

Tüberoskleroz vakalarının üçte biri kalıtsal geçişten kaynaklanmaktadır. Bu durumlarda, yavrunun hastalıktan etkilenmesi için ebeveynin TSC1 veya TSC2 genlerinde mutasyona sahip olması yeterlidir (aslında tüberosklerozun otozomal dominant kalıtsal bir hastalık olduğunu gördük).
Vakaların geri kalan 2/3'ü embriyonik aşamadaki spontan mutasyona bağlıdır.

Mutasyonun kökeni vaka sayısı mutasyona uğramış gen kalıtsal aktarım 1/3

%50'de TSC1

Kalan %50'de TSC2

spontan mutasyon 2/3

%70'te TSC2

%30'da TSC1

NEDEN SADECE BELİRLİ ORGANLAR ETKİLENİR?

Önerme: Embriyo, gelişiminin ilk aşamalarında üç hücre katmanına sahiptir:

• Ektoderm, en dıştaki.
• Mezoderm, merkezi.
• Endoderm, en içteki.

Her katmandan belirli organlar ve dokular türetilir.

Embriyonun hücre tabakası Ortaya çıkan ana organlar veya dokular Ektoderm

Gergin sistem

Epidermis

Ağız epiteli

kolon epiteli

azgın ve kristal

diş minesi

Dermal kemikler

mezoderm

Kalp

Böbrek

Bağırsak duvarı astarı

Uzuvların kas yapısı

Akciğerlerin (plevra) ve kalbin (perikard) seröz zarları.

endoderm

Karaciğer

Pankreas

Sindirim sistemi

Artık hamartomların neden sadece vücudun belirli bölgelerinde ortaya çıktığını anlamak için tüm unsurlara sahibiz.

TSC1 veya TSC2 mutasyonları, ektoderm ve mezoderm hücrelerinde embriyonik aşamada meydana gelir. Dolayısıyla bu hücre tabakalarından ortaya çıkacak dokular hamartomlar sunacaktır.

Belirtiler

Daha fazla bilgi için: Tuberoskleroz - Nedenleri ve Belirtileri

Tüberosklerozdan etkilenen organ ve dokular çoktur. En çok etkilenen ilçeler:

• Beyin, Cilt, Böbrekler, Kalp, Gözler

Ancak, aşağıdakilerin zararına olacak şekilde, daha nadir görülen diğer rahatsızlıklar da unutulmamalıdır:

• Akciğerler, bağırsaklar, karaciğer, dişler, endokrin sistem, kemikler

Bazı semptomlar genç yaşta, diğerleri yetişkinlikte ortaya çıkar.

EKSİK HAZIRLIK

TSC1 veya TSC2 genlerinin mutasyona uğramış alelinin baskınlığının eksik olduğu yukarıda zaten belirtilmişti Bu, sağlıklı alelin daha düşük miktarda da olsa "sağlıklı" bir protein (hamartin veya tuberin) üretme yeteneğine sahip olduğu anlamına gelir. "Sağlıklı" proteinin varlığı, mutasyona uğramış proteinin neden olduğu hasarı telafi eder. Bu koşullar altında, hamartomlar henüz dramatik belirtilere neden olmaz.
Diğer alel de değiştiğinde (bu nadir bir olaydır, ancak mümkündür), hamartomlar kontrolsüz bir şekilde büyür.

CİLT BELİRTİLERİ

Hastaların yaklaşık %90'ında cilt değişiklikleri olur. Olaylar çok ve çeşitlidir. Tipik olanlar depigmente noktalar, Pringle sebase adenomlar ve Koenen'in tırnak tümörleridir.
Depigmente noktalar, hipomelanotik noktalardır, yani daha düşük melanin içeriğine sahiptir.
Pringle sebase adenomlar, fasiyal anjiyofibromlar olarak da adlandırılan iyi huylu tümörlerdir. Hamartomlar küçük, küresel, parlak kırmızı kitleler olarak görünür. Koenen'in tırnak tümörleri miyomdur ve birkaç milimetrelik hamartomlardan kaynaklanır.

Tüberosklerozun cilt belirtileri üzerine fotoğraflar

Tablo, tüberoskleroz nedeniyle çok sayıda cilt belirtisini göstermektedir:

cilt tezahürü Alan Sıklık Görünüm yaşı hipomelanotik noktalar

Gövde

Sanat

80-90% 0-15 yıl Pringle sebase adenomlar (veya yüz anjiyofibromları)

yanaklar

Burun

Çene

80-90% 3-5 yıl; ergenlik Tırnak fibroidleri (Koenen'ler)

Tırnaklar ve eller

40-50% > 15 yıl lifli plak

Ön

kafa derisi

25% Doğum tırtıklı plaka

Gövde

Dorsal-lomber bölge

20-40% 2-3 yıl cilt fibroidleri

Boyun

omuzlar

yaygın > 5 yıl; ergenlik Emaye yaralanmaları

Dişler

yaygın > 6 yıl Mukoza fibroidleri

Ağız

yaygın Erken dönem Oral psödofibromlar

ön sakız

Dudak

Damak

yaygın Erken dönem

NÖROLOJİK BELİRTİLER

Tüberosklerozdan etkilenen beyin bölgeleri şunlardır:

• serebral korteks
• beyaz madde
• karıncıklar
• bazal ganglion

İki şekil, okuyucunun etkilenen alanları anlamasına yardımcı olur.

Hamartomların yeri ve şekline bağlı olarak, aşağıdakiler gibi farklı bozukluklar ortaya çıkabilir:

• Epilepsi
• Subependimal nodüller
• Astrositom tipi beyin tümörleri
• Zihinsel, davranışsal ve öğrenme eksiklikleri.

Epilepsi Hamartom formu

Yumru

Etkilenen beyin bölgesi

Havlamak

Sıklık

80-90%

işaretler nöbetler:

• spazmlar
• Kısmi
• ateşli

Görünüm yaşı

Çok erken çocukluk (spazm), %75

Yetişkinlik (kısmi), %25

Subependimal nodüller (Not: ependim ventriküllerin epitelyumudur) Hamartom formu

Nodül

Boyut

Etkilenen beyin bölgesi

karıncıklar

Sıklık

80-90%

görünüm yaşı

Çocukluk

komplikasyonlar

obstrüktif hidrosefali

Subpendimal astrositomaya evrim

beyin kistleri

Dev hücreli subependimal astrositomlar (SEGA) Hamartom formu

Nodül

Boyut

> 1 cm

Etkilenen beyin bölgesi

Ventriküller (Foramina di Monro)

Sıklık

6%

Görünüm yaşı

4 ila 10 yıl arası

işaretler

Baş ağrısı

öğürdü

konvülsiyonlar

Görme alanı değişiklikleri

Ruh halindeki ani değişiklikler

komplikasyonlar

hidrosefali

beyin kistleri

Zihinsel eksiklikler: Sıklık Olay türü Görünüm yaşı işaretler Öğrenme Bozuklukları 50%

zihinsel engelli

Erken çocukluk
(0-5 yıl)

Denetim gerektirir (% 85)

Dilin olmaması (%65)

Kendi kendine yeterli değil (%60)

Davranışsal bozukluklar 30%

Otizm

Dikkat eksikliği

hiperaktivite

saldırganlık

kendini yaralama

Uyku bozuklukları

Çocukluk

Epilepsi ile ilişki

Zor aile ve okul yönetimi

BÖBREK YARALANMALARI

Çok sıktırlar. Aslında, vakaların %60-80'inde ortaya çıkarlar. Şunlardan oluşurlar:

• İyi huylu tümörlere benzeyen hamartomlar.
• Böbrek yapısının malformasyonları.

tümör hamartom Adam

Anjiyomiyolipom (%60-70)

anjiyolipom

miyolipomlar

Kısa Açıklama

Birden fazla formda ortaya çıkan iyi huylu tümörlerdir.

semptomatoloji

Çocukluk döneminde: Asemptomatik

Yetişkinlikte: Olası hamartom rüptürü, ardından kanama, hematüri ve karın ağrısı.

komplikasyon

Böbrek yetmezliği

Böbrek yapılarının malformasyonu Adam

at nalı böbrek

polikistik böbrek

Böbrek eksikliği (böbrek agenezisi)

Çift üreter

Kısa Açıklama Polikistik böbreği belirleyen TSC2 geni ve PKD1 geninin kromozom 16 üzerinde yan yana olması nedeniyle böbrek kistleri ortaya çıkabilir. TSC2 mutasyonu PKD1'i de etkileyebilir. komplikasyon Böbrek yetmezliği

KARDİYOVASKÜLER YARALANMALAR

Yine iyi huylu tümörlere benzer hamartomlardan kaynaklanırlar ve rabdomiyom olarak adlandırılırlar.

Rabdomiyom Alan Kalbin duvarları ve boşlukları Kısa Açıklama Birkaç santimetrelik plurinükleer hücrelerden oluşur. kendiliğinden geriler Görünüm yaşı Doğumdan itibaren semptomatoloji çocukluk döneminde:

asemptomatik.

Boyutlar büyükse:

aritmiler

Kalp akışındaki değişiklikler

komplikasyon Kalp yetmezliği

AKCİĞER YARALANMALARI

Bunlar esas olarak pulmoner lenfanjiyoleiomyomatozis (AML) ve daha az ölçüde mikronodüler multifokal hiperplaziden kaynaklanır. Bunlar yetişkinliğin tipik belirtileridir.

Lenfanjiyoleiomyomatozis (LAM) Ana Özellikler

Nadir hastalık

Esas olarak yetişkin kadınları etkiler

Akciğer kistleri ortaya çıkıyor

Çoğu vaka asemptomatiktir

Semptomlar: astım benzeri dispne, öksürük, spontan pnömotoraks, solunum yetmezliği

Multifokal mikronodüler hiperplazi Ana Özellikler

Nadir hastalık

Esas olarak yetişkinleri, erkekleri ve kadınları etkiler

Göğüs röntgeninde görünen nodüller görünüyor

Neredeyse her zaman asemptomatik

DİĞER YARALANMALAR

Yaralanma yeri Hamartom / tümör tipi Sıklık Gösteri Göz

Retina hamartomu

Retina astrositom

10-50% Görme bozukluğu, hamartom veya tümör makulayı etkiliyorsa Bağırsak

Bağırsak polipleri

Bağırsak kistleri

> 50% asemptomatik Karaciğer

anjiyomiyolipom

anjiyomlar

asemptomatik Kemik

El ve ayaklarda yalancı kist

Nadir asemptomatik Endokrin sistem

adenomlar

Anjiyomiyolipomlar

Nadir asemptomatik

Teşhis

Teşhis şunlardan oluşur:

• anamnez
• Yukarıda belirtilen işaretlerin klinik analizi
• enstrümantal muayeneler

ANAMNEZ

Doktor, tüberosklerozun kalıtsal mı yoksa spontan bir mutasyondan mı kaynaklandığını anlamak için hastanın aile öyküsü üzerinde bir anket yapar.

İŞARETLERİN KLİNİK ANALİZİ

1998'de bir grup uluslararası doktor, yukarıda bahsedilen klinik belirtilere dayalı bir tanı kriteri oluşturdu. Onlar bölünmüştür:

• Başlıca işaretler (veya kriterler)
• Küçük işaretler (veya kriterler)

teşhis Belirli

hasta gösterirse

• 2 ana işaret,

veya

• 1 büyük ve 2 küçük işaret

Büyük ihtimalle Hasta 1 majör ve 1 minör belirti gösteriyorsa Olası (şüpheli)

hasta gösterirse

• 1 ana işaret

veya

• 2 veya daha fazla küçük işaret

İşaretlerin sınıflandırılması aşağıdaki gibidir:

BAŞLICA İŞARETLER KÜÇÜK İŞARETLER Yüz anjiyofibromları Diş minesinde birden fazla rastgele yaralanma Tırnak veya periungual fibroidler Hamartomatöz rektal polipler (yani hamartomlara bağlı) Hipomelanotik noktalar (en az 3) Kemik kistleri tırtıklı nokta Beyaz madde göçünün radyal çizgileri kortikal yumrular dişeti fibroidleri Subependimal nodüller Böbrek dışı (veya böbrek dışı) hamartomlar Kardiyak rabdomiyomlar, tek veya çoklu Retinal olmayan akromik yamalar Pulmoner lenfanjiyoleiomyomatozis Şeker kaplı hipomelanotik cilt lezyonları Dev hücreli subependimal astrositom (SEGA) Çoklu böbrek kistleri böbrek anjiyomiyolipom Aile öyküsü Çoklu retina hamartomları

ENSTRÜMENTAL MUAYENELER

Muayene / teşhis aracı Neden gerçekleştirilir? Ve "İstilacı mı? oftalmoskopi Retina yaralanmalarını görselleştirmek için Numara Wood'un ultraviyole lambası Deride hipomelanotik lekeleri aramak için Numara

Beyin BT taraması

Nükleer manyetik rezonans

Aramak:

• Serebral korteksin yumruları
• Subependimal nodüller
• Dev hücreli subependimal astrositomlar (SEGA)

Evet (iyonize radyasyon)

Numara

elektroensefalogram Hastalar nöbet gösterdiğinde Numara böbrek ultrasonu Böbreklerin anjiyomiyolipomlarını görselleştirmek için Numara Elektrokardiyogram Kardiyak aritmileri tespit etmek için Numara ekokardiyografi Kardiyak rabdomiyomları tespit etmek için Numara

spirometri

Göğüs röntgeni

Varlığı aramak için:

• Pulmoner lenfanjiyoleiomyomatozis
• Solunum yetmezliği

Numara

Evet (iyonize radyasyon)

GENETİK TEST

Bir kaç ay süren uzun bir tetkiktir, bu nedenle erken teşhis için yararlı değildir, daha çok klinik bulgulara dayanarak tanıyı doğrulamaya yarar.

terapi

Tüberosklerozun spesifik ve etkili bir tedavisi yoktur:

• Genetik hastalık.
• Çoklu sistem hastalığı.

Bununla birlikte, komplikasyonlarını önlemek ve hastaların yaşam kalitesini iyileştirmek için bazı semptomlar kontrol altına alınabilir.

FARMAKOLOJİK TEDAVİ

İlaçların uygulanmasıyla tedavi edilebilecek klinik belirtiler şunlardır:

• infantil epilepsi
• Pulmoner lenfanjiyoleiomyomatozis (LAM)
• Böbrek rahatsızlıkları

İnfantil epilepsi. Küçük hasta, anti-konvülzan ilaçlar alır:

• ACTH (adrenokortikotropik hormon)
• Vigabatrin

Pulmoner lenfanjiyoleiomyomatozis. Salbutamol gibi beta-2 agonist tipi bronkodilatörler faydalıdır. Bununla birlikte, progesteron veya buserelin bazlı hormon tedavisinin etkinliği belirsizdir.

Böbrek rahatsızlıkları. ACE inhibitörleri ve diüretikler gibi antihipertansifler kullanılır.

FİZİKSEL-CERRAHİ TEDAVİLER

Aşağıdakileri ortadan kaldırmayı amaçlayan müdahalelerden oluşurlar:

• Yüz anjiyofibromları
• Tırnak fibroidleri
• Cilt plakları
• tırtıklı noktalar
• Dev hücreli subependimal astrositomlar (SEGA)
• Renal anjiyomiyolipomlar
• Akciğer lezyonları
• Epilepsiye neden olan serebral korteksin yumruları

Aşağıdaki tablo, ana terapötik tedavileri ve özelliklerini özetlemektedir.

Belirti Tedavi istilacılık Yüz anjiyofibromları lazer tedavisi Minimal invaziv Tırnak fibroidleri

diyatermi

kriyoterapi

Ameliyatla alma

Numara
Minimal invaziv
aynen tırtıklı noktalar

lazer tedavisi

Ameliyatla alma

Minimal invaziv
aynen Cilt plakları kriyoterapi Minimal invaziv Dev hücreli subependimal astrositomlar (SEGA) Ameliyatla alma aynen Renal anjiyomiyolipomlar arteriyel embolizasyon aynen Pulmoner lenfanjiyoleiomyomatozis (şiddetli) Akciğer nakli aynen Serebral korteks yumruları Ameliyatla alma aynen

Takip ve prognoz

Giriş: Tıbbi terim izlem, kanserden mustarip, olumlu bir şekilde cerrahiye maruz kalmış hastayı ifade eder.

Takipler için periyodik kontroller önerilir. Oftalmoskopi yani fundus muayenesi de yılda bir kez yapılabilir.Tersine nörolojik, kardiyak ve renal durumlar daha sık takip gerektirir.

PROGNOZ

Tüberosklerozun gelişimi değişkendir ve vakadan vakaya bağlıdır.
Bazı hastalar hafif, neredeyse algılanamaz semptomlar gösterir. Bunlar için yaşam kalitesi hastalıktan etkilenmez ve prognoz mükemmeldir.
Tersine, diğer hastalar çok daha dramatik ve belirgin semptomlar gösterirler. Ölüm esas olarak nörolojik lezyonlardan kaynaklanır, bu nedenle prognoz çok olumsuz hale gelir.

GENETİK DANIŞMANLIK

Ebeveynlerden birinin tüberoz sklerozu varsa, bir çocuğun aynı durumu miras alma olasılığı %50'dir.
Öte yandan, sağlıklı ebeveynlerden bir çocuk etkilenirse, ikinci bir çocuğun hastalanma olasılığı çok düşüktür. Bu durumlarda, bir genetik test, ebeveynlerin tüberoskleroz taşıyıcısı olup olmadığını veya bunun yerine spontan bir mutasyon meydana gelip gelmediğini netleştirir.