Şizofreni: Merkezi Sinir Sistemi Düzeyinde İlgili Genler ve Değişiklikler

Sarah Beggiato tarafından düzenlendi

Şizofrenide rol oynayan genler

Şu anda şizofrenide yer alan genler COMT (katekol-O-metiltransferaz; NRG1 (neuregulin 1) ve DISC 1'dir (şizofreni 1'de bozulmuştur) İlgili genlerle ilgili ana özelliklerden bazıları aşağıda kısaca açıklanacaktır.

• COMT, katekolaminleri parçalayan bir enzimi kodlayan gendir. Prefrontal kortekste ve hipokampusta, daha spesifik olarak ekstra sinaptik boşlukta yüksek konsantrasyonlarda ifade edilir.Prefrontal kortekste nörotransmitter dopamin için çok az taşıyıcı bulunduğundan, COMT'un telafi etme işlevine sahip olduğu varsayılmıştır. kortekste dopamin Prefrontal Çalışmalar ayrıca COMT genindeki tek bir nükleotid polimorfizminin beyin ve lenfositlerde enzim aktivitesinde azalmaya neden olduğunu göstermiştir. Enzimatik aktivitedeki bu azalma, prefrontal kortekste daha yüksek bir dopamin seviyesi ile sonuçlanır.
• NRG1 ve onun ERB4 reseptörü, merkezi sinir sisteminin gelişimi sırasında çok önemli bir rol oynar. Özellikle parvalbümin içeren GABAerjik internöronların şekli için önemli görünmektedirler. Sadece bu değil, doğum sonrası dönemde, NRG1'in glutamaterjik sinapstaki plastisitede önemli bir rol oynadığı ve ayrıca oligodendrositlerin farklılaşmasında yer aldığı görülmüştür.
• DISC1, birden fazla işlevi olan bir çapa proteinidir. Nöral progenitörlerin çoğalması, farklılaşma ve dendritik arborizasyon gibi süreçlerde yer alır.Prefrontal korteks düzeyinde sözel akıcılığı etkiler.

Merkezi sinir sistemindeki anormallikler

Tanımlanan genetik değişikliklerin yanı sıra şizofreniden etkilenen bireylerin beynin yapısında ve işleyişinde de değişiklikler olduğu gözlemlenmiştir.

Örneğin, şizofreni hastalarının beyin kitlesinin ve boyutunun küçüldüğü bulunmuştur. Ventriküler sistem veya ön lobların boyutunda da değişiklikler ortaya çıktı. Özellikle, şizofreniye en yatkın beyin bölgelerinden biri, patoloji koşulları altında değişiklikler gösteren dorsal-latero-prefrontal kortekstir. Spesifik olarak, bu beyin bölgesinde etkilenen nöron popülasyonları başlıca üçtür: piramidal nöronlar, GABAerjik internöronlar ve talamustaki nöronlardan ve dopaminerjik nöronlardan gelen aksonlar.

• Piramidal nöronlar, korteksteki nöronların yaklaşık %75'ini oluşturur. Bilişsel işlevlerin doğru yürütülmesi için önemli olan uyarıcı bir nörotransmitter olan glutamat kullanan nöronlardır. Çok sayıda çalışma, bu nöronların seviyesinde anatomik değişikliklerin varlığını göstermiştir; örneğin, şizofreni hastalarında dendritik dikenler, daha kısa dendritler ve sağlıklı bir denekten daha zayıf ağaçlandırma vardı. Bu, şizofreniden etkilenen bireyin uyarıcı girdilerde bir azalmaya ve dolayısıyla glutamat sisteminde bir değişikliğe sahip olduğu hipotezine yol açmıştır.
• Engelleyici bir nörotransmitter olan GABA'yı kullanan GABAerjik internöronlar, korteksteki nöronların yaklaşık %25'ini temsil eder. Piramidal nöronların aktivitesini düzenlerler.Şizofrenide kortekste GABAerjik inhibitör nöronlarda bir değişiklik olduğu bilinmektedir.Özellikle, GABA'yı sentezleyen ana enzim olan GAD67 seviyelerinde bir azalma belgelenmiştir.
• Talamustaki nöronlardan ve orta beyindeki dopaminerjik nöronlardan kaynaklanan aksonlar, piramidal nöronların ve GABAerjik internöronların aktivitesini modüle eder.Şizofren bireylerin dopaminerjik sinyalde, akson sayısındaki azalmaya veya azalmaya bağlı olarak azalma gösterdikleri gösterilmiştir. veya dopamin sentezinde azalma Dopaminin azalan mevcudiyetinin, korteksteki dopamin seviyelerinden sorumlu COMT genindeki bir değişiklikten kaynaklanabileceği de varsayılmıştır.

Çalışma belleğiyle ilgili eksiklikler, incelenen patolojinin kendine özgü bir özelliği gibi göründüğünden, korteksteki nöronal devrelerdeki değişikliklerin doğasını anlamaya çalışmanın yeni hedef moleküllerin tanımlanması için yararlı olabileceği mantıklıdır.
Son zamanlarda şizofrenide yukarıda bahsedilen klasik nörotransmitter sistemlerinin yanı sıra başka sinyal sistemlerinin de değiştirilebildiği gösterilmiştir. Bunlar arasında kinurenik asit sentezinden sorumlu olan kinurenin yolunun önemli bir rol oynadığı görülmektedir. Aslında kinurenik asidin şizofreni hastalarının beyninde yüksek konsantrasyonlarda mevcut olduğu gösterilmiştir.

kinurenik asit

Kinurenik asit, amino asit triptofanın metabolizmasından elde edilen, merkezi sinir sistemi düzeyinde nöroinhibitör etkiye sahip ve bazı nörodejeneratif hastalıklarda rol oynayan bir üründür. Çok sayıda çalışma, şizofreni hastalarının beyinlerinde bulunan yüksek kinurenik asit seviyelerini azaltabilen ilaçların, bu bozukluğun bilişsel bozukluklarını tedavi etmek için mevcut antipsikotik rejimle birleştirilebileceğini göstermektedir. sanrılar, ancak bilişsel eksiklik üzerinde hareket edemezler. Kinurenik asit içeren bu yeni terapötik strateji için pek çok umut var.Aslında, kinurenik asit ile tedaviyi takiben bilişsel yeteneklerin test edildiği hayvan modelleri üzerinde yapılan çalışmalar var.Bu çalışmalardan, aşırı kinurenik asit üretiminin indüklendiği hayvanların sadece %28'inin kontrol hayvanlarının sakince çözdüğü sorunları çözemediği ortaya çıktı.