Alzheimer Hastalığı için İmmünoterapi

. İmmünoterapi, insan nöropatolojisine ve klinik öncesi çalışmalara dayanan potansiyel olarak umut verici bir tedavi stratejisi olduğunu kanıtlamaktadır.

İmmünoterapi: terapötik hedefler

Araştırma çabalarına rağmen, Alzheimer hastalığına (AD) yol açan kesin mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir: bu, hastalığın önlenmesinde veya değiştirilmesinde etkili bağışıklama için olası terapötik hedeflerin tanımlanması için bir sınırlamayı temsil etmektedir.

Hastalığın ilerlemesi iyi bilinmemekle birlikte, en azından kısmen ve β-amiloid plaklarının birikmesi olarak kendini gösteren β-amiloid ve tau proteinlerinin değişmiş metabolizmasına bağlı bazı AD formları için olduğu düşünülmektedir. beyindeki nörofibriler tau (NFT) düğümleri.

Son on yılda, ilaç şirketleri tarafından Alzheimer hastalığı olan hastaların beyinlerinden β-amiloid peptit (Aβ) fragmanlarının aşağıdakileri uygulayarak ortadan kaldırılmasını amaçlayan birçok çaba yürütülmüştür:

Ap antijenleri (aktif aşılama): hastalara aynı antijenin enjeksiyonları yapılır;
Anti-Aβ antikorları (pasif aşılama): monoklonal antikorlar (mAb), β-amiloid peptitlerin (çözünür, çökeltilmiş, oligomerik) çeşitli kısımlarına karşı kullanılır.

transgenik farelerde β-amiloid birikiminde bir azalmaya yol açabildi, bu da APP proteininin (Amiloid Öncül Proteini) öncüsünün fazlalığını geliştirdi.

Ayrıca hayvan modellerinde, hem aşıların uygulanmasının hem de pasif immünoterapinin (spesifik aktifleştirilmiş efektör immün hücreleri doğrudan hastaya infüze edildiğinde ve organizmada indüklenmediğinde veya yayılmadığında kullanılan bir terim) bir iyileşmeye yol açtığı gösterilmiştir. amiloid plak birikintilerinin temizlenmesinde bir artış ile bağlantılı olarak bilişsel performans.

Not. Klirens, farmakolojide, zaman biriminde belirli bir "x" maddesinden saflaştırılan sanal plazma hacmini gösterir.

Beyin görüntülemesiyle (özellikle pozitron emisyon tomografisi, PET ile) elde edilen çalışmalar, anti-Aβ antikorları ile pasif immünoterapinin klinik denemelerine katılanlar arasında, 18 ay sonra amiloid ligandlarında bir azalma olduğunu gösterdi. Alzheimer hastalarının beyinlerindeki plak biriken veya çözünür β-amiloid miktarı.

Bugüne kadar, Alzheimer hastalığını karakterize eden amiloid birikimlerini ortadan kaldırabilen, ancak birkaç yan etkisi olan bir antikor varyantının tanımlanması, takip edilmesi gereken hedef olmaya devam etmektedir.

Alzheimer Hastalığı için İmmünoterapi

Shutterstock

Terapötik yön söz konusu olduğunda, aşağıdakiler ayırt edilir:

Aktif immünoterapi: Ap proteinine karşı doğrudan bir antikor yanıtı elde etmek için bağışıklık sisteminin uyarılmasını içerir. Başka bir deyişle, Alzheimer hastalığı için bir aşıdır.
Pasif immünoterapi: Yukarıda bahsedildiği gibi, Aβ plaklarının oluşumunu önleme veya bunların ortadan kaldırılmasını arttırma amacına sahip, önceden kurulmuş anti-amiloid antikorların eklenmesinden oluşur.

yaşlandıkça. Ayrıca bu hafıza kaybının amiloid protein birikimleri ile ilişkili olmadığı gözlendi.

Bu nedenlerle, Alzheimer hastalığında yeni bir aşı için bir stratejinin geliştirilmesi, araştırma alanında geniş ve sürekli gelişen bir alanı temsil etmektedir.Ancak, çoğu durumda izlenen yaklaşımın hedefi "B hücrelerinin aktivasyonu" olmaya devam etmektedir. aktif bağışıklama yoluyla) ve daha sonra spesifik antikorların üretimi (pasif bağışıklama kullanılarak).

Hayvanlar üzerinde yapılan testlerden alınan olumlu yanıt göz önüne alındığında, Alzheimer hastalığı olan hastalarda aşıların test edilmesi de başlamıştır. AN1792 olarak bilinen aşı, bir veya daha fazla dozla tedavi edilen hafif ila orta derecede demansı olan bir hasta örneğinde kullanıldı. İlk gözlem, bu hastalardan bazılarının antijene karşı kayda değer sonuçlar geliştirmediği değişken bir antikor yanıtının bulunmasıydı.Bu nedenle, aşıya yanıtı artırmak için klinik denemenin ortasında bir adjuvan, QS-21 eklendi. Klinik gelişimin I. fazında, hastaların önemli bir kısmı aşıya karşı antikor üretti. titre edildi ve hiçbir olumsuz olay meydana gelmedi.

Ne yazık ki, 2001 yılında bu çalışmanın II. Aşama sırasındaki başarısından sonra, bir grup hastada (%6) aseptik meningoensefalopatinin (merkezi sinir sisteminin aşıya karşı inflamatuar bir reaksiyonu) gelişmesi üzerine klinik çalışma durdurulmuştur.

Faz II klinik denemesi sırasında ensefalit vakaları için araştırmanın erken sonlandırılmasına rağmen, araştırmacılar çalışmaya katılan hastaları izlemeye devam ettiler ve umut verici sonuçlarla antikor tepkilerini ölçtüler.

Bilişsel işlevi değerlendirmek için testlerle aşılanmış hastaların takibi, aşıya karşı antikor yanıtının gelişimini takip eden yıl içinde, hastaların, saptanabilir miktarda antikor bulunmayan hastalara göre daha az bilişsel düşüş sergilediğini gösterdi. , daha sonra askıya alınan ilk tedaviyi takiben, sonraki yıllarda belirli bir stabilite gösterdi; bu, vurgulanan olası advers reaksiyonlara rağmen immünoterapötik yaklaşımın hala faydalı olabileceğini gösteriyor. Son olarak, ölüm sonrası biyopsilerin sonuçları, bazı hastalarda azalmış Aβ birikiminin bir işaretinin yanı sıra birkaç kortikal bölgede plak birikiminde önemli azalma olduğunu gösterdi Kalıntı plaklar, mikroglia fagositozunu düşündüren belirli bir görünüm gösterdi.

amiloid birikintileri üzerindeki etkinlikle bağlantılı önemli biyolojik aktiviteleri sürdürürken aktif aşılama (aşının olumsuz etkilerinden sorumludur).
Yapılan çeşitli klinik deneylerde gözlemlenen düşük aşı yanıtı ve çeşitli T hücre bağımlı yan etkilerin başlaması nedeniyle, birçok bilim adamı anti-amiloid monoklonal antikorlarla pasif immünoterapi tedavilerini değerlendirmeye başlamıştır.
Alzheimer hastalığı için hayvan modelleri üzerinde yapılan ilk çalışmalar, anti-amiloid antikorlarının intrakraniyal uygulamasını takiben, amiloid birikimlerinde ve mikroglia aktivasyonunda (nöronlarla birlikte sinir sistemini oluşturan hücreler) değişikliklerin gözlenebildiğini göstermiştir. oldukça hızlı zaman Örneğin, antikorların uygulanmasının gerçekleştirildiği bir haftada, amiloid ve serbest antikor birikimlerinden "temizlenen" beyin bölgelerinin olduğu gözlemlendi.
Sistemik antikor uygulamasının gerçekleştirildiği amiloid birikintileri olan hayvanlarda pasif immünoterapinin etkinliği daha sonra doğrulandı. Bu hayvanlara, insanlarda 65-75 yaşına tekabül eden "18-22 aylık" bir yaşta sistemik uygulama verildi. Kontrol antikorları verilen kontrol hayvanlarına kıyasla kompakt plaklarda %90'lık bir azalma gözlemlendi. Bunun yerine.
Bununla birlikte, bu deneyle ilgili ilk rapor, pasif immünoterapinin, amiloid birikintileri olan hayvanlarda ileri yaşlarda mikro kanamalara neden olabileceğini ortaya çıkardı.Ancak, bu olumsuz etkiyi daha sonra yaşayan hayvanlar bile, hafıza kurtarma açısından bazı faydalar göstermişti.
Mikro kanamaların olumsuz etkisini ortadan kaldırmak için antikorlar, uygun enzimatik deglikosilasyon teknikleri ile modifiye edildi.

Açıkça, aktif bağışıklama ile ilgili problemler, birkaç ilaç şirketini klinik çalışmalarını β-amiloid proteine karşı monoklonal antikorlar kullanarak yönlendirmeye yöneltmiştir.Bu antikorlar, hastalar üzerinde iki önemli klinik çalışmada test edilen bapineuzimab'ı (AAB-001) içerir. orta derecede Alzheimer.

Bapineuzimab, intravenöz olarak uygulanan Aβ'nin N terminaline (AAB-001) karşı yönlendirilmiş bir rekombinant Ap monoklonal antikorudur. AAB-001 antikoru, AD'nin fare modellerinde amiloid plaklarını azalttığı gösterilen Aβ'nin N ucundaki ilk 8 amino aside karşı yönlendirilen m3D6 fare monoklonal antikorunun hümanize bir versiyonudur.

Şu anda, ikinci nesil aktif aşılar, iyi bir güvenlik profili ve AD hastalarının beyninde Ap peptitlerinin olası bir klirensinin belirtilerini göstermiştir, ancak bu sonuçların araştırılması gerekmektedir.Aktif Aβ immünoterapileri klinik deneylerdedir.CAD106, ACC- 001 ve Affitope AD02) ve pasif anti-Aβ immünoterapileri (gantenerumab ve crenezumab).

Kullanılan kaynaklar

Arka Plan Kağıdı Alzheimer Hastalığı ve Diğer Demanslar, B. Duthey, Ph.D; S. Tanna (20 Şubat 2013 2004 BP 6.11 6.11 Güncellemesi, Avrupa ve Dünya için Öncelikli İlaçlar "İnovasyona Halk Sağlığı Yaklaşımı"