genellik
Kronik miyeloid löseminin (KML) tedavisi, hastalığı uzun süre kontrol altında tutabilen çeşitli terapötik seçenekler içerir. Rutin kan ve kemik iliği testleri ve bir hematolog veya onkolog tarafından sık sık yapılan değerlendirme, kanserin ilerlemesini izleyebilir.
Ne yazık ki, "yeterli tedavi" ile etkili bir şekilde kontrol altına almak mümkün olsa bile, kronik miyeloid lösemi asla tamamen kaybolmaz.
Tıbbi araştırmaların sonuçlarından (kan sayımı, sitogenetik ve moleküler testler) anlamak mümkündür:
- Tedavinin zaman içindeki etkinliğinin derecesi ve tedaviye yanıtın gelişimi;
- Hastalık artık ilaçlara yanıt vermiyorsa (tedaviye direnç).
Tedaviye izleme ve yanıt
Tedavinin etkinliğini doğrulamak ve sonuç olarak tedavinin başarısız olması durumunda derhal müdahale edebilmek için hastalığın seyrinin doğru izlenmesi esastır.
Sitogenetik analiz ve moleküler biyoloji araştırmaları, teşhis amaçlı olduğu kadar, ayrıca terapötik protokole verilen yanıtın derecesini değerlendirmek ve tedaviden sonra hastalığın herhangi bir kalıcılığını vurgulamak için kullanılır (minimum rezidüel hastalık çalışması):
- Tam Hematolojik Yanıt: Tedavi etkisini göstermeye başladığında lösemi hücrelerinin sayısı azalır. Hematoloji testleri artık anormal klonları saptayamamaktadır, ancak bu sitogenetik analiz ile mümkündür.
- Tam Sitogenetik Yanıt: Philadelphia kromozomunun (Ph) varlığı artık geleneksel sitogenetik analiz (tedaviye yanıtı izlemek için standart yaklaşım) veya yüzdesini değerlendiren bir teknik olan floresan in situ hibridizasyon (FISH) ile vurgulanmadığında elde edilir. Ph + kemik iliği hücreleri. İnce iğne aspire edilmiş bir kemik iliği örneğinde gerçekleştirilen sitogenetik analiz, Philadelphia kromozomuna ek olarak prognostik bir rolü olan herhangi bir kromozomal değişikliğin varlığının belirlenmesi için tek yöntemdir.
- Tam Moleküler Tepki: Moleküler analiz hibrit gen BCR / ABL'nin ekspresyonunu tespit edemediğinde ulaşılır. Terapinin etkili olduğu kanıtlanmıştır ve bcr-abl proteinlerinin üretimini destekleyen moleküler sinyaller o kadar düşüktür ki moleküler olanlar gibi çok hassas testlerle bile tespit edilemezler. İzlenen artan transkript seviyeleri, tedaviye yanıt kaybını gösterebilir.
Bu sonuçların elde edilmesi çok önemli bir sonucu temsil eder: birçok çalışma, tam sitogenetik ve moleküler yanıta sahip hastaların, hastalığın hızlanmış ve / veya patlama fazına ilerlemeden uzun süre hayatta kalma olasılığının çok yüksek olduğunu göstermektedir. .
Tedavinin etkinliğini birçok faktör etkileyebilir ve bu nedenle ilk aşamalarda 3, 6, 12 ve 18 ay sonra testlere devam edilmesi önerilir.
Tedavinin farklı zamanlarında optimal yanıtı ve başarısızlığı tanımlayan klinik çalışmalardan şimdiye kadar elde edilen bilgiler, hastanın doğru yönetimi için takip edilmesi gereken bir izleme şemasının formüle edilmesine yol açmıştır (endikasyonlar tarafından önerilen endikasyonlar). Avrupa Lösemi Ağı):
Hematolog (veya onkolog), hastalar tedaviye farklı tepki verdiğinden ve hepsi öngörülen süre içinde optimal terapötik dönüm noktalarına ulaşamadığından, belirli klinik vakada tedavinin etkinliğini doğrulayabilecek ve bazı hedefler belirleyebilecektir. . . .
terapötik seçenekler
KML tedavisinin temel amacı "tam moleküler remisyon elde etmektir: hastalık tedavi ile kontrol edilir (tamamen kaybolmasa bile) ve üretilen patolojik klonların sayısı herhangi bir semptoma neden olmayacak kadar sınırlıdır. çoğu insan bunu yapamaz. lösemi hücrelerinden tamamen kurtulmak, tedavi hastalığın uzun süreli remisyonunun sağlanmasına yardımcı olabilir.
Terapötik hedefler şunları içerebilir:
- Kronik miyeloid lösemi semptomlarının tezahürünü sınırlayın;
- Kan hücresi sayımlarıyla ilgili normal parametreleri geri yükleyin;
- Philadelphia kromozomu pozitif lösemi hücrelerinin (Ph +) ve moleküler sinyallerin (BCR / ABL transkriptlerinin) sayısını azaltın;
- Philadelphia + kromozomlarının kaybolmasını hedefleyin (tam sitogenetik yanıt).
Geleneksel antiblastik ilaçlar
Bazı antiblastik ilaçlar, örneğin busulfan (alkilleme) ve l "hidroksiüre (spesifik DNA sentezi inhibitörü), özellikle geçmişte, kronik fazda hastalığın sitoredüksiyonunu ve kontrolünü sağlamak için kullanılmıştır. Konvansiyonel tedavi, yaşam kalitesinde bir iyileşme ile sonuçlandı, ancak hastalığın doğal seyrini önemli ölçüde değiştiremedi veya hızlandırılmış / patlama fazına ilerlemeyi engelleyemedi.
rekombinant interferon-alfa
1980'lerin başlarından itibaren, interferonlar granülosit payının azalmasına ve normalleşmesine ek olarak, sitogenetik ve moleküler testlerin negatifleşmesinin başarılmasının gözlemlenmesine izin verilir, kronik fazın daha uzun sürmesine neden olur ve sonuç olarak hızlandırılmış ve/veya patlama fazındaki evrimin azalmasına neden olur. İnterferon -alfa, geleneksel KML tedavisinin rolünü azaltmıştır: bu ilaç, hastaların %20-30'unda tam bir sitogenetik yanıt indükleyebilir, özellikle Ph + hücrelerinde proliferatif sinyallerin translasyonuna müdahale eder ve hücre çoğalması tümör progenitörlerini inhibe eder. İnterferon-alfa ayrıca lösemi hücrelerinin hayatta kalması üzerinde dolaylı bir mekanizma ile hareket eder, hücre yapışmasını azaltır ve bağışıklık sistemi hücrelerinin aktivitesini arttırır.
İhmal edilemez toksisitesi bu ilacın kullanımına bir sınırlama getirmektedir.İnterferonun yan etkileri yorgunluk, ateş ve kilo kaybını içerir. Elde edilen sonuçları iyileştirmek için, interferon diğer sitotoksik ajanlarla birleştirilmiştir.Sadece interferonun sitozin arabinosit (ARA-C) ile ilişkisinin, bariz bir hayatta kalma avantajı olmaksızın, tek başına interferondan daha iyi sonuçlar sunduğu gösterilmiştir.
Allojenik kemik iliği nakli
Alıcı ile uyumlu sağlıklı bir donörden kök hücre transplantasyonu (allojenik transplant), yıllardır en sık görülen terapötik endikasyonu temsil etmiştir ve bugün hala neoplazmı kesin olarak yok edebilen tek tedaviyi oluşturmaktadır.
Bu prosedür, kronik fazda yapıldığında, vakaların yaklaşık %50'sinde beş yıllık hastalıksız sağkalım ile sonuçlanabilir.
Allojenik kemik iliği transplantasyonu, şartlandırma tedavisi (tüm vücut ışınlaması ile kombinasyon halinde kemoterapi) yoluyla tüm (veya hemen hemen tüm) Ph + hücrelerinin yok edilmesinin ilk aşamasını ve ardından infüze edilen donör kök hücreleri tarafından hematopoietik iliğin yeniden oluşturulmasını içerir. Ek olarak donör iliği lenfositleri, "greft versus lösemi" (greft versus lösemi) etkisi olarak adlandırılan immün aracılı bir etki ile Ph+ hücrelerinin kontrolüne ve/veya ortadan kaldırılmasına katkıda bulunur. Tedaviye yanıt, kronik miyeloid lösemiye özgü moleküler değişikliklerin kaybolup kaybolmadığını değerlendirerek izlenebilir. Allojenik kemik iliği nakli, KML'yi "tedavi edebilen" terapötik tedaviyi temsil eder, ancak ne yazık ki ölümcül toksisite ve/veya nüksetme nedeniyle bir başarısızlık oranı içerir.Aslında bu prosedür çok zahmetlidir ve hastalığın yaşından etkilenebilir. hasta ve transplantın erken gelişimi (kronik fazın teşhisinden itibaren aylar veya yıllar): Potansiyel tehlikesi nedeniyle, başka eşlik eden patolojiler olmaksızın sadece 55 yaşın altındaki hastalarda uygulanabilir. Bu nedenle, allojenik transplantasyon, KML'li hastaların yalnızca küçük bir kısmı için gerçek bir terapötik fırsat oluşturmaktadır (uyumlu bir kök hücre donörü bulmanın zorlukları da düşünüldüğünde).
Daha yakın zamanlarda, allogreft için uygun olmayan kronik miyeloid lösemili deneklerde (yaş, donör eksikliği, reddetme vb.), ototransplantasyon önerildi. Hastanın kemik iliği, "Ph + hücreleri (antiblastik + interferon ile) için kasıtlı olarak yeterli bir sitosidal terapiden sonra yeniden infüze edilir, Ph- hücrelerinin yaygın bir yeniden genişlemesi ile kendini yeniden oluşturur.
İmatinib mesilat (Glivec ®)
Kronik miyeloid lösemi tedavilerinin tarihi, hastaların yaşam kalitesinin iyileştirilmesine büyük katkıda bulunan ilk tirozin kinaz inhibitörünün (Imatinib mesilat) piyasaya sürülmesiyle devrim yaratmıştır.
İmatinib, hastalığın moleküler biyolojisi anlaşıldıktan sonra tasarlanmış ve Ph + kronik miyeloid lösemi tedavisinde kullanılan spesifik bir BCR/ABL inhibitörüdür.
İlaç hastaların %80-90'ında tam moleküler sitogenetik remisyon indükleyebilir ve ayrıca eozinofili ve PDGRF'nin (trombosit kaynaklı büyüme faktörü, kemotaksi ve proliferatifliği teşvik eden birçok patolojik durumda yer alan serum mitojeni) tutulumu olan miyeloid neoplazmalarda da aktiftir. kapasite).
İmatinib, ATP'nin bir inhibitör mekanizması yoluyla BCR/ABL'nin tirozin kinaz aktivitesini seçici olarak bloke eder: ilaç, BCR/ABL kinazın spesifik alanında bulunan yüksek enerjili molekülü (ATP) bağlar, diğer substratların fosforilasyonunu önler ve kaskadını bloke eder. Ph + lösemik klonların üretim sürecinden sorumlu olacak reaksiyonların. Bu molekülün (imatinib metilsilat) kullanılan dozu, hastalığın evresine ve cevaba göre 400 mg/gün ile 800 mg/gün arasında değişmektedir. Şu anda, dikkat çekici etkinliği nedeniyle KML tedavisi için tercih edilen ilaçtır. Dozun askıya alınması ve/veya azaltılması ile geri dönüşümlü olan yan etkiler farklı olabilir (artan transaminazlar, mide bulantısı, deri döküntüleri, sıvı tutulması vb.).
Zamanla ilaca direnç gösteren vakalar gözlemlendi (örneğin ileri hastalığı olan hastalar) ve tedaviye yanıt türünü tanımlamak için biyolojik-klinik kriterler belirlendi. Bu dirençten sorumlu mekanizmalar çok sayıda görünmektedir (kinaz alanının mutasyonları, BCR/ABL'nin amplifikasyonu/aşırı ekspresyonu, klonal evrim...). Bu durumlarda, devam eden İmatinib tedavisi artık uygun değildir.
Bu koşullara sahip hastalar için olası seçenekler şunlardır:
- Allojenik nakil;
- Geleneksel tedavi (hidroksiüre, busulfan, vb.);
- L "interferon;
- Deneysel tedavi (2. nesil tirozin kinaz inhibitörleri ile).
2. nesil tirozin kinaz inhibitörleri
İmatinib tedavisinin başarısızlığı, hızlanmış ve/veya blast fazlı kronik miyeloid löseminin ilerlemesi ile ilişkilidir ve özellikle kötü bir prognoz taşır. Son yıllarda, farmakolojik araştırmalar, klinik uygulamada, Imatinib'e direnç geliştiren hastalarda aktif olan ikinci nesil tirozin kinaz inhibitörlerinin kullanımına izin vermiştir: Dasatinib (Sprycel ®) ve Nilotinib (Tasigna ®) kronik fazlı hastalarda kullanılmaktadır. ve/veya ilerleme KML glivec ®'e dirençlidir ve tam ve kalıcı hematolojik, sitogenetik ve moleküler yanıtları yeniden indükleyebilir.Ancak çok sayıda çalışma, Ph + klonunun - genetik kararsızlığı nedeniyle - mutasyonlar geliştirebileceğini göstermiştir. BCR / ABL kinaz alanı ve çeşitli inhibitör ilaçlara dirençli olduğunu kanıtlıyor Deney aşamasındaki diğer moleküller (3. nesil inhibitörler) kronik miyeloid löseminin spesifik hedeflerine yöneliktir, özellikle lösemik hücreleri Ph + spesifik mutasyonlarla duyarlı hale getirebilirler (Örnek: Dirençli KML için Mk-0457 ve doğrudan etkileyen T315I mutasyonlu t imatinib bağlanma bölgesi).
"Kronik Miyeloid Lösemi Tedavisi" ile ilgili diğer yazılar
- Kronik Miyeloid Lösemi: Kronik Miyeloid Lösemi: Tanı
- Kronik Miyeloid Lösemi: Tanımı, Nedenleri, Belirtileri