Bilindiği gibi kırmızı kan hücreleri (RBC'ler) oksijeni dokulara taşır ve bisiklet, kros kayağı gibi dayanıklılık sporlarında oksijen ihtiyacı çok yüksektir.
Bu nedenle, bir süredir, spor performansını iyileştirmek için RBC üretimini artırmak için stratejiler araştırılmıştır.
En yeni strateji, eritropoietinin (EPO) kemik iliğini kırmızı kan hücreleri (RBC'ler) üretmesi için uyarma rolüne dayanmaktadır.
Doping olarak rekombinant insan EPO'su (rHuEPO) ve ilgili maddeler (örn. darbepoietin) kullanılır.
EPO'nun vücutta nispeten kısa bir ömrü vardır ve uyarıcı etkisi iki haftaya kadar sürebilir.
d "oksijen1985 Lin ve Jacobs, eritropoietin genini klonladı ve rekombinant insan eritropoietini üretebilen transfekte edilmiş bir hücre dizisi (CHO hücreleri) geliştirdi.
Eritropoez ve hipoksi
Eritropoez (yeni kırmızı kan hücrelerinin üretimi), böbrek seviyesindeki bir sensörün oksijen kaynağındaki değişiklikleri algıladığı oldukça hassas bir geri besleme sistemi tarafından kontrol edilir.
Mekanizma, eritropoietin geninin ekspresyonunu artıran bir heterodimerik transkripsiyon faktörünün (Hipoksi ile indüklenebilir faktör, HIF-1) (HIF-1α ve HIF-1β) varlığına dayanmaktadır.
HIF-1α oksijen varlığında kararsızdır ve von Hippel-Lindau proteininin katkısıyla prolil-hidroksilaz tarafından hızla parçalanır.
Hipoksi sırasında propil-hidroksilaz inaktiftir, sonuç olarak HIF-la, eritroid progenitörlerinin hızlı genişlemesini uyaran eritropoietin ekspresyonunu aktive ederek birikir.
(ancak ilk 27, salgılama sırasında ayrılır).
Esas olarak böbreğin peritübüler interstisyel hücreleri tarafından, kromozom 7 üzerinde bulunan bir genin kontrolü altında üretilir.
Salgından sonra, eritropoietin, hematopoietik dokuda (kemik iliği), eritroid progenitörlerinin yüzeyinde bulunan bir reseptöre (EPO-R) bağlanır ve içselleştirilir.
Anemi veya hipoksemi varlığında, EPO sentezi 100 kattan fazla hızla artar ve sonuç olarak apoptozun inhibisyonu (programlanmış hücre ölümü) yoluyla kemik iliği progenitör hücrelerinin hayatta kalmasını, çoğalmasını ve olgunlaşmasını arttırır.
Kandaki normal EPO seviyeleri yaklaşık 2-25 mU/ml'dir, ancak hipoksiye yanıt olarak 100-1000 kat artabilir.
Oksijen sensör mekanizması, kırmızı kan hücrelerinin sayısı ve/veya dokulara oksijen temini dengeye döndüğünde EPO üretiminin kesintiye uğramasına neden olur.
Geri besleme mekanizması, anemi ve doku hipoksisini önlemek için yeterli RBC üretimini sağlar, ancak aşırı kan viskozitesi ve buna bağlı kardiyovasküler riskler ile polisitemiye yol açmayacak kadar yüksek değildir.
Polisitemiye yol açan EPO'nun aşırı üretimi (polisitemi veradan veya birincilden ayırt edilmesi için ikincil: progenitör hücrelerin EPO'dan bağımsız klonlarının hem RBC'lerde hem de granülositlerde ve trombositlerde bir artışla çoğaldığı miyeloproliferatif bozukluk) kalp veya solunum hastalıklarından, yükseklikten kaynaklanabilir. , EPO üreten tümörlerden EPO üretim bölgesine kan akışının engellenmesinden.
Sekonder polisitemide, EPO seviyeleri genellikle yüksektir, ancak cirosundaki artıştan dolayı normal de olabilirler.
Sporcular arasında var olan genetik farklılıkların, farklı performans kapasitelerinin temelinde bir unsur olabileceği bilinmektedir.
Olası genetik farklılıklar arasında, bazıları genel olarak eritropoezi ve özel olarak eritropoietin ile ilgili olabilir.
Bir örnek, Innsbruck'taki 1964 Olimpiyatları'nda çifte altın madalya kazanan Finli kros kayakçısı Eero Mäntyranta'nın hikayesidir.
Kırmızı kan hücreleriyle oksijen taşıma kapasitesini %25-50 artıran bir Epo gen mutasyonu (reseptör düzeyinde ifade edilir) ile doğdu.
Bu parafizyolojik durum, gen manipülasyonu yoluyla yeniden üretilebilir.
EPO reseptörlerinin sayısı eritrosit hattının farklı hücrelerinde değişir.Maksimum CFU-E'de oluşur, eritrosit hücrelerinin farklılaşması ve olgunlaşması ilerledikçe sayı azalır.
EPO reseptörleri ayrıca miyositler, endotelyal hücreler, CNS, yumurtalık ve testislerde de tanımlanmıştır.
Bu nedenle EPO'nun kalp ve beyin gelişiminde fizyolojik bir rol oynadığı düşünülmektedir.
EPO, kalp ve sinir dokularını iltihaplanma ve iskemik hasardan korur: hem sinir ve kalp hücrelerinin doğrudan uyarılması yoluyla hem de dolaylı olarak endotelyal progenitör hücreleri harekete geçirerek, böylece neovaskülarizasyonu teşvik eder.
) fizyolojik EPO ile ilgili olarak, ancak molekülün kimyasal ve fiziksel davranışına yansır, örneğin elektrik yükünde farklılıklar vardır.Ergojenik amaçlar için, rHuEPO, Demir preparatları ile ilişkili olarak 3-4 hafta boyunca 2-3 günde bir enjekte edilebilir uygulamalarla kullanılır.Aslında, eritropoietin stimülasyonu koşullarında, atletlerde normalden çok daha yüksek bir oranda sentezlenen hemoglobine sahip olmak gerekli hale gelir ve bu, eritropoietik etkinliği sürdürmek için yeterli bir demir kaynağı gerektirir. Yarı ömür i.v. 8.5 saat.
İdame aşamasına ulaşıldığında, alım doping kontrollerinde tespit edilmesi daha zor olan daha düşük dozlarda gerçekleşebilir.
Darbepoietin
EPO'dan daha kararlı, daha uzun yarılanma ömrü (i.v. 25.3 saat) ve daha yüksek etkinlik; endojen insan ürününden farklı yapısal özellikleri ve daha düşük klirensi nedeniyle daha kolay tanımlanabilir
Eritropoietinin terapötik kullanımları (epoetin; Eprex®, Globuren®, Neorecormon®; darbepoetin: Aranesp®, Nespo®)
- Kronik böbrek yetmezliğinde anemi
- Zidovudin anemisi (anti-HIV)
- "Refrakter" anemi
- Antikanser kemoterapi sonrası anemi
- EPO'nun patolojik eksiklikleri
- miyelom
- Miyelodisplastik sendromlar.
Eritropoietin üzerine hızla ve sürekli gelişen araştırmalar:
EPO'nun etkinliğini taklit eden ürünler
EPO reseptörlerine bağlanabilen, onları aktive edebilen küçük peptitler veya peptit olmayan bileşikler (Science 1996; 273: 458. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 12156)
Son zamanlarda, örneğin, in vitro deneylerde, ipekböceği hemolenfinin, EPO üretimini 5 kat artırarak EPO üreten hücrelerin apoptozunu engellediği gösterilmiştir (Biotechnol Bioeng 2005; 91: 793)
(yüzde olarak ifade edilen hematokrit), hemoglobin seviyeleri, retikülosit sayısıBisiklette %50'nin üzerindeki hematokrit ölçümleri süspansiyona yol açar %50'nin üzerindeki değerler IOC tarafından şüphelenilir
Uluslararası Kayak Federasyonu, bir yarışmadan önce bulunması halinde sporcu sağlığını korumak için katılamazsa, erkeklerde 18,5 g / dL ve kadınlarda 16,5 g / dL hemoglobin sınırı koymuştur.
Hematokrit ve hemoglobin değerlerinin sporcudan sporcuya ve aynı egzersize cevaben değişebileceği vurgulanmalıdır. İdeal olan, her sporcunun zaman içindeki hematolojik profiline sahip olmaktır:
EPO'nun kullanımını belirlemeye yönelik araştırmalar çeşitli spor dallarına ve açıkçası Olimpiyatlara kadar uzanmıştır.
Marco Pantani, %52 hematokrit değeri nedeniyle İtalya Turu'ndan diskalifiye edildi.
2003'te Kenyalı orta mesafe koşucusu Bernard Lagat (1500 m'de şimdiye kadarki en iyi ikinci zaman), Paris'teki Dünya Atletizm Şampiyonası'ndan önce (katılamadığı) EPO alımı için pozitif test yaptı (idrarda rHuEPO araştırması), müteakip karşı-- Ancak analizler onu temize çıkardı. Bu vaka, daha güvenilir testler arama ihtiyacını ortaya koydu.
Fransız Chatenay-Malabry laboratuvarında geliştirilen, idrar örneklerinde eksojen EPO'yu endojen EPO'dan ayırt etmek için yakın zamanda (iyi sonuçlarla) yeni bir doğrudan izoelektrik yöntem geliştirilmiştir (Nature 2000; 405: 635; Anal Biochem 2002; 311: 119; Clin). Chem 2003; 49: 901). Alımdan 3 gün sonra bile eksojen EPO'yu tanımlamak mümkündü
(İnsidans %1-30). Mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır, "EPO'nun bir vazokonstriktif etkisi vardır" ve kronik maruz kalma nitrik oksidin vazodilatör etkisine direnç gösterir. Son olarak, EPO, damar yeniden şekillenmesi ve hipertrofisi ile damarların düz kas hücrelerinin büyümesini teşvik eder ve bu da damar tıkanıklığına katkıda bulunabilir. hipertansiyonun sürdürülmesi [Am J Kidney Dis 1999; 33: 821-8]).
Kemik ağrısı (şiddetli olmayan, geçici, yüksek insidans = %40).
Konvülsiyonlar (kan viskozitesindeki hızlı artış ve buna bağlı olarak vasküler direncin artmasıyla hipoksik vazodilatasyon kaybı nedeniyle).
Baş ağrısı.
Tromboembolik fenomenler (PE, MI, inme), tümü kan hiperviskozitesi ile ilgilidir.
Endojen EPO üretiminin azalmasına bağlı tedavi sonrası anemi.
Saf kırmızı hücre aplazisi (anti-EPO antikor oluşumu?).
Miyeloproliferatif bozukluklar (hayvan çalışmaları, uzun süreli tedaviler?).
Doping olarak eritropoietinden kaynaklanan hasar
Yukarıda listelenen eritropoietinin advers reaksiyonlarına ilişkin veriler, neredeyse yalnızca altta yatan hastalıkları olan hastalardaki terapötik tedavilerden elde edilir.
Sağlıklı sporcular üzerinde doping olarak kullanılan eritropoietinin zararına ilişkin bir çalışma bulunmamaktadır.
6 hafta boyunca EPO verilen sporcular üzerinde yapılan bir araştırma, maksimum altı egzersize yanıt olarak sistolik kan basıncında önemli bir artış buldu.
1987 ve 1990 yılları arasında Belçikalı ve Hollandalı bisikletçiler arasındaki ölümlerin sayısı EPO kullanımıyla ilişkilendirilmiştir (Gambrel ve Lombardo. İlaçlar ve doping: kan dopingi ve rekombinant insan eritropoietini. İçinde: Mellion, M.B. (ed.): Spor hekimliği sırları. Philadelphia: Hanley & Belfus, 1994, s. 130-3)
Hastalarda görülen advers reaksiyonların daha düşük insidansla da olsa sağlıklı sporcularda da oluşabileceğini düşünmek yanlış olmaz.
