Aktif maddeler: Trastuzumab
Herceptin 600 mg enjeksiyonluk çözelti flakonda
Paket boyutları için Herceptin prospektüsleri mevcuttur:- Herceptin 150 mg infüzyonluk çözelti konsantresi için toz
- Herceptin 600 mg enjeksiyonluk çözelti flakonda
- Uygulama cihazı yoluyla enjeksiyon için Herceptin 600 mg solüsyonu
Herceptin neden kullanılır? Bu ne için?
Herceptin, bir monoklonal antikor olan trastuzumab etkin maddesini içerir. Monoklonal antikorlar, spesifik proteinlere veya antijenlere bağlanır. Trastuzumab, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) adı verilen bir antijene seçici olarak bağlanmak üzere tasarlanmıştır. HER2, bazı kanser hücrelerinin yüzeyinde büyük miktarlarda bulunur ve büyümelerini uyarır. Herceptin, HER2'ye bağlandığında bu hücrelerin büyümesini durdurur ve ölmelerine neden olur.
Doktorunuz meme kanseri (meme kanseri) tedavisi için Herceptin'i aşağıdaki durumlarda reçete edebilir:
- HER2 adı verilen yüksek düzeyde protein içeren erken meme kanseriniz var.
- Yüksek HER2 seviyelerine sahip metastatik meme kanseriniz (birincil kanserden uzağa yayılmış meme kanseri) var. Herceptin, metastatik meme kanseri için ilk tedavi olarak kemoterapi ilaçları paklitaksel veya docetaxel ile birlikte reçete edilebilir veya diğer tedavilerin etkisiz kaldığı durumlarda tek başına reçete edilebilir. Ayrıca, HER2 ve hormon reseptörü pozitif metastatik meme kanseri (kadın cinsiyet hormonlarının varlığına duyarlı kanser) olan hastaları tedavi etmek için aromataz inhibitörleri adı verilen ilaçlarla birlikte kullanılır.
Kontrendikasyonlar Herceptin ne zaman kullanılmamalıdır?
HERCEPTIN'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
- trastuzumab'a (Herceptin'deki etkin madde), fare proteinlerine veya bu ilacın diğer bileşenlerinden herhangi birine (bölüm 6'da listelenmiştir) alerjiniz varsa.
- Kanser nedeniyle istirahat halindeyken ciddi solunum problemleriniz varsa veya oksijen tedavisine ihtiyacınız varsa.
Kullanım Önlemleri Herceptin'i almadan önce bilmeniz gerekenler
Doktorunuz tedavi sırasında sizi yakından takip edecektir.
Kardiyak kontroller
Herceptin ile tek başına veya taksanla birlikte verilen tedavi, özellikle hiç antrasiklin kullanmadıysanız (taksanlar ve antrasiklinler kanseri tedavi etmek için kullanılan diğer iki ilaç türüdür) kalbi etkileyebilir. Etkiler şiddetli olabilir. orta ila şiddetli olabilir ve Bu nedenle, Herceptin ile tedaviden önce, sırasında (her üç ayda bir) ve sonrasında (iki ila beş yıla kadar) kanınızı pompalamak için kalp fonksiyonunuz kontrol edilecektir), daha sık kalp fonksiyon kontrolleriniz olabilir (her altı ila beş yılda bir). sekiz hafta), kalp yetmezliği tedavisi görmelisiniz veya Herceptin almayı bırakmalısınız.
Aşağıdaki durumlarda HERCEPTIN'i almadan önce doktorunuz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz:
- kalp yetmezliği, koroner arter hastalığı, kalp kapak hastalığı (kalp üfürümleri), yüksek tansiyon geçirdiyseniz, yüksek tansiyonu tedavi etmek için herhangi bir ilaç aldınız veya şu anda alıyorsanız.
- Doksorubisin veya epirubisin (kanser tedavisinde kullanılan ilaçlar) adı verilen bir ilaç almış veya halen alıyorsanız. Bu ilaçlar (veya başka herhangi bir antrasiklin) kalp kasına zarar verebilir ve Herceptin kullanırken kalp problemleri riskini artırabilir.
- özellikle şu anda taksan alıyorsanız, nefes darlığı çekiyorsanız. Herceptin, özellikle ilk verildiğinde nefes almada zorluğa neden olabilir. Halihazırda nefes darlığı çekiyorsanız, bu daha ciddi olabilir. Çok nadiren, tedaviden önce ciddi solunum güçlüğü çeken hastalar Herceptin aldıklarında öldüler.
- daha önce başka kanser tedavileri aldınız.
Herceptin tedavisini, paklitaksel, dosetaksel, aromataz inhibitörü, kapesitabin, 5-florourasil veya sisplatin gibi kanseri tedavi etmek için kullanılan diğer ilaçlarla birlikte alıyorsanız, bu ilaçların paket broşürünü de okumalısınız.
Çocuklar ve ergenler
Herceptin 18 yaşın altında önerilmez.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Herceptin'in etkisini değiştirebilir?
Başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize söyleyiniz.
Herceptin'in vücuttan atılması 7 ayı bulabilir. Bu nedenle, tedaviyi bıraktıktan sonraki 7 ay içinde herhangi bir yeni ilaca başlarsanız, doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize HERCEPTIN kullandığınızı söylemelisiniz.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Gebelik
- Hamileyseniz, hamile olabileceğinizi düşünüyorsanız veya hamile kalmayı planlıyorsanız, bu ilacı almadan önce lütfen doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize söyleyiniz.
- HERCEPTIN ile tedavi sırasında ve tedaviyi bıraktıktan sonra en az 7 ay boyunca etkili doğum kontrolü uygulamalısınız.
- Doktorunuz hamilelik sırasında HERCEPTIN almanın riskleri ve yararları hakkında sizinle görüşecektir.Nadir durumlarda, HERCEPTIN ile tedavi edilen hamile kadınlarda rahimde gelişmekte olan bebeği çevreleyen (amniyotik) sıvı miktarında bir azalma gözlemlenmiştir. Bu durum, rahimdeki bebeğe zarar verebilir ve fetal ölümle sonuçlanan eksik akciğer olgunlaşması ile ilişkilendirilmiştir.
Besleme zamanı
HERCEPTIN anne sütü yoluyla bebeğe geçebileceğinden, HERCEPTIN kullanırken ve son Herceptin dozunu takip eden 7 ay boyunca emzirmeyiniz.Herceptin ilacı almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Araç ve makine kullanma
HERCEPTIN'in araç veya makine kullanma yeteneğinizi etkileyip etkilemeyeceği bilinmemektedir. Bununla birlikte, titreme veya ateş gibi semptomlar yaşarsanız, bu semptomlar ortadan kalkana kadar araç veya makine kullanmamalısınız.
Dozaj ve kullanım yöntemi Herceptin nasıl kullanılır: Dozaj
Tedaviye başlamadan önce doktorunuz tümörünüzde bulunan HER2 miktarını belirleyecektir. Sadece yüksek miktarda HER2'si olan hastalar Herceptin ile tedavi edilecektir. HERCEPTIN yalnızca bir doktor veya hemşire tarafından verilmelidir.
Herceptin'in iki farklı türü (formülasyonu) vardır:
- biri damar içine infüzyonla verilir (intravenöz infüzyon)
- diğeri ise deri altına enjeksiyonla (deri altı enjeksiyon) verilir.
Doktorunuz tarafından reçete edilen doğru formülasyonun uygulandığından emin olmak için ürün etiketini kontrol etmeniz önemlidir.Herceptin Subkutan Sabit Doz Formülasyonu intravenöz uygulama için tasarlanmamıştır ve sadece subkutan enjeksiyon ile uygulanmalıdır.
İlaç hatalarından kaçınmak için hazırlanan ve uygulanan ilacın Herceptin (trastuzumab) olduğundan ve trastuzumab emtansin olmadığından emin olmak için flakon etiketlerini kontrol etmek önemlidir.
Önerilen sabit doz 600 mg'dır. Herceptin, her üç haftada bir deri altına (deri altına) 2-5 dakika süreyle enjeksiyon yoluyla verilir.
Enjeksiyon bölgesi sol ve sağ uyluklar arasında değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar, önceki enjeksiyon bölgesinden en az 2,5 cm uzağa yapılmalıdır. Cildin kırmızı, morarmış, hassas veya sert olduğu bölgelere enjekte etmeyin.
Herceptin ile tedaviniz sırasında başka deri altı ilaçları alıyorsanız, bunlar başka bir bölgeye enjekte edilmelidir.
Herceptin diğer ürünlerle karıştırılmamalı veya seyreltilmemelidir.
Aşırı doz Herceptin'i çok fazla aldıysanız ne yapmalısınız?
Herceptin doz aşımına atfedilebilecek bilinen bir etki yoktur.
Herceptin'i kullanmayı bırakırsanız
İlk önce doktorunuzla konuşmadan bu ilacı kullanmayı bırakmayın.Tüm dozlarınızı üç haftada bir düzenli olarak alın.Bu, ilacın en iyi şekilde çalışmasına yardımcı olur.
Herceptin'in vücudunuzdan atılması 7 ayı bulabilir. Bu nedenle doktorunuz tedaviyi bitirdikten sonra bile kalp fonksiyonunuzu izlemeye devam etmeye karar verebilir.
Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize sorunuz.
Yan Etkiler Herceptin'in yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, HERCEPTIN de yan etkilere neden olabilir, ancak bu yan etkiler herkeste görülmez. Bu yan etkilerden bazıları ciddi olabilir ve hastaneye yatmayı gerektirebilir.
Herceptin ile tedavi sırasında titreme, ateş ve diğer grip benzeri semptomlar görülebilir. Bu etkiler çok yaygındır (10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir). Diğer semptomlar şunları içerir: mide bulantısı, kusma, ağrı, artan kas gerginliği ve titreme, baş ağrısı, baş dönmesi, nefes almada zorluk, hırıltılı solunum, yüksek veya düşük kan basıncı, kalp ritmi bozuklukları (çarpıntı, hızlı veya düzensiz kalp atışı), yüzde veya dudaklarda şişme, deri döküntüleri ve yorgunluk hissi. Bu semptomların bazıları şiddetli olabilir ve bazı hastalar ölmüştür ("Uyarılar ve Önlemler" bölümüne bakınız).
Uygulama sırasında, ilk uygulamanın başlamasından sonra altı saat ve diğer uygulamaların başlamasından sonra iki saat boyunca bir sağlık uzmanı tarafından izleneceksiniz.
Kalp sorunları bazen tedavi sırasında bazen de tedavi bittikten sonra ortaya çıkabilir ve ciddi olabilir. Kalp yetmezliğine yol açabilen kalp kasının zayıflaması, kalp zarının iltihaplanması (şişme, kızarıklık, sıcaklık ve ağrı) ve kalp ritmi bozukluklarını içerir. Bu, aşağıdaki gibi semptomlara yol açabilir:
- nefes darlığı (geceleri bile),
- öksürük,
- bacaklarda veya kollarda sıvı tutulması (şişme),
- çarpıntı (hızlı veya düzensiz kalp atışı).
Doktorunuz tedavi sırasında ve sonrasında kalbinizi düzenli olarak izleyecektir, ancak yukarıdaki belirtilerden herhangi birini fark ederseniz derhal doktorunuza bildirmelisiniz.
HERCEPTIN ile tedavinizi bitirdiğinizde yukarıdaki belirtilerden herhangi birini yaşarsanız, doktorunuzu görmeli ve daha önceki HERCEPTIN tedavisi hakkında bilgilendirmelisiniz.
Herceptin'in iki farklı türü (formülasyonu) vardır:
- 30 ila 90 dakika arasında bir damara infüzyon yoluyla verilecek
- diğeri ise 2-5 dakika boyunca deri altı enjeksiyon yoluyla uygulanacaktır.
Bu iki formülasyonu karşılaştıran bir klinik çalışmada, hastaneye yatışa yol açan enfeksiyonlar ve kardiyak olaylar subkutan formülasyonla daha sık görülmüştür. Ek olarak, enjeksiyon bölgesinde daha fazla lokal reaksiyon ve kan basıncında artışlar vardı. Diğer yan etkiler benzer çıktı.
Herceptin'in çok yaygın yan etkileri (10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir):
- enfeksiyonlar
- ishal
- kabızlık
- göğüs yanıkları (dispepsi)
- zayıflık
- deri döküntüsü
- göğüs ağrısı
- karın ağrısı
- eklem ağrısı
- Bazen ateşle ilişkili düşük kırmızı kan hücresi ve beyaz kan hücresi (enfeksiyonlarla savaşmaya yardımcı olan) sayısı
- kas ağrısı
- konjonktivit
- aşırı yırtılma
- burun kanaması
- burun akıntısı
- saç kaybı
- titreme
- sıcak basmalar
- baş dönmesi
- tırnak sorunları
- kilo kaybı
- iştah kaybı
- uyuyamama (uykusuzluk)
- değişmiş tat
- düşük trombosit sayısı
- parmaklarda ve ayak parmaklarında uyuşma veya karıncalanma
- ağızda ve/veya boğazda kızarıklık, şişme veya kabarcıklar
- ellerde ve/veya ayaklarda ağrı, şişme, kızarıklık veya uyuşma
Herceptin'in yaygın yan etkileri (10 kişiden 1'ini etkileyebilir):
- alerjik reaksiyonlar
- kuru ağız ve cilt
- boğaz enfeksiyonları
- kuru gözler
- mesane ve cilt enfeksiyonları
- terlemek
- Zona hastalığı
- yorgunluk ve halsizlik
- sinüs iltihabı
- endişeliydi
- pankreas veya karaciğer iltihabı
- depresyon
- böbrek bozuklukları
- düşünce değişiklikleri
- artan kas tonusu veya gerginliği (hipertoni)
- astım
- kollarda ve / veya bacaklarda ağrı
- akciğer bozuklukları
- kaşıntılı döküntü
- sırt ağrısı
- uyuşukluk
- boyun ağrısı
- çürükler
- kemik ağrısı
- hemoroid
- akne
- kaşıntı
- bacak ağrısı
Herceptin'in yaygın olmayan yan etkileri 100 kişiden 1'ini etkileyebilir:
- sağırlık
- kabarcıklı döküntü
Herceptin'in nadir yan etkileri: 1000 kişiden 1'ini etkileyebilir:
- zayıflık
- sarılık
- akciğer iltihabı / yara izi
Herceptin kullanımı ile rapor edilen diğer yan etkiler: mevcut verilerden sıklığı tahmin edilemez:
- anormal veya yetersiz kan pıhtılaşması
- anafilaktik reaksiyonlar
- yüksek potasyum seviyeleri
- beyin şişmesi
- gözlerin arkasında şişme veya kanama
- kalp zarının şişmesi
- yavaş kalp hızı
- şok
- kalp zarının şişmesi
- yavaş kalp hızı
- anormal kalp ritmi
- solunum zorluğu
- Solunum yetmezliği
- akciğerlerde akut sıvı birikimi
- solunum yollarının akut daralması
- kandaki oksijen seviyelerinin anormal düşmesi
- uzanırken nefes almada zorluk
- karaciğer hasarı / karaciğer yetmezliği
- yüz, dudaklar ve boğazda şişme
- böbrek yetmezliği
- Rahimdeki bebeğin etrafındaki sıvı seviyelerinin anormal şekilde düşmesi
- boğazın şişmesi.
- rahimde akciğer gelişiminin başarısızlığı
- rahimde anormal böbrek gelişimi
Oluşan yan etkilerden bazıları meme kanserine bağlı olabilir. Herceptin'i kemoterapi ile birlikte alıyorsanız, bu yan etkilerden bazıları kemoterapiye bağlı olabilir.
Yan etkilerden herhangi birini fark ederseniz, lütfen doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize söyleyiniz.
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla, eczacınızla veya hemşirenizle konuşun.Bu broşürde listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir.Yan etkileri doğrudan Ek V'te listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz. Yan etkileri bildirerek bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlanmasına yardımcı olabilirsiniz.
Son Kullanma ve Saklama
Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
Bu ilacı karton ve flakon etiketinde "EXP" den sonra belirtilen son kullanma tarihinden sonra kullanmayınız.Son kullanma tarihi o ayın son gününü ifade eder.
Buzdolabında (2°C - 8°C) saklayınız.
Işıktan korumak için flakonu dış kartonu içinde saklayınız.
Dondurmayın.
Şişe açıldıktan sonra solüsyon hemen kullanılmalıdır.
Uygulamadan önce herhangi bir partikül veya renk değişikliği fark ederseniz bu ilacı kullanmayınız.
Herhangi bir ilacı çöpe atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu, çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
Kompozisyon ve farmasötik form
Herceptin'in içeriği
- Aktif madde trastuzumab'dır. 5 ml'lik bir flakon 600 mg trastuzumab içerir.
- Diğer bileşenler rekombinant insan hiyalüronidaz (rHuPH20), L-histidin, L-histidin hidroklorür monohidrat, a, a-trehaloz dihidrat, L-metionin, polisorbat 20, enjeksiyonluk sudur.
Herceptin'in görünüşü ve paketin içeriği
Herceptin, 5 ml (600 mg) trastuzumab içeren bütil kauçuk tıpalı cam flakonda sağlanan enjeksiyonluk bir çözeltidir. Çözelti berrak ila opalesan, renksiz ila sarımsıdır.
Her paket bir flakon içerir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
HERCEPTIN 600 MG ŞİŞE İÇERİSİNDE ENJEKSİYON ÇÖZÜMÜ
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
5 ml'lik bir flakon, süspansiyon halinde memeli hücre kültürü (Çin hamsteri yumurtalık hücreleri) tarafından üretilen, afinite kromatografisi ve iyon değişimi ile saflaştırılmış, spesifik inaktivasyon ve uzaklaştırma prosedürleri viral olan bir hümanize IgG1 monoklonal antikoru olan 600 mg trastuzumab içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM
Enjeksiyon için çözüm
Berrak ila opalesan, renksiz ila sarımsı çözelti.
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
Meme kanseri
Metastatik meme kanseri
Herceptin, HER2 pozitif metastatik meme kanseri (MBC) olan yetişkin hastaların tedavisi için endikedir:
• metastatik hastalık için en az iki kemoterapi rejimi almış hastaların tedavisi için monoterapi olarak. Hasta bu tür tedavilere uygun değilse, daha önce uygulanan kemoterapi en az bir "antrasiklin ve bir taksan" içermelidir. Hormon reseptörü pozitif hastalar da, hasta bu tür tedavilere uygun olmadığı sürece hormon tedavisine yanıt vermemiş olmalıdır.
• metastatik hastalıkları için kemoterapi almamış ve antrasiklin tedavisi endike olmayan hastaların tedavisi için paklitaksel ile kombinasyon halinde.
• metastatik hastalıkları için kemoterapi almamış hastaların tedavisi için dosetaksel ile kombinasyon halinde.
• Daha önce trastuzumab ile tedavi edilmemiş hormon reseptörü pozitif MBC'li postmenopozal hastaların tedavisinde bir aromataz inhibitörü ile kombinasyon halinde.
Erken evre meme kanseri
Herceptin, HER2 pozitif erken meme kanseri (EBC) olan yetişkin hastaların tedavisi için endikedir:
• ameliyattan sonra, kemoterapi (neoadjuvan veya adjuvan) ve radyoterapi (varsa) (bkz. bölüm 5.1).
• paklitaksel veya dosetaksel ile kombinasyon halinde doksorubisin ve siklofosfamid ile adjuvan kemoterapiden sonra.
• doketaksel ve karboplatin ile adjuvan kemoterapi ile kombinasyon halinde.
• lokal olarak ilerlemiş hastalıkta (inflamatuar form dahil) veya çapı > 2 cm olan tümörlerde neoadjuvan kemoterapi, ardından Herceptin ile adjuvan tedavi ile kombinasyon halinde (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
Herceptin, yalnızca, doğru ve valide edilmiş bir testle belirlendiği üzere, tümörleri HER2 aşırı ekspresyonu veya HER2 geninin amplifikasyonu sergileyen metastatik veya erken evre meme kanseri olan hastalarda kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
Tedaviye başlamadan önce HER2 ekspresyonunun ölçülmesi zorunludur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1) HERCEPTIN tedavisi yalnızca sitotoksik kemoterapi uygulamasında deneyimli bir doktor (bkz. Bölüm 4.4) tarafından başlatılmalı ve yalnızca bir sağlık çalışanı tarafından uygulanmalıdır. .
Doğru formülasyonun (intravenöz veya subkutan sabit doz) hastaya reçete edildiği şekilde uygulandığından emin olmak için ilacın etiketini kontrol etmek önemlidir Herceptin subkutan formülasyonu intravenöz uygulama için tasarlanmamıştır ve sadece subkutan enjeksiyon ile uygulanmalıdır .
Herceptin intravenöz formülasyonu ile tedaviden Herceptin subkutan formu ile tedaviye geçiş ve bunun tersi, her üç haftada bir (q3w) MO22982 çalışmasında incelenmiştir (bkz. bölüm 4.8).
İlaç hatalarından kaçınmak için hazırlanan ve uygulanan ilacın Kadcyla (trastuzumab emtansin) değil Herceptin (trastuzumab) olduğundan emin olmak için flakon etiketlerini kontrol etmek önemlidir.
Dozaj
Herceptin deri altı formülasyonu için önerilen doz, hastanın kilosuna bakılmaksızın 600 mg'dır. Doz artışı gerekli değildir. Bu doz, her üç haftada bir 2-5 dakika boyunca deri altından uygulanmalıdır.
Temel çalışmada (BO22227) Herceptin subkutan formülasyonu erken meme kanseri olan hastalara neoadjuvan / adjuvan ortamında uygulandı. Preoperatif kemoterapi rejimi, docetaxel (75 mg/m2) ve ardından standart doz FEC (5FU, epirubisin ve siklofosfamid) şeklindeydi.
Kombinasyon kemoterapisi dozu için bölüm 5.1'e bakın.
Tedavi süresi
MBC'li hastalar, hastalık progresyonuna kadar Herceptin ile tedavi edilmelidir. EBC'li hastalar, hangisi önce gelirse, 1 yıl süreyle veya nüks meydana gelene kadar Herceptin ile tedavi edilmelidir.EBC'de tedavinin bir yıldan fazla uzatılması önerilmez (bkz. bölüm 5.1).
Dozaj azaltma
Klinik çalışmalarda Herceptin doz azaltımı yapılmamıştır. Hastalar, kemoterapinin neden olduğu geri dönüşümlü miyelosupresyon dönemlerinde tedaviye devam edebilir, ancak bu dönemde nötropeni ile ilgili komplikasyonlar açısından yakından izlenmelidir. Dozajın nasıl azaltılacağı veya geciktirileceği hakkında bilgi için paklitaksel, dosetaksel veya aromataz inhibitörünün Kısa Ürün Bilgisine (SmPC) bakın.
Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) yüzdesi başlangıca göre ≥ 10 puan düşerse VE %50'nin altına düşerse, dozlama durdurulmalı ve yaklaşık 3 hafta sonra LVEF değerlendirmesi tekrarlanmalıdır. LVEF düzelmez veya daha fazla azalırsa veya semptomatik konjestif kalp yetmezliği (KKY) gelişirse, bireye faydasının hastanın risklerinden fazla olduğu düşünülmedikçe HERCEPTIN tedavisinin kesilmesi ciddi olarak düşünülmelidir. Tüm bu hastaların bir kardiyolog tarafından değerlendirilmesi ve zaman içinde takip edilmesi gerekecektir.
Kaçırılan dozlar
Hasta bir HERCEPTIN subkutan formülasyon dozunu kaçırdıysa, bir sonraki 600 mg dozunun (yani atlanan dozun) mümkün olan en kısa sürede uygulanması önerilir. Herceptin subkutan formülasyonunun ardışık dozları arasındaki aralık üç haftadan az olmamalıdır.
Özel hasta popülasyonları
Yaşlılarda ve böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda spesifik farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Bir popülasyon farmakokinetik analizinde, yaş ve böbrek yetmezliği trastuzumabın kullanılabilirliğini etkilememiştir.
Pediatrik popülasyon
Pediyatrik popülasyonda HERCEPTIN'in spesifik kullanımı için herhangi bir endikasyon yoktur.
Uygulama yöntemi
600 mg doz, her üç haftada bir sadece 2-5 dakika boyunca deri altı enjeksiyon yoluyla uygulanmalıdır. Enjeksiyon bölgesi sol ve sağ uyluklar arasında değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar, önceki enjeksiyon bölgesinden en az 2,5 cm uzakta yapılmalı ve asla cildin kırmızı, morarmış, hassas veya sert olduğu bölgelere yapılmalıdır. Herceptin deri altı formülasyonu ile tedavi sırasında, diğer ilaçların deri altı uygulaması muhtemelen başka bölgelere enjeksiyon yoluyla yapılmalıdır. Hastalar, ilk enjeksiyondan altı saat sonra ve sonraki enjeksiyonlardan sonra iki saat süreyle, uygulama ile ilgili reaksiyonların herhangi bir belirti veya semptomu açısından gözlemlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).
Herceptin subkutan formülasyonunun kullanımı ve işlenmesi ile ilgili talimatlar için bkz. bölüm 6.6.
04.3 Kontrendikasyonlar
• Trastuzumab, fare proteinleri, hiyalüronidaz veya bölüm 6.1'de listelenen diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
• İlerlemiş malign neoplazmların komplikasyonları veya ek oksijen tedavisi gerektiren istirahatte şiddetli dispne.
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
Biyolojik ilaçların izlenebilirliğini artırmak için, uygulanan ürünün ticari adı ve seri numarası hastanın tıbbi kaydına açıkça kaydedilmelidir (veya beyan edilmelidir).
HER2 testi, "analitik prosedürlerin yeterli doğrulamasını" garanti edebilen özel bir laboratuvarda gerçekleştirilmelidir (bkz. bölüm 5.1).
Şu anda adjuvan tedavi için Herceptin'e daha önce maruz kalmış hastaların yeniden tedavisine ilişkin klinik çalışmalardan elde edilen hiçbir veri bulunmamaktadır.
kalp fonksiyon bozukluğu
Genel düşünce
Herceptin ile tedavi edilen hastalarda KKY gelişme riski yüksektir) (Sınıf II-IV New York Kalp Derneği [NYHA]) veya asemptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu. Bu olaylar, özellikle antrasiklinlerle (doksorubisin veya epirubisin) kemoterapiden sonra, tek başına HERCEPTIN ile veya paklitaksel veya dosetaksel ile kombinasyon tedavisi gören hastalarda gözlenmiştir, yoğunluğu orta ila şiddetli olmuştur ve ölümle ilişkilendirilmiştir (bkz. paragraf 4.8). Ek olarak, yüksek kardiyak riski olan hastaları tedavi ederken özellikle dikkatli olunmalıdır, örn. hipertansiyon, doğrulanmış koroner arter hastalığı, KKY, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) yaşlılık.
Herceptin tedavisi için tüm adaylar, ancak özellikle daha önce antrasiklin ve siklofosfamid tedavisine maruz kalmış hastalar, öykü ve fizik muayene, elektrokardiyogram (EKG), ekokardiyogram ve/veya edinimli tarama dahil olmak üzere temel kardiyak durum değerlendirmesinden geçmelidir. MR. İzleme, kardiyak fonksiyon bozukluğu gelişen hastaları belirlemeye yardımcı olabilir. İlki gibi yürütülen kardiyak fonksiyon değerlendirmesi, tedavi sırasında her 3 ayda bir ve son Herceptin uygulamasından sonraki 24 aya kadar tedavinin kesilmesini takiben 6 ayda bir tekrarlanmalıdır. Tedaviye karar vermeden önce. Risk değerlendirmesi Herceptin ile yapılmalıdır."
Mevcut tüm verilerin popülasyon farmakokinetik analizine göre (bkz. bölüm 5.2), trastuzumab, HERCEPTIN durdurulduktan sonra 7 aya kadar dolaşımda kalabilir. Herceptin tedavisini sonlandırdıktan sonra antrasiklin alan hastalarda kardiyak fonksiyon bozukluğu riski artabilir. Mümkünse, doktorlar HERCEPTIN'i bıraktıktan sonra 7 aya kadar antrasiklin tedavisinden kaçınmalıdır.Antrasiklinler kullanılıyorsa, hastanın kalp fonksiyonu yakından izlenmelidir.
İlk taramadan sonra kardiyovasküler problemler yaşayan hastalarda resmi kardiyak değerlendirme düşünülmelidir. Tüm hastalarda tedavi sırasında (örn. 12 haftada bir) kardiyak fonksiyon izlenmelidir. İzleme, kardiyak disfonksiyon gelişen hastaların belirlenmesine yardımcı olabilir.Asemptomatik kardiyak disfonksiyon gelişen hastalar, daha sık izlemeden fayda görebilir (örn. 6-8 haftada bir).Sol ventrikül fonksiyonunda sürekli düşüş yaşayan ancak asemptomatik kalan hastalarda, doktor Herceptin herhangi bir klinik fayda sağlamadıysa tedaviyi kesmeyi düşünmelidir.
Kardiyak disfonksiyon yaşayan hastalarda HERCEPTIN'e devam etmenin veya yeniden başlamanın güvenliliği prospektif çalışmalarda araştırılmamıştır.LVEF başlangıca göre ≥10 puan düşerse VE %50'nin altına düşerse, dozlama durdurulmalı ve yaklaşık 3 hafta sonra LVEF değerlendirmesi tekrarlanmalıdır. düzelmez veya daha fazla azalmaz veya semptomatik KKY gelişirse, bireysel hasta için faydaların risklerden daha ağır basmadığı düşünülmedikçe HERCEPTIN'in kesilmesi ciddi olarak düşünülmelidir. Tüm bu hastaların bir kardiyolog tarafından değerlendirilmesi ve zaman içinde takip edilmesi gerekecektir.
Herceptin ile tedavi sırasında "semptomatik kalp yetmezliği" meydana gelirse, standart KKY ilaç tedavileri ile tedavi edilmelidir. Pivotal çalışmalarda CHF veya asemptomatik kardiyak disfonksiyon gelişen hastaların çoğu, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü veya anjiyotensin reseptör blokeri (ARB) ve bir beta blokere dayalı standart CHF tedavisi ile düzeldi Kardiyak semptomları ve klinik kanıtları olan çoğu hasta Herceptin tedavisiyle ilişkili fayda, başka kardiyak klinik olaylar olmadan tedaviye devam etti.
Metastatik meme kanseri
Herceptin, MBC bağlamında antrasiklinlerle birlikte uygulanmamalıdır.
Daha önce antrasiklin almış olan MBC hastaları da Herceptin tedavisi ile kardiyak fonksiyon bozukluğu riski altındadır, ancak bu risk Herceptin ve antrasiklinlerin birlikte kullanımına göre daha düşüktür.
Erken evre meme kanseri
EBC'li hastalar için, başlangıçtaki şekilde yürütülen kardiyolojik değerlendirme, tedavi sırasında her 3 ayda bir ve tedavi kesildikten sonra, son Herceptin uygulamasından 24 ay sonrasına kadar her 6 ayda bir tekrarlanmalıdır. Antrasiklin bazlı kemoterapi alan hastalarda ek izleme önerilir ve son HERCEPTIN uygulamasından sonra 5 yıla kadar veya LVEF'de devam eden bir düşüş gözlenirse daha uzun süre boyunca yıllık olarak yapılmalıdır.
Miyokard enfarktüsü (MI), tıbbi tedavi gerektiren anjina pektoris, önceki veya mevcut KKY (NYHA Sınıf II - IV), LVEF kardiyomiyopatisi, tıbbi tedavi gerektiren kardiyak aritmi, klinik olarak ilgili kalp kapak hastalığı, düşük hipertansiyon kontrollü (hipertansiyon kontrollü) hastalar uygun standart tıbbi tedavi ile) ve hemodinamik etkiye sahip perikardiyal efüzyon, EBC'nin Herceptin ile adjuvan ve neoadjuvan tedavisine ilişkin pivot çalışmalardan hariç tutulmuştur.Bu nedenle, bu tür hastalarda tedavi önerilemez.
adjuvan tedavi
Herceptin, adjuvan tedavi bağlamında antrasiklinlerle birlikte uygulanmamalıdır.
Dosetaksel ve antrasiklin olmayan karboplatin rejimi ile uygulamaya kıyasla, antrasiklin bazlı kemoterapiden sonra Herceptin (intravenöz formülasyon) uygulandığında, EBC'li hastalarda semptomatik ve asemptomatik kardiyak olayların insidansında artış gözlendi ve Herceptin (intravenöz formülasyon) ile uygulamaya kıyasla daha belirgindi. taksanlarla sırayla uygulandığı zamana kıyasla taksanlarla birlikte uygulandı. Kullanılan rejimden bağımsız olarak, çoğu semptomatik kardiyak olay ilk 18 ay içinde meydana geldi. takip et 5.5 yıllık medyan (BCIRG006), iki karşılaştırma kolunda yaklaşık %1 ile karşılaştırıldığında, antrasiklin tedavisini takiben bir taksan ile birlikte HERCEPTIN alan hastalarda semptomatik kardiyak olayların veya LVEF'nin kümülatif oranında (%2.37'ye kadar) sürekli bir artış gözlenmiştir ( antrasiklin artı siklofosfamid, ardından bir taksan ve taksan, karboplatin ve Herceptin).
Adjuvan ortamında yürütülen dört büyük çalışma, aşağıdakileri içeren bir kardiyak olay için risk faktörlerini tanımlamıştır: ileri yaş (> 50 yaş), düşük LVEF (antihipertansifler. Adjuvan kemoterapinin tamamlanmasından sonra HERCEPTIN ile tedavi edilen hastalarda, disfonksiyon riski daha yüksek Herceptin tedavisine başlamadan önce uygulanan kümülatif antrasiklin dozu ve vücut kitle indeksi (BMI) > 25 kg / m2.
Neoadjuvan-adjuvan tedavi
Neoadjuvan-adjuvan tedavi için EBC adayı olan hastalarda, HERCEPTIN antrasiklinlerle eş zamanlı olarak sadece kemoterapi almamış hastalarda ve yalnızca düşük doz antrasiklin rejimleriyle, yani maksimum kümülatif doksorubisin dozları 180 mg/m2 veya epirubisin 360 mg/m2 ile uygulanmalıdır.
Hastalar neoadjuvan ortamda tam bir düşük doz antrasiklin ve Herceptin kürü ile eş zamanlı olarak tedavi edildiyse, ameliyattan sonra başka sitotoksik kemoterapi verilmemelidir. Diğer durumlarda, ek sitotoksik kemoterapi ihtiyacına ilişkin karar, bireysel faktörlere göre verilmelidir.
Bugüne kadar, trastuzumab ve düşük doz antrasiklin rejimlerinin birlikte uygulanmasıyla ilgili deneyim, iki klinik çalışma ile sınırlıdır (MO16432 ve BO22227).
Temel çalışma MO16432'de Herceptin, doksorubisin (kümülatif doksorubisin dozu 180 mg/m2) içeren üç kür neoadjuvan kemoterapi ile eş zamanlı olarak uygulanmıştır.
Herceptin içeren kolda semptomatik kardiyak disfonksiyon insidansı %1.7 idi.
Temel çalışma BO22227'de Herceptin, dört kür epirubisin (kümülatif doz 300 mg/m2) içeren neoadjuvan kemoterapi ile birlikte uygulandı; 40 aylık medyan takipte, konjestif kalp yetmezliği insidansı intravenöz Herceptin kolunda %0.0 ve Herceptin subkutan kolunda %0.7 olmuştur.
Vücut ağırlığı düşük olan hastalarda (
65 yaş üstü hastalarda klinik deneyim sınırlıdır.
Uygulama ile ilgili reaksiyonlar
Herceptin deri altı formülasyonu ile uygulama ile ilgili reaksiyonlar (ARR'ler) gözlenmiştir. ARR riskini azaltmak için premedikasyon kullanılabilir.
Herceptin subkutan formülasyonu ile yapılan klinik çalışmalarda dispne, hipotansiyon, hırıltı, bronkospazm, taşikardi, oksijen satürasyonunda azalma ve solunum sıkıntısı gibi ciddi ARR'ler bildirilmemesine rağmen, bu reaksiyonlar intravenöz formülasyonla meydana geldiğinden dikkatli olunmalıdır. ARR'ler için ilk enjeksiyondan altı saat sonra ve sonraki enjeksiyonlardan iki saat sonra Bu reaksiyonlar meperidin veya parasetamol gibi bir analjezik / antipiretik veya difenhidramin gibi bir antihistamin ile tedavi edilebilir. İntravenöz Herceptin'e karşı şiddetli reaksiyonlar başarıyla tedavi edilmiştir. oksijen, beta agonistler ve kortikosteroidler gibi destekleyici tedavi ile Nadir durumlarda, bu reaksiyonlar ölümcül bir sonuçla sonuçlanan bir klinik seyir ile ilişkilendirilmiştir. İlerlemiş malign tümörlerin komplikasyonları ve komorbiditeler nedeniyle dispne ve dinlenme yaşayan hastalar, sahip olmak o ölümcül ARR geliştirme riski daha yüksektir. Bu nedenle bu hastalar Herceptin ile tedavi edilmemelidir (bkz. bölüm 4.3).
Pulmoner olaylar
Pazarlama sonrası ortamda intravenöz formülasyonun kullanımı ile şiddetli pulmoner olaylar rapor edildiğinden Herceptin subkutan formülasyonu ile dikkatli olunması önerilir (bkz. veya geç başlangıçlı. Pulmoner infiltratlar, akut solunum sıkıntısı sendromu, pnömoni, akciğer iltihabı, plevral efüzyon, solunum sıkıntısı, akut pulmoner ödem ve solunum yetmezliği dahil olmak üzere interstisyel akciğer hastalığı vakaları da bildirilmiştir. İnterstisyel akciğer hastalığı ile ilişkili risk faktörleri, bu ilişkinin zaten bilindiği taksanlar, gemsitabin, vinorelbin ve radyoterapi gibi diğer anti-neoplastik tedavilerle önceden veya eş zamanlı tedaviyi içerir. İlerlemiş malignitelerin komplikasyonları ve komorbiditeler nedeniyle istirahatte dispne yaşayan hastalarda pulmoner olaylar yaşama riski daha yüksek olabilir. Bu nedenle bu hastalar Herceptin ile tedavi edilmemelidir (bkz. bölüm 4.3). Akciğer iltihabı varlığında, özellikle taksanlarla birlikte tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalıdır.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
Resmi ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır. Klinik araştırmalar sırasında HERCEPTIN ile birlikte uygulanan tıbbi ürünler arasında klinik olarak anlamlı etkileşimler gözlenmemiştir.
Trastuzumabın diğer antineoplastik ajanların farmakokinetiği üzerindeki etkisi
HER2 pozitif MBC'li kadınlarda yürütülen BO15935 ve M77004 çalışmalarından elde edilen farmakokinetik veriler, trastuzumab (8 mg/kg) varlığında paklitaksel ve doksorubisine (ve bunların ana metabolitleri 6-α-hidroksipaklitaksel, POH ve doksorubisinol, DOL) maruziyetin değişmediğini göstermiştir. veya 4 mg/kg IV yükleme dozunu takiben 3 haftada bir 6 mg/kg veya haftada 2 mg/kg IV).
Bununla birlikte, trastuzumab, bir doksorubisin metabolitinin (7-deoksi-13 dihidro-doksorubisinon, D7D) genel maruziyetini artırabilir.D7D'nin biyoaktivitesi ve bu metabolitteki artışın klinik etkisi belirsizdi.
HER2 pozitif MBC'si olan Japon kadınlarda yürütülen Herceptin (4 mg/kg IV ve 2 mg/kg IV haftalık yükleme dozu) ve dosetaksel (60 mg/m2 IV) tek kollu bir çalışma olan JP16003 çalışmasından elde edilen veriler, Herceptin, dosetakselin tek doz farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkiye sahip değildi. JP19959 çalışması, Herceptin ile birlikte veya herceptin olmadan kullanılan kapesitabin ve sisplatinin farmakokinetiğini değerlendirmek için her iki cinsiyetten ileri mide kanserli Japon hastalarda yürütülen BO18255'in (ToGA) bir alt çalışmasıydı. Bu alt çalışmanın sonuçları, kapesitabinin biyoaktif metabolitlerine (örn. 5-FU) maruz kalmanın, sisplatin ile birlikte kullanımından veya sisplatin ile Herceptin'in birlikte kullanılmasından etkilenmediğini, ancak kapesitabin daha yüksek konsantrasyonlar ve daha uzun bir yarı yarıya gösterdi. -Herceptin ile kombine edildiğinde hayat. Veriler ayrıca, sisplatinin farmakokinetiğinin, kapesitabin ile birlikte kullanımı veya kapesitabin ile Herceptin ile birlikte kullanımı tarafından değişmediğini göstermiştir.
HER2 pozitif metastatik veya lokal olarak ilerlemiş yetersiz meme kanserli hastalarda H4613g / GO01305 çalışmasından elde edilen farmakokinetik veriler, trastuzumabın karboplatin farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir.
Antineoplastik ajanların trastuzumab farmakokinetiği üzerine etkisi
Herceptinin monoterapisi (4 mg / kg / 2 mg / kg haftalık IV yükleme dozu) uygulamasını takiben trastuzumabın simüle edilmiş serum konsantrasyonları ile HER2 pozitif MBC'li Japon kadınlarda gözlemlenen serum konsantrasyonları karşılaştırıldığında (çalışma JP16003), Dosetakselin birlikte uygulanmasından kaynaklanan trastuzumab PK üzerindeki etkisi.
Hastaların birlikte HERCEPTIN ve paklitaksel ile tedavi edildiği iki faz II çalışmanın (BO15935 ve M77004) ve bir faz III çalışmanın (H0648g) ve HERCEPTIN'in monoterapi olarak uygulandığı iki faz II çalışmanın (W016229 ve MO16982) FK sonuçlarının karşılaştırılması, HER2 pozitif MBC'li kadınlarda trastuzumabın tek ve ortalama serum çukur konsantrasyonlarının çalışma içi ve çalışmalar arası farklı olduğunu, ancak paklitakselin birlikte uygulanmasının trastuzumab tarafından farmakokinetik üzerinde net bir etkisinin olmadığını gösterir. HER2 pozitif metastatik meme kanseri olan kadınların Herceptin, paklitaksel ve doksorubisin ile eşzamanlı tedavi aldığı M77004 çalışmasına ait trastuzumab farmakokinetik verilerinin ve HERCEPTIN'in monoterapi (H0649g) veya antrasiklin ile kombinasyon halinde uygulandığı çalışmalarda trastuzumab farmakokinetik verilerinin karşılaştırılması artı siklofosfamid veya paklitaksel (Çalışma H0648g), doksorubisin ve paklitakselin trastuzumabın farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi olmadığını öne sürdü.
H4613g / GO01305 çalışmasından elde edilen farmakokinetik veriler, karboplatinin trastuzumab farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi olmadığını göstermiştir.
Anastrozolün birlikte uygulanması, trastuzumabın farmakokinetiğini etkilemiş gibi görünmemektedir.
04.6 Hamilelik ve emzirme
Çocuk doğurma çağındaki kadınlar / Doğum kontrolü
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara HERCEPTIN ile tedavi sırasında ve tedavinin bitiminden sonraki 7 ay boyunca etkili doğum kontrolü kullanma ihtiyacı konusunda bilgi verilmelidir (bkz. bölüm 5.2).
Gebelik
Maymunlarda üreme çalışmaları yapıldı Sinomolgus 2 mg / kg Herceptin intravenöz formülasyonunun haftalık insan idame dozunun 25 katına kadar dozlarda ve doğurganlıkta bozulma veya fetal zarar kanıtı göstermedi Trastuzumabın plasental transferi gelişim döneminde gözlendi Erken fetal (gebeliğin 20-50 günleri) ) ve geç (gebeliğin 120-150. günleri) Herceptinin üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. anne fetüs için potansiyel risklerden daha ağır basar.
HERCEPTIN ile tedavi edilen hamile kadınlarda, bazıları fetüsün ölümcül pulmoner hipoplazisi ile ilişkili olan, oligohidramnios ile ilişkili anormal fetal böbrek fonksiyonu ve/veya büyüme vakaları bildirilmiştir. Hamilelik meydana gelirse, kadın fetüse zarar verme olasılığı konusunda bilgilendirilmelidir. Hamile bir kadın HERCEPTIN ile tedavi ediliyorsa veya Herceptin ile tedavi sırasında veya ilacın son dozunu takip eden 7 ay içinde gebelik meydana gelirse, multidisipliner bir ekip tarafından yakın izleme arzu edilir.
Besleme zamanı
Maymunlar üzerinde bir çalışma Sinomolgus Emzirme döneminde, 2 mg/kg Herceptin intravenöz formülasyonu olan haftalık insan idame dozundan 25 kat daha yüksek dozlarda, trastuzumabın sütte salgılandığını göstermiştir. Neonatal maymun serumunda trastuzumabın varlığı, doğumdan 1 aya kadar büyüme veya gelişme üzerinde herhangi bir olumsuz etki ile ilişkili değildi. Trastuzumabın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İnsan IgG1 anne sütüne salgılandığından ve yenidoğana potansiyel zarar verme riski bilinmediğinden, kadınlar HERCEPTIN tedavisi sırasında ve son dozu takip eden 7 ay boyunca emzirmemelidir.
Doğurganlık
Doğurganlık verisi mevcut değildir.
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
HERCEPTIN'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir. Bununla birlikte, uygulama ile ilgili semptomlar gelişen hastalara (bkz. bölüm 4.4), semptomlar azalıncaya kadar araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.
04.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlik profilinin özeti
Herceptin (intravenöz formülasyon ve subkutan formülasyon) kullanımı ile bugüne kadar bildirilen en ciddi ve/veya yaygın advers reaksiyonlar arasında şunlar yer almaktadır: kardiyak disfonksiyon, uygulama ile ilgili reaksiyonlar, hematotoksisite (özellikle nötropeni), enfeksiyonlar ve pulmoner advers reaksiyonlar.
Herceptin subkutan formülasyonunun güvenlik profili (sırasıyla intravenöz ve subkutan formülasyonlarla tedavi edilen 298 ve 297 hastada değerlendirilmiştir) temel EBC çalışmasında genel olarak intravenöz formülasyonun bilinen güvenlik profiline benzerdi.
Şiddetli Advers Olaylar (Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterlerine göre tanımlanmıştır) Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI CTCAE derece ≥ 3) versiyon 3.0), iki Herceptin formülasyonu arasında eşit olarak dağıtıldı (sırasıyla %52.3). e karşı Deri altı formülasyona kıyasla intravenöz formülasyon için %53.5).
Subkutan formülasyon için daha yüksek sıklıkta bazı advers olaylar/reaksiyonlar bildirilmiştir:
• Ciddi advers olaylar (çoğunlukla hastanede kalış veya uzun süreli hastanede kalış bağlamında tanımlanır): intravenöz formülasyon için %14,1'e karşı subkutan formülasyon için %21,5.Formülasyonlar arasındaki ciddi advers olaylar olay oranlarındaki fark esas olarak ilişkili enfeksiyonlardan kaynaklanmaktadır. nötropeni (%4,4'e karşı %8,1) ve kardiyak olaylar (%0,7) ile birlikte olup olmadığı e karşı 1,7%).
• Cerrahi yaraların postoperatif enfeksiyonları (ağır ve/veya şiddetli): intravenöz formülasyon ve subkutan formülasyon için sırasıyla %1.7'ye karşı %3.0;
• Uygulamayla ilgili reaksiyonlar: Sırasıyla %37.2 e karşı Tedavi aşamasında intravenöz formülasyon ve sabit doz subkutan formülasyon için %47.8.
• Hipertansiyon: intravenöz formülasyon ve subkutan formülasyon için sırasıyla %4.7'ye karşı %9.8.
İntravenöz formülasyonla meydana gelen advers reaksiyonların tablo halinde listesi
Bu bölümde aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılmıştır: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100,
Tablo 1, önemli klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda tek başına veya kemoterapi ile kombinasyon halinde intravenöz Herceptin kullanımı ile ilişkili olarak bildirilen advers reaksiyonları sunmaktadır.
Dahil edilen tüm terimler, pivotal klinik çalışmalarda gözlemlenen en yüksek yüzdeye karşılık gelir.
Tablo 1: Temel klinik çalışmalarda (N = 8386) ve pazarlama sonrası dönemde intravenöz Herceptin monoterapisi veya kemoterapi ile kombinasyon halinde bildirilen istenmeyen etkiler
+ Ölümcül bir sonuçla bağlantılı olarak bildirilen advers reaksiyonları gösterir.
1 Büyük ölçüde uygulama ile ilgili reaksiyonlarla bağlantılı olarak rapor edilen advers reaksiyonları gösterir. Bunlar için belirli bir yüzde mevcut değildir.
* Antrasiklin tedavisini takiben kombinasyon tedavisi ve taksanlarla kombinasyon halinde gözlemlenmiştir.
Spesifik advers reaksiyonların tanımı
kalp fonksiyon bozukluğu
Konjestif kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II-IV), Herceptin kullanımıyla ilişkili yaygın bir advers reaksiyondur ve ölümcül bir sonuçla ilişkilendirilmiştir Dispne, ortopne, artmış öksürük, pulmoner ödem, S3 gallop gibi kardiyak disfonksiyon belirtileri ve semptomları , azalmış ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (bkz. bölüm 4.4).
Kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulanan Herceptin intravenöz formülasyonu ile EBC'nin adjuvan tedavisine ilişkin 3 önemli klinik çalışmada, derece 3/4 kardiyak disfonksiyon (özellikle semptomatik konjestif kalp yetmezliği) insidansı, tek başına kemoterapi alan hastalarda (örn. Herceptin almamış) ve bir taksandan (%0.3-0.4) sonra sırayla uygulanan Herceptin alan hastalarda. Herceptin ile birlikte taksan uygulanan hastalarda yüzde daha yüksekti (%2.0). Neoadjuvan ortamda, Herceptin ve düşük doz antrasiklin rejimlerinin birlikte uygulanmasıyla ilgili deneyim sınırlıdır (bkz. bölüm 4.4).
Adjuvan kemoterapi tamamlandıktan sonra Herceptin verildiğinde, medyan 12 aylık takipten sonra bir yıl boyunca tedavi edilen koldaki hastaların %0,6'sında NYHA Sınıf III-IV kalp yetmezliği gözlendi. 8 yıllık medyan takipten sonra BO16348 çalışmasında, Herceptin tedavisinin 1 yıllık kolunda (iki Herceptin kolunun birleşik analizi) şiddetli CHF (NYHA sınıf III ve IV) insidansı %0,8 ve oran hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu %4.6 idi.
Herceptin ile tedavi edilen hastaların %71.4'ünde şiddetli CHF tersine çevrilebilirliği (olay sonrası en az iki ardışık LVEF değerinin ≥%50 dizisi olarak tanımlanır) gözlenmiştir. ventriküler disfonksiyon Kardiyak disfonksiyonla ilgili olayların yaklaşık %17'si Herceptin tedavisinin tamamlanmasından sonra meydana gelmiştir.
Herceptin intravenöz formülasyonu ile metastatik hastalığın tedavisine ilişkin önemli çalışmalarda, kardiyak disfonksiyon insidansı, ilaç paklitaksel ile kombinasyon halinde uygulandığında %9 ila %12 arasında değişirken, tek başına paklitaksel için %1 - %4 arasında değişmiştir. Monoterapide ise oran %6 - %9 idi. En yüksek kardiyak disfonksiyon oranı, HERCEPTIN'i antrasiklinler / siklofosfamid (% 27) ile birlikte alan hastalarda gözlendi ve tek başına antrasiklinler / siklofosfamid ile karşılaştırıldığında (%7 - %10) önemli ölçüde daha yüksekti. Kardiyak fonksiyonun prospektif olarak izlendiği müteakip bir klinik çalışmada, Herceptin ve dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda semptomatik konjestif kalp yetmezliği insidansı %2.2 olarak bulunurken, dosetaksel monoterapisi ile tedavi edilen hastalarda bu oran %0 olarak bulunmuştur. ) bu klinik çalışmalarda kardiyak fonksiyon bozukluğu geliştiren hasta, konjestif kalp yetmezliği için standart tıbbi tedavi aldıktan sonra düzeldi.
Uygulama ile ilgili reaksiyonlar / aşırı duyarlılık
Herceptin ile yapılan klinik çalışmalarda, uygulama ile ilişkili reaksiyonlar (ARR'ler) / titreme ve/veya ateş, dispne, hipotansiyon, hırıltılı solunum, bronkospazm, taşikardi, oksijen satürasyonunda azalma, solunum sıkıntısı, döküntü, mide bulantısı gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlemlenmiştir. (bkz. bölüm 4.4) Tüm dereceli ARR oranları, endikasyona, veri toplama yöntemine ve trastuzumabın kemoterapi veya monoterapi ile birlikte uygulanmasına bağlı olarak çalışmalar arasında değişiklik göstermiştir.
İzole vakalarda anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir.
hematotoksisite
Febril nötropeni ve lökopeni çok sık gözlenen olaylardır. Yaygın olarak gelişen advers reaksiyonlar şunları içermektedir: anemi, trombositopeni ve nötropeni. Hipoprotrombinemi ataklarının sıklığı bilinmemektedir. Trastuzumab, antrasiklin tedavisini takiben dosetaksel ile birlikte uygulandığında nötropeni riski biraz artabilir.
Pulmoner olaylar
Herceptin kullanımına bağlı olarak ciddi pulmoner advers reaksiyonlar meydana gelir ve ölümcül sonuçlarla ilişkilendirilmiştir.Bunlar arasında, bunlarla sınırlı olmamak üzere, pulmoner infiltratlar, akut solunum sıkıntısı sendromu, pnömoni, akciğer iltihabı, plevral efüzyon, solunum sıkıntısı, pulmoner ödem bulunur. akut ve solunum yetmezliği (bkz. bölüm 4.4).
Subkutan formülasyonla ilişkili seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
Uygulama ile ilgili reaksiyonlar
Pivotal çalışmada, Herceptin intravenöz formülasyonu ile tüm derecelerdeki ARR'lerin insidansı %37.2 ve Herceptin subkutan formülasyonu ile %47.8 idi; ciddi derece 3 olaylar %2.0'da ve "tedavi fazı sırasında hastaların %1.7'sinde; Derece 4 veya 5 şiddetli olay gözlenmedi Herceptin subkutan formülasyonu ile ilişkili tüm ciddi ARR'ler, kemoterapinin birlikte uygulanması sırasında meydana geldi. En sık görülen şiddetli olay, ilaca aşırı duyarlılıktı.
Sistemik reaksiyonlar aşırı duyarlılık, hipotansiyon, taşikardi, öksürük ve dispneyi içeriyordu. Lokal reaksiyonlar enjeksiyon bölgesinde eritem, kaşıntı, ödem, döküntü ve ağrıyı içeriyordu.
Enfeksiyonlar
Şiddetli enfeksiyon oranı (NCI CTCAE derecesi ≥ 3) %5.0 idi e karşı Herceptin intravenöz formülasyon kolunda ve Herceptin subkutan formülasyon kolunda sırasıyla %7.1.
Enfeksiyonlar açısından ciddi yan etkilerin oranı (çoğu hastanede kalış veya hastanede kalış süresinin uzaması bağlamında tanımlanmıştır) Herceptin intravenöz formülasyon kolunda %4,4 ve Herceptin subkutan formülasyon kolunda %8,1'dir. Formülasyonlar arasındaki fark, esas olarak adjuvan tedavi fazı (monoterapi) sırasında gözlendi ve esas olarak ameliyat sonrası yara enfeksiyonlarından ve ayrıca solunum yolu enfeksiyonları, akut piyelonefrit ve sepsis gibi diğer birkaç enfeksiyondan kaynaklanıyordu. Tüm olaylar Herceptin intravenöz kolunda ortalama 13 gün içinde ve Herceptin subkutan kolunda ortalama 17 gün içinde düzeldi.
Hipertansif olaylar
Temel çalışmada BO22227, Herceptin subkutan formülasyon kolundaki hastaların iki katından fazla tüm derecelerde hipertansiyon bildirmiştir (%4,7) e karşı Sırasıyla intravenöz ve subkutan formülasyonlar için %9.8), ciddi olayları olan hasta yüzdesi (NCI CTCAE derece ≥ 3) daha yüksek, sırasıyla intravenöz ve subkutan formülasyonlar için %2.0. Şiddetli hipertansiyon bildiren bir hasta dışında hepsinde çalışmaya başlamadan önce hipertansiyon öyküsü vardı. Bazı ciddi olaylar enjeksiyon gününde meydana geldi.
immünojenisite
Neoadjuvan-adjuvan EBC tedavisi ortamında, intravenöz Herceptin ile tedavi edilen hastaların %8,1'i (24/296) ve subkutan Herceptin ile tedavi edilen hastaların %14,9'u (44/295) trastuzumab'a karşı antikor geliştirmiştir (a, temel). İntravenöz Herceptin ile tedavi edilen 24 hastanın 2'sinde ve subkutan Herceptin ile tedavi edilen 44 hastanın 4'ünde başlangıç sonrası numunelerde trastuzumaba karşı nötralize edici antikorlar tespit edildi. Herceptin subkutan formülasyonu ile tedavi edilen hastaların %20'si, yardımcı madde hiyalüronidaz (rHuPH20)'ye karşı antikorlar geliştirmiştir.
Bu antikorların klinik önemi bilinmemektedir; bununla birlikte, intravenöz Herceptin ve subkutan Herceptin'in farmakokinetiği, etkinliği (patolojik tam yanıta [pCR] dayalı olarak) ve uygulamayla ilişkili reaksiyonların (ARR'ler) ortaya çıkmasıyla belirlenen güvenliliği, bu antikorlar tarafından tehlikeye atılmış gibi görünmedi.
AB Risk Yönetim Planına uygun olarak riskleri en aza indirmek için alınması gereken önlemlere ilişkin ayrıntılı bilgi, paragraf 4.4'te sunulmaktadır.
Herceptin intravenöz formülasyonu ile tedaviden Herceptin subkutan formu ile tedaviye geçiş ve bunun tersi.
MO22982 çalışması, birincil amacı trastuzumabın intravenöz veya subkutan uygulaması için hasta tercihini değerlendirmek amacıyla Herceptin intravenöz formülasyonu ile Herceptin subkutan formülasyonu ile tedaviye geçişi incelemiştir. Deneme, 2 kollu çapraz tasarım kullanılarak 2 kohortu (biri subkutan flakon formülasyonu ve diğeri subkutan uygulama cihazı formülasyonu ile tedavi edildi) analiz etti; burada 488 hasta üç haftada bir verilen iki farklı Herceptin tedavi sekansından birine randomize edildi. (iv [Sürüm 1-4] → sc [Siklus 5-8] veya sc [Siklus 1-4] → iv [Sürüm 5-8]) ya IV Herceptin ile tedavi görmemiş (%20.3) ya da daha önce IV Herceptin'e maruz kalmış (%79.7) IV → sc dizisi için (deri altı flakon formülasyonu ve deri altı uygulama cihazı formülasyonunun birleşik kohortları) advers olaylarla (tüm dereceler) ilgili oranlar sırasıyla geçişten önce (1-4. döngüler) ve geçişten sonra tanımlanmıştır. (5-8 döngüleri) %53,8'e karşılık %56.4 olarak; sc → ev dizisi için (kombine scin kohortları) flakon ve s.c. İletim cihazı aracılığıyla), advers olay oranları (tüm dereceler) geçişten önce ve geçişten sonra %65,4'e karşılık %65.4 olarak tanımlanmıştır. %48.7.
Geçişten önce (döngü 1-4), ciddi advers olayların başlama, 3. derece advers olayların ve advers olaylar nedeniyle tedavinin kesilmesinin oranları düşüktü (
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine imkan verdiği için önemlidir. Sağlık profesyonellerinden şüpheli advers reaksiyonları ulusal raporlama sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenir. "adres www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Doz aşımı
Herceptin subkutan formülasyonunun maksimum 960 mg'a kadar tek dozları, herhangi bir istenmeyen etki olmaksızın uygulandı.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar, ATC kodu: L01XC03
Herceptin deri altı formülasyonu, deri altı yolla eşzamanlı olarak uygulanan ilaçların dağılımını ve emilimini artırmak için kullanılan bir enzim olan rekombinant insan hiyalüronidazını (rHuPH20) içerir.
Trastuzumab, insan epitelyal büyüme faktörü reseptörü 2'ye (HER2) karşı rekombinant hümanize IgG1 monoklonal antikorudur. HER2'nin aşırı ekspresyonu birincil meme kanserlerinin %20-30'unda gözlenir.Çalışmalar, HER2 aşırı ekspresyonu olan meme kanseri hastalarının, HER2 aşırı ekspresyonu olmayan kanser hastalarına göre daha kısa hastalıksız sağkalıma sahip olduğunu göstermiştir.Reseptörün hücre dışı alanı (ECD, p105) kan dolaşımına salınabilir ve serum örneklerinde ölçülebilir.
Hareket mekanizması
Trastuzumab, HER2'nin hücre dışı alanının perimembranöz bir bölgesi olan alt etki alanı IV'e yüksek afinite ve özgüllük ile bağlanır. Trastuzumabın HER2'ye bağlanması, HER2'nin liganddan bağımsız sinyalleşmesini inhibe eder ve HER2'nin bir aktivasyon mekanizması olan hücre dışı alanının proteolitik bölünmesini önler Sonuç olarak, trastuzumab gösterilmiştir, her ikisi de laboratuvar ortamında hayvanlarda, HER2'yi aşırı eksprese eden insan tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe edebilmek için, trastuzumab, hücre aracılı antikora bağlı sitotoksisitenin (ADCC) güçlü bir aracısıdır. Laboratuvar ortamında trastuzumab aracılı ADCC'nin, HER2'yi aşırı eksprese eden tümör hücrelerine, HER2'yi aşırı eksprese etmeyen tümör hücrelerine tercihli olarak uygulandığı gösterilmiştir.
HER2 aşırı ekspresyonunun veya HER2 gen amplifikasyonunun tespiti
Meme kanserinde HER2 aşırı ekspresyonunun veya HER2 gen amplifikasyonunun tespiti
Herceptin, yalnızca doğru ve doğrulanmış bir testle belirlendiği üzere HER2 aşırı ekspresyonu veya HER2 geninin amplifikasyonu olan kanser hastalarında kullanılmalıdır. HER2 aşırı ekspresyonu, sabit tümör bölümlerinin immünohistokimyasal (IHC) incelemesi ile tespit edilmelidir (bkz. bölüm 4.4) HER2 geninin amplifikasyonu hibridizasyon ile tespit edilmelidir. yerinde floresan (FISH) veya hibridizasyon ile yerinde sabit tümör bölümlerinin kromojenik (CISH). 3+ IHC skoru veya pozitif FISH veya CISH sonucu göstergesi olan HER2'nin belirgin aşırı ekspresyonu gösteren hastalar, Herceptin ile tedavi için adaylardır.
Doğru ve tekrarlanabilir sonuçlar sağlamak için testler, analitik prosedürlerin geçerliliğini garanti edebilecek uzman laboratuvarlarda gerçekleştirilmelidir.
IHC etiketleme modellerini puanlamak için önerilen sistem Tablo 2'de gösterilen sistemdir:
Tablo 2: IHC İşaretleme Modellerinin Puanlanması için Önerilen Sistem
Genel olarak, tümör hücresi başına HER2 geninin kopya sayısının kromozom 17 kopya sayısına oranı 2'den büyük veya ona eşitse veya 4'ten fazla HER2 kopyası varsa FISH testi pozitif olarak kabul edilir. hücre başına gen, eğer kromozom 17 referans olarak kullanılmıyorsa tümör.
Genel olarak, kanser hücrelerinin %50'sinden fazlasında çekirdek başına HER2 geninin 5'ten fazla kopyası varsa CISH testi pozitif olarak kabul edilir.
Testleri gerçekleştirme ve yorumlamaya ilişkin eksiksiz talimatlar için, onaylanmış FISH ve CISH test paketlerine eklenmiş broşürlere bakın. HER2 testiyle ilgili resmi tavsiyeler de geçerli olabilir.
HER2 proteini veya geninin ekspresyonunu değerlendirmek için kullanılabilecek diğer herhangi bir yöntem için, analizler yalnızca valide edilmiş yöntemlerin optimal performansını sağlayan laboratuvarlar tarafından yapılmalıdır. Bu tür yöntemler, HER2 aşırı ekspresyonunu gösterecek kadar açık, kesin ve doğru olmalı ve orta (seviye 2+) yüksek (seviye 3+) HER2 aşırı ekspresyonunu ayırt edebilmelidir.
Klinik etkinlik ve güvenlik
Metastatik meme kanseri
intravenöz formülasyon
Herceptin, HER2 aşırı ekspresyonu ve metastatik hastalık için bir veya daha fazla kemoterapi rejiminin başarısızlığı (tek başına Herceptin) ile karakterize tümörleri olan MBC hastalarında kendi başına klinik deneylerde kullanılmıştır.
Herceptin ayrıca metastatik hastalıkları için kemoterapi almayan hastaları tedavi etmek için paklitaksel veya doketaksel ile kombinasyon halinde kullanılmıştır. Adjuvan antrasiklin bazlı kemoterapi ile ön tedavi gören hastalar, Herceptin ile birlikte veya herceptinsiz paklitaksel (175 mg/m2 3 saatte bir infüzyon olarak uygulanır) ile tedavi edilmiştir. Herceptin olsun veya olmasın, hastaların %60'ı daha önce adjuvan antrasiklin bazlı kemoterapi almıştı. Hastalar hastalık progresyonuna kadar Herceptin ile tedavi edildi.
Daha önce adjuvan antrasiklin almayan hastalarda paklitaksel ile kombinasyon halinde Herceptin'in etkililiği araştırılmamıştır Ancak, hastaların daha önce adjuvan antrasiklin tedavisi alıp almadığına bakılmaksızın Herceptin artı dosetaksel kombinasyonu etkili olmuştur.
HER2 aşırı ekspresyonunu analiz etmek ve hastaların Herceptin monoterapisi ve Herceptin artı paklitaksel ile ilgili önemli klinik çalışmalara katılmaya uygunluğunu belirlemek için kullanılan yöntem, murin monoklonal antikorları CB11 ve 4D5 kullanılarak meme tümörlerinden sabitlenmiş materyalin HER2 immünohistokimyasal boyamasını kullandı.Bu dokular formalin içinde sabitlendi veya Bouin fiksatifi Klinik çalışmalarda kullanılan ve bir merkezi laboratuvarda gerçekleştirilen bu test yöntemi 0 ila 3+ arasında bir ölçek kullandı.2+ veya 3+ boyama ile sınıflandırılan hastalar dahil edildi, 0 veya 1+ boyama olanlar hariç tutuldu Kayıtlı hastaların %70'inden fazlasında 3+ "aşırı ekspresyon" vardı. Elde edilen veriler, HER2 (3+) aşırı ekspresyonunun daha yüksek seviyeleri olan hastalarda faydalı etkilerin daha büyük olduğunu göstermektedir.
Herceptinli veya Herceptinsiz, dosetaksel ile yapılan pivot çalışmada HER2 pozitifliğini belirlemek için kullanılan birincil analitik yöntem immünohistokimya idi.Hastaların az bir kısmı hibridizasyon ile test edildi. yerinde floresan (FISH) ile. Bu çalışmada, kayıtlı hastaların %87'si IHC3 + hastalığı ve %95'i IHC3 + ve/veya FISH-pozitif hastalık ile karakterize edilmiştir.
Metastatik meme kanserinde haftalık uygulama
Monoterapi ve kombinasyon tedavisi çalışmalarından elde edilen etkinlik sonuçları Tablo 3'te özetlenmiştir:
Tablo 3: Monoterapi ve kombinasyon tedavisi çalışmalarından elde edilen etkililik sonuçları
TTP = ilerleme zamanı; "n.a." değerlendirilemeyeceğini veya henüz elde edilmediğini gösterir.
1. Çalışma H0649g: IHC3 + hasta alt popülasyonları
2. Çalışma H0648g: IHC3 + hastalarının alt popülasyonları
3. Çalışma M77001: Tedavi amaçlı popülasyon, 24 aydaki sonuçlar
Anastrozol ile Herceptin kombinasyon tedavisi
Herceptin, hormon reseptörü pozitif HER2'yi aşırı eksprese eden MBC'ye (örn. östrojen reseptörü (ER) ve/veya progesteron reseptörü (PR)) sahip menopoz sonrası hastaların birinci basamak tedavisi için anastrozol ile kombinasyon halinde incelenmiştir. Herceptin artı anastrozol kolunda progresyonsuz sağkalım, anastrozol monoterapi koluna kıyasla iki katına çıkmıştır (2,4 aya karşı 4,8 ay). Diğer parametreler için, kombinasyon kolunda gözlemlenen iyileşmeler şunlardı: genel yanıt (%16.5'e karşı %6.7), klinik fayda (%42.7'ye karşı %27.9), ilerlemeye kadar geçen süre (4 ,8 aya karşı 2.4 ay). Tepki süresi ve tepki süresi açısından iki kol arasında fark yoktu. Kombinasyon kolundaki hastalarda medyan genel sağkalım 4,6 ay uzamıştır. Fark istatistiksel olarak anlamlı değildi, ancak anastrozol monoterapi koluna kayıtlı hastaların yarısından fazlası hastalık progresyonundan sonra Herceptin içeren bir rejime geçti.
Metastatik meme kanserinde her üç haftada bir uygulama
Monoterapi ve kombinasyon tedavisi olarak yürütülen karşılaştırmalı olmayan çalışmalardan elde edilen etkililik sonuçları Tablo 4'te özetlenmiştir:
Tablo 4: Monoterapi ve kombinasyon terapisinde yürütülen karşılaştırmalı olmayan çalışmalardan etkililik sonuçları
TTP = ilerleme zamanı; "n.a." değerlendirilemeyeceğini veya henüz elde edilmediğini gösterir.
1. Çalışma W016229: 8 mg/kg yükleme dozu, ardından 3 haftada bir 6 mg/kg
2. MO16982 Çalışması: yükleme dozu haftada 6 mg / kg 3 kez; ardından her 3 haftada bir 6 mg / kg
3. BO15935'i inceleyin
4. MO16419'u inceleyin
İlerleme siteleri
Herceptin-paklitaksel kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda, tek başına paklitaksel ile karşılaştırıldığında karaciğer progresyon hızı önemli ölçüde azaldı (%21.8). e karşı %45.7; p = 0,004). Herceptin ve paklitaksel ile tedavi edilen daha fazla hasta, tek başına paklitaksel ile tedavi edilen hastalardan daha fazla merkezi sinir sistemi progresyonu yaşadı (%12,6) e karşı %6.5; p = 0.377).
Erken evre meme kanseri (adjuvan ayar)
intravenöz formülasyon
Erken evre meme kanseri, invaziv, metastatik olmayan birincil meme kanseri olarak tanımlanır.
Herceptin'in adjuvan tedavi bağlamında kullanımı 4 büyük, çok merkezli, randomize çalışmada araştırılmıştır:
• BO16348 çalışması, bir ve iki yıl boyunca her üç haftada bir Herceptin ile tedaviyi ve cerrahi, standart kemoterapi ve (varsa) radyoterapi sonrası sadece HER2 pozitif EBC'si olan hastalarda gözlemi karşılaştırmak için tasarlanmıştır. Bir yıllık Herceptin tedavisi ile iki yıllık Herceptin tedavisi arasında da bir karşılaştırma yapılmıştır. Herceptin alması amaçlanan hastalara ilk yükleme dozu 8 mg/kg, ardından bir yıl veya iki yıl boyunca her üç haftada bir 6 mg/kg verildi.
• Bir havuzlanmış analizi içeren NSAPB B-31 ve NCCTG N9831 çalışmaları, AC kemoterapisinden sonra Herceptin tedavisini paklitaksel ile birleştirmenin klinik faydasını değerlendirmek için tasarlanmıştır; ek olarak, NCCTG N9831 çalışması, ameliyattan sonra HER2 pozitif EBC'si olan hastalarda AC → P ile kemoterapiye karşı Herceptin'in sıralı eklenmesini de değerlendirdi.
• BCIRG 006 Çalışması, ameliyattan sonra HER2 pozitif EBC'si olan hastalarda AC kemoterapisinden sonra Dosetaksel veya Dosetaksel ve karboplatin ile Herceptin tedavisinin ilişkisini değerlendirmek için tasarlanmıştır.
BO16348 çalışmasındaki erken meme kanseri, en az 1 cm çapında tümör varsa, pozitif aksiller lenf nodları veya negatif aksiller lenf nodları olan ameliyat edilebilir, invaziv, primer meme adenokarsinomu ile sınırlıydı.
NSABP B-31 ve NCCTG N9831'in havuzlanmış analizinde, EBC, HER2 pozitif ve aksiller lenf nodu pozitif veya HER2 pozitif ve aksiller lenf nodu negatif olarak tanımlanan, ameliyat edilebilir yüksek riskli meme kanseri olan kadınlarla sınırlıydı ( tümör boyut > 1 cm ve ER negatif veya tümör boyutu > 2 cm, hormonal durumdan bağımsız olarak).
BCIRG 006 çalışmasında HER2 pozitif EBC, lenf nodu tutulumu (pN0) ve aşağıdakilerden en az 1'i olarak tanımlanan yüksek riskli nod pozitif veya nod negatif hastalarla sınırlandırılmıştır: tümör boyutu 2 cm'den büyük, östrojen reseptörleri ve progesteron negatif, histolojik ve/veya nükleer derece 2-3 veya yaş
Tablo 5, 12 aylık * ve 8 yıllık ** medyan takipten sonra BO16348 çalışmasından elde edilen etkinlik sonuçlarını özetlemektedir:
Tablo 5: BO16348 çalışmasından etkililik sonuçları
* Gözleme karşı 1 yıllık DFS yardımcı birincil uç noktası varsayılan istatistiksel sınıra ulaştı
** Nihai analiz (hastaların %52'sinin gözlem kolundan Herceptin'e geçişi dahil)
*** 12 aylık medyan takip analizi için kesim tarihinden sonra randomize edilen az sayıda hasta nedeniyle genel bir örneklem tutarsızlığı vardır.
Ara etkinlik analizinin sonuçları, 1 yıllık Herceptin ile gözlemin karşılaştırılması için protokolün önceden belirlenmiş istatistiksel sınırını aştı.12 aylık medyan takipten sonra, hastalıksız sağkalım (DFS) için tehlike oranı (HR) 0,54 idi. (%95 CI 0.44-0.67), 2 yıllık hastalıksız sağkalım oranı açısından %7,6 puanlık (%85,8) mutlak fayda anlamına gelir. e karşı %78.2) Herceptin kolu lehine.
8 yıllık bir medyan takipten sonra, bir yıl boyunca HERCEPTIN ile tedavinin tek başına gözleme kıyasla %24 risk azalması ile ilişkili olduğunu bulan son bir analiz yapıldı (HR = 0.76, CI %95 0.67 - 0.86). bir yıllık Herceptin tedavisi lehine 6,4 puanlık 8 yıllık progresyonsuz sağkalım oranı açısından mutlak bir faydaya dönüşür.
Bu son analizde, Herceptin tedavisinin iki yıl uzatılması, 1 yıllık tedaviye kıyasla herhangi bir ek fayda göstermedi [2 yıllık ve 1 yıllık tedavi amaçlı (ITT) popülasyonda HR DFS = 0.99 (%95 GA: 0,87 - 1,13), p-değeri = 0,90 ve HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); p-değeri = 0,78] Tedavi kolunda 2 yıl boyunca asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu oranı arttı (%8,1'e karşı %4,6 2 yıllık tedavi kolunda (%20.4), 1 yıllık tedavi kolunda (%16.3) daha fazla hastada derece 3 veya 4'te en az bir advers olay vardı.
NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarında, AC kemoterapisini takiben Herceptin, paklitaksel ile kombinasyon halinde uygulandı.
Doksorubisin ve siklofosfamid eşzamanlı olarak aşağıdaki şekilde uygulandı:
• 4 siklus boyunca her 3 haftada bir uygulanan intravenöz push doksorubisin, 60 mg/m2.
• 30 dakikada bir 600 mg/m2 intravenöz siklofosfamid, 4 siklus boyunca 3 haftada bir uygulanır.
Paklitaksel, Herceptin ile kombinasyon halinde aşağıdaki şekilde uygulandı:
• intravenöz paklitaksel - 12 hafta boyunca haftada bir kez sürekli intravenöz infüzyon olarak 80 mg/m2,
veya
• intravenöz paklitaksel - sürekli intravenöz infüzyon olarak 175 mg / m2, 4 döngü boyunca 3 haftada bir uygulanır (her döngünün 1. günü).
DFS*'nin son analizi sırasında NSABP B-31 ve NCCTG 9831'in havuzlanmış analizinden elde edilen etkinlik sonuçları aşağıdaki Tablo 6'da özetlenmiştir.AC → P kolundaki hastalar için medyan takip süresi 1.8 yıldı ve AC → PH kolundaki hastalar için 2.0 yıl.
Tablo 6: DFS'nin nihai analizi sırasında NSABP B-31 ve NCCTG 9831 çalışmalarının birleştirilmiş analizinden elde edilen etkinlik sonuçlarının özeti *
A: doksorubisin; C: siklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab
* AC → P kolundaki hastalar için 1.8 yıl ve AC → PH kolundaki hastalar için 2.0 yıl medyan takip süresinde.
** OS için p değeri, AC → PH ile AC → P karşılaştırması için önceden belirlenmiş istatistiksel sınırı aşmadı.
Bağlı "uç nokta birincil, DFS, paklitaksel kemoterapisine Herceptin eklenmesi, hastalığın tekrarlama riskinde %52'lik bir azalma ile sonuçlanmıştır.Tehlike oranı, 3 yıllık hastalıksız sağkalım açısından mutlak bir faydaya dönüşmektedir.11.8pps (%87.2) e karşı %75.4) AC → PH (Herceptin) kolu lehine.
Bir güvenlik güncellemesi sırasında, bir takip et ortalama 3.5-3.8 yıl, "DFS analizi, DFS'nin son analizinde gösterilen yararın kapsamını yeniden doğruladı. karşıdan karşıya geçmek kontrol kolunda Herceptin'e, paklitaksel kemoterapisine Herceptin eklenmesi, hastalığın tekrarlama riskinde %52'lik bir azalma ile sonuçlandı.
NSABP B-31 ve NCCTG 9831'in havuzlanmış analizinden önceden planlanmış nihai OS analizi, 707 ölüm sırasında gerçekleştirilmiştir (AC → PH grubunda medyan takip süresi 8.3 yıldır).AC → P tedavisi ile gözlemlenenle karşılaştırıldığında, AC → PH tedavisi OS'de istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme ile sonuçlandı (katmanlı HR = 0.64; %95 GA [0.55 - 0.74]; p-değeri log-rank
NSABP B-31 ve NCCTG 9831'in havuzlanmış analizinden elde edilen nihai OS sonuçları, aşağıdaki Tablo 7'de özetlenmiştir.
Tablo 7: NSABP B-31 ve NCCTG 9831'in birleşik analizinden elde edilen genel sağkalımın nihai analizi
A: doksorubisin; C: siklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab
DFS analizi ayrıca, NSABP B-31 ve NCCTG N9831'in birleşik analizinden ortaya çıkan son OS analizinde de yapılmıştır. AC → P kolundaki hastaların %24.8'inin Herceptin ile tedaviye geçmesine rağmen DFS'nin kesin primer analizinde gözlemlenene benzer DFS yararları %77,2 hastalıksız sağkalım oranı (%95 GA: %75,4 - %79,1) ) AC → PH kolunda, AC → P koluna kıyasla %11,8'lik bir mutlak fayda ile 8 yılda tahmin edilmiştir.
BCIRG 006 çalışmasında Herceptin, dosetaksel ile kombinasyon halinde, AC ile kemoterapiden sonra (AC → DH) veya dosetaksel ve karboplatin (DCarbH) ile kombinasyon halinde uygulandı.
Dosetaksel aşağıdaki şekilde uygulandı:
• intravenöz docetaxel - 4 siklus için 3 haftada bir intravenöz infüzyon olarak 1 saat boyunca 100 mg / m2 (ilk docetaxel siklusunun 2. günü, daha sonra her siklusun 1. günü)
veya
• intravenöz docetaxel - 75 mg / m2 intravenöz infüzyon olarak 1 saat boyunca, her 3 haftada bir 6 döngü (ilk döngünün 2. günü, ardından sonraki her döngünün 1. günü)
bunu takiben:
• karboplatin - hedef AUC = 6 mg / mL / dak, toplam altı döngü için her 3 haftada bir tekrarlanan 30-60 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak uygulanır.
Herceptin, kemoterapi ile kombinasyon halinde haftada bir ve daha sonra toplam 52 hafta boyunca 3 haftada bir verildi.
BCIRG 006 çalışmasının etkililik sonuçları aşağıdaki Tablo 8 ve 9'da özetlenmiştir.Ortanca takip süresi AC → D kolunda 2.9 yıl ve AC → DH ve DCarbH kollarının her birinde 3.0 yıldı.
Tablo 8: BCIRG 006 AC → D çalışmasından etkililik analizlerinin özeti e karşı AC → DH
AC → D = siklofosfamid ile kombinasyon halinde doksorubisin, ardından dosetaksel; AC → DH = siklofosfamid ile kombinasyon halinde doksorubisin, ardından trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel; CI = güven aralığı.
Tablo 9: BCIRG 006 AC → D çalışmasının etkinlik analizlerinin özeti e karşı DCarbH
AC → D = siklofosfamid ile kombinasyon halinde doksorubisin, ardından dosetaksel; DCarbH = doketaksel,
karboplatin ve trastuzumab; CI = güven aralığı
Birincil son nokta olan DFS için BCIRG 006 çalışmasında, tehlike oranı, 3 yıllık hastalıksız sağkalım açısından 5,8 yüzde puanı (%86,7) mutlak bir faydaya dönüşür. e karşı %80,9) AC → DH (Herceptin) kolu lehine ve 4,6 yüzde puanı (%85,5) e karşı %80,9), AC → D yerine DCarbH (Herceptin) kolu lehine.
BCIRG 006 çalışmasında, DCarbH (TCH) kolundaki 213/1075 hasta, AC → DH (AC → TH) kolundaki 221/1074 hasta ve AC → D (AC → T) kolundaki 217/1073 hasta Karnofsky performansına sahipti. durum ≤90 (80 veya 90). Bu hasta alt grubunda hastalıksız sağkalım (DFS) yararı gözlenmedi (DCarbH (TCH) kolu için tehlike oranı = 1.16; %95 GA [0.73; 1.83] e karşı AC → D (AC → T); tehlike oranı 0.97; %95 CI [0.60; 1.55] AC → DH (AC → TH) kolu için e karşı AC → D).
Ayrıca bir analiz yapıldı olay sonrası Tablo 10'da özetlendiği gibi, DFS ve semptomatik kardiyak olayları birleştiren NSABP B-31 / NCCTG N9831'in ortak analizinden (JA) ve klinik çalışma BCIRG006'dan elde edilen keşif verileri.
Tablo 10: Analiz olay sonrası NSABP B-31 / NCCTG N9831'in ortak analizinden (JA) ve DFS ile semptomatik kardiyak olayları birleştiren klinik çalışma BCIRG006'dan elde edilen sonuçların araştırılması
A: doksorobsin; C: siklofosfamid; P: paklitaksel; D: doketaksel; Karbonhidrat: karboplatin; H: trastuzumab
CI = güven aralığı
* Nihai DFS analizi sırasında Medyan takip süresi AC → P kolunda 1.8 yıl ve AC → PH kolunda 2.0 yıldı.
Erken evre meme kanseri (neoadjuvan-adjuvan ayarı)
intravenöz formülasyon
Bugüne kadar, adjuvan ortamda kemoterapi ile uygulanan Herceptin'in etkinliğini neoadjuvan / adjuvan ayarına karşı karşılaştıran hiçbir sonuç mevcut değildir.
Neoadjuvan-adjuvan tedavisi bağlamında, çok merkezli, randomize bir klinik çalışma olan MO16432 çalışması, Herceptin'in hem antrasiklin hem de taksan içeren neoadjuvan kemoterapi ve ardından adjuvan olarak Herceptin ile birlikte uygulanmasının klinik etkinliğini değerlendirmek için tasarlanmıştır. toplam 1 yıllık tedavi. Çalışma, yeni teşhis edilmiş lokal ileri (evre III) veya inflamatuar EBC'li hastaları kaydetmiştir. HER2 + tümörlü hastalar, neoadjuvan adjuvan Herceptin veya tek başına neoadjuvan kemoterapi ile eşzamanlı olarak neoadjuvan kemoterapi almak üzere randomize edilmiştir.
MO16432 çalışmasında Herceptin (8 mg/kg yükleme dozu, ardından her 3 haftada bir 6 mg/kg idame) 10 kür neoadjuvan kemoterapi ile birlikte aşağıdaki şekilde uygulandı:
• Doksorubisin 60 mg/m2 ve paklitaksel 150 mg/m2, 3 haftada bir 3 kür,
bunu takiben
• 4 siklus boyunca 3 haftada bir 175 mg/m2 paklitaksel,
bunu takiben
• 3 siklus için her 4 haftada bir 1. ve 8. günde CMF,
tarafından ameliyat sonrası takip
• ek adjuvan Herceptin kursları (1 yıllık tedavi tamamlandıktan sonra).
MO16432 çalışmasından elde edilen etkililik sonuçları Tablo 11'de özetlenmiştir. Herceptin kolundaki medyan takip süresi 3.8 yıldı.
Tablo 11: MO16432 çalışmasından etkililik sonuçları
* meme ve aksiller lenf düğümlerinde invaziv karsinomun olmaması olarak tanımlanır
3 yıllık olaysız sağkalım oranı (%65) açısından Herceptin kolu lehine 13 puanlık mutlak fayda e karşı 52%).
deri altı formülasyonu
BO22227 çalışması, farmakokinetik ve etkililiğin ortak son noktalarına dayalı olarak Herceptin deri altı formülasyonu ile tedavinin aşağı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır (sırasıyla, kesin cerrahide doz öncesi trastuzumab Döngüsü 8 ve pCR oranı) . İnflamatuar meme kanseri dahil, ameliyat edilebilir veya lokal olarak ilerlemiş HER2 pozitif meme kanseri (LABC) olan toplam 595 hasta, kemoterapi ile birlikte sekiz kür Herceptin intravenöz formülasyonu veya Herceptin subkutan formülasyonu (4 kür dosetaksel, intravenöz infüzyon yoluyla 75 mg/m2) almıştır. , ardından 4 kür FEC ([5-fluorurasil, 500 mg/m2 epirubisin, 75 mg/m2 siklofosfamid, her intravenöz bolus veya infüzyon için 500 mg/m2]), ardından cerrahi ve Herceptin intravenöz formülasyonu veya Toplam bir yıllık tedavi için ek 10 döngü için orijinal randomizasyona göre Herceptin deri altı formülasyonu.
Göğüste invaziv neoplastik hücrelerin yokluğu olarak tanımlanan yardımcı birincil etkinlik son noktası olan pCR'nin analizi, Herceptin intravenöz formülasyonu ile tedavi edilen kolda %40.7 (%95 GA: 34.7-46.9) ve %45.4 ( %95 GA: %39,2-51,7) Herceptin deri altı formülasyon kolunda: Herceptin deri altı formülasyon kolu lehine yüzde 4,7'lik bir fark, pCR oranlarındaki fark için tek taraflı %97,5 güven aralığının alt sınırı - 4.0, yardımcı birincil son nokta için deri altı Herceptin'in aşağı olmama özelliğini belirleme.
Tablo 12: Patolojik Tam Yanıtın Özeti (pCR)
* Pearson-Clopper yöntemini kullanan bir binom örneği için güven aralığı
** Bu hesaplama için Anderson ve Hauck'ın süreklilik düzeltmesi kullanıldı
Medyan sürenin 40 aydan daha uzun olduğu daha uzun bir takip periyoduna sahip analizler, karşılaştırılabilir EFS ve OS sonuçlarıyla IV Herceptin ile karşılaştırıldığında subkutan Herceptin'in daha düşük olmayan etkinliğini desteklemiştir (IV Herceptin kolunda 3 yıllık EFS oranları %73 ve Herceptin deri altı kolunda %76 ve Herceptin IV kolunda 3 yıllık OS oranları %90 ve Herceptin deri altı kolunda %92).
Tedavi Döngüsü 7'nin sonunda trastuzumabın kararlı durum Ctrough değeri olan PK yardımcı birincil son noktasının aşağı olmaması için, bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler.
Karşılaştırmalı güvenlik profili için bkz. bölüm 4.8.
Herceptin subkutan formülasyonunun kayıtlı HER2 pozitif EBC hastalarında veya Herceptin subkutan formülasyon kohortunda (N = 1868 hasta, neoadjuvan terapi uygulanan 20 hasta dahil) adjuvan tedavi olarak Herceptin subkutan formülasyonunun güvenliğini ve tolere edilebilirliğini araştıran çalışma MO28048 Uygulama cihazı yoluyla Herceptin deri altı formülasyonu (N = 710 hasta, neoadjuvan tedavi gören 21 hasta dahil), yeni güvenlik sinyalleri göstermedi.Sonuçlar, Herceptin intravenöz formülasyonu ve Herceptin subkutan formülasyonu için bilinen güvenlik profili ile tutarlıydı. Ek olarak, vücut ağırlığı daha düşük olan EBC'li hastalarda Herceptin subkutan sabit doz formülasyonu ile adjuvan tedavi, daha ağır vücut ağırlığına sahip hastalara kıyasla güvenlik, advers olaylar ve ciddi advers olaylar için artan bir risk ile ilişkili değildi.
Pediatrik popülasyon
Avrupa İlaç Ajansı, meme kanserinde pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında Herceptin ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğunu kaldırmıştır (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).
05.2 Farmakokinetik özellikler
Her üç haftada bir subkutan olarak uygulanan 600 mg dozundaki trastuzumabın farmakokinetiği, faz III çalışması BO22227'de intravenöz yolla (yükleme dozu 8 mg/kg, idame dozu her üç haftada bir 6 mg/kg) karşılaştırılmıştır. Eş-birincil son nokta Ctrough doz öncesi Döngü 8'in farmakokinetik sonuçları, deri altı Herceptin'in ağırlık ayarlı intravenöz Herceptin'den aşağı olmadığını göstermiştir.
Neoadjuvan tedavi fazı sırasında, Döngü 8'in doz öncesi noktasında ortalama Ctrough, çalışmanın intravenöz Herceptin koluna (57, 8 mcg / ml) kıyasla subkutan Herceptin kolunda (78.7 μg / mL) daha yüksekti. Adjuvan tedavi fazı sırasında, Döngü 13'ün doz öncesi tespit noktasında, gözlemlenen ortalama Ctrough değerleri sırasıyla 90.4 mcg / mL ve 62.1 mcg / mL idi. BO22227 çalışmasında gözlemlenen verilere dayalı olarak, 8. Döngüde intravenöz formülasyon ile kararlı duruma ulaşılmıştır.
Subkutan uygulamadan sonra medyan Tmax, "bireyler arası yüksek değişkenlik (aralık: 1-14 gün) ile yaklaşık 3 gündü. Beklendiği gibi, ortalama Cmax değeri Herceptin subkutan formülasyonu (149 mcg / mL) ile intravenöz kola kıyasla daha düşüktü ( infüzyonun sonundaki değer: 221 mcg / ml).
Doz döngüsü 7'den sonraki ortalama AUC0-21 gün, Herceptin deri altı formülasyonu ile Herceptin intravenöz formülasyonuna kıyasla yaklaşık %10 daha yüksekti ve ortalama AUC değerleri sırasıyla 2268 mcg / ml / gün ve 2056 mcg / ml idi. / gün. Döngü 12'nin dozundan sonraki EAA0-21 gün, Herceptin deri altı formülasyonu ile Herceptin intravenöz formülasyonuna göre yaklaşık %20 daha yüksekti ve ortalama EAA değerleri sırasıyla 2610 mcg / ml / gün ve 2179 mcg / ml / gün idi. Vücut ağırlığının trastuzumabın klirensi üzerindeki önemli etkisi ve subkutan uygulama için sabit bir dozun kullanımı göz önüne alındığında, subkutan ve intravenöz uygulama arasındaki maruziyet farkı ağırlığa bağlıdır: vücut ağırlığı 90 kg olan hastalarda EAA Deri altı tedaviden sonra intravenöz tedaviye kıyasla %20 daha düşük.
Herceptin IV ve Herceptin SC'nin EBC'li hastalarda uygulanmasından sonra gözlemlenen farmakokinetik konsantrasyonları tanımlamak için, Herceptin IV ve Herceptin SC farmakokinetiğinin havuzlanmış verileri kullanılarak merkezi bölmeden paralel doğrusal ve doğrusal olmayan eliminasyona sahip bir popülasyon farmakokinetik modeli geliştirilmiştir. Faz III çalışmasından BO22227 Subkutan formülasyon olarak uygulanan trastuzumabın biyoyararlanımının %77.1 olduğu ve birinci derece absorpsiyon hızı sabitinin 0.4 gün-1 olduğu tahmin edilmiştir Lineer klirens 0.111 L/gün ve merkezi kompartman hacmi (Vc) Michaelis-Menten parametre değerleri Vmax ve Km için sırasıyla 11.9 mg / gün ve 33 , 9 mcg / ml idi Vücut ağırlığı ve serum alanin aminotransferaz (SGPT / ALT) farmakokinetik üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etki gösterdi; ancak simülasyonlar, EBC hastalarında doz ayarlaması gerekmediğini göstermiştir. EBC hastalarında Herceptin SC doz rejimleri için popülasyon tarafından öngörülen farmakokinetik maruziyet parametre değerleri (5. - 95. persentil) aşağıdaki Tablo 13'te gösterilmektedir.
Tablo 13 EBC hastalarında Herceptin SC 600 mg'ın q3w uygulama rejimi için Popülasyon Öngörülen Farmakokinetik Maruziyet Değerleri (5. - 95. persentil)
Trastuzumab yıkama
Trastuzumabın arınma periyodu, popülasyon farmakokinetik modeli kullanılarak subkutan uygulamayı takiben değerlendirildi. Bu simülasyonların sonuçları, hastaların en az %95'inin konsantrasyonlara ulaşacağını göstermektedir.
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
intravenöz Herceptin
6 aya kadar süren çalışmalarda akut veya tekrar doza bağlı toksisite veya teratojenisite, dişi doğurganlığı veya son gebelik/geçiş döneminde toksisite çalışmalarında üreme toksisitesi kanıtı bulunmamıştır.Herceptin genotoksik değildir.Trehaloz çalışması formülasyonun ana eksipiyanlarından biri olan , herhangi bir toksisite göstermedi.
Herceptin'in karsinojenik potansiyelini veya erkek fertilitesi üzerindeki etkilerini belirlemek için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır.
Herceptin deri altından
Tavşanlarda tek dozluk bir çalışma ve maymunlarda 13 haftalık tekrarlı doz toksisite çalışması yapılmıştır. sinomolgus. Tavşan çalışması, özellikle yerel tolere edilebilirliğin özelliklerini incelemek için yapılmıştır. 13 haftalık çalışma, yeni eksipiyan rekombinant insan hiyalüronidazının (rHuPH20) uygulama yolunun değiştirilmesinin ve kullanımının Herceptin'in güvenlik özellikleri üzerinde hiçbir etkisi olmadığını doğrulamak için yapılmıştır.Herceptin deri altı formülasyonu her iki düzeyde de iyi tolere edilmiştir. .
Hiyalüronidaz, insan vücudunun çoğu dokusunda bulunur. Rekombinant insan hiyalüronidaz için klinik olmayan veriler, güvenlik farmakolojik son noktaları dahil olmak üzere geleneksel tekrarlanan doz toksisite çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir tehlike göstermez.rHuPH20 ile yürütülen üreme toksisitesi çalışmaları, farelerde yüksek sistemik maruziyetlerde embriyo-fetotoksisite ortaya çıkardı, ancak teratojenik göstermedi potansiyel.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
Rekombinant insan hiyalüronidaz (rHuPH20)
L-histidin
L-histidin hidroklorür monohidrat
α, α- trehaloz dihidrat
L-metionin
polisorbat 20
Enjeksiyonluk su
06.2 Uyumsuzluk
Herceptin deri altı formülasyonu, diğer ürünlerle karıştırılmaması veya seyreltilmemesi gereken kullanıma hazır bir çözeltidir.
06.3 Geçerlilik süresi
18 ay
Flakondan şırıngaya aktarıldıktan sonra, ilaç 2°C - 8°C'de 48 saat ve daha sonra oda sıcaklığında (maksimum 30°C) dağınık gün ışığında fiziksel ve kimyasal olarak stabildir.
Herceptin koruyucu ve antimikrobiyal içermediğinden mikrobiyolojik açıdan ilaç hemen kullanılmalıdır.
06.4 Depolama için özel önlemler
Buzdolabında (2°C - 8°C) saklayınız.
Dondurmayın.
Işıktan korumak için flakonu dış kartonu içinde saklayınız.
Buzdolabından çıkarıldıktan sonra Herceptin deri altı formülasyonu 6 saat içinde uygulanmalı ve 30 °C'yi aşmayan bir sıcaklıkta saklanmalıdır.
İlk açmadan sonraki saklama koşulları için 6.3 ve 6.6 bölümlerine bakın.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
5 ml çözelti (600 mg trastuzumab) içeren florlu film lamine butil kauçuk tıpalı 6 ml'lik şeffaf cam tip I flakon.
Her paket bir flakon içerir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
Herceptin, partikül veya renk değişikliği olmadığından emin olmak için uygulamadan önce görsel olarak incelenmelidir.
Herceptin sadece tek kullanım içindir.
Herceptin koruyucu ve antimikrobiyal içermediğinden mikrobiyolojik açıdan ilaç hemen kullanılmalıdır. İlaç hemen kullanılmazsa, kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altında hazırlık yapılmalıdır. Çözeltinin şırıngaya aktarılmasından sonra, çözeltinin iğne içinde kurumasını önlemek ve ilacın kalitesinden ödün vermemek için transfer iğnesinin bir şırınga kapağı ile değiştirilmesi önerilir. Hipodermik enjeksiyon iğnesi, uygulamadan hemen önce şırıngaya takılmalı ve ardından hacmi 5 ml'ye kadar ayarlamaya devam edilmelidir.
Kullanılmayan ilaçlar ve bu ilaçtan elde edilen atıklar yerel yönetmeliklere uygun olarak atılmalıdır.
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
Roche Kayıt Sınırlı
6 Şahin Yolu
Shire Parkı
Welwyn Bahçe Şehri
AL7 1TW
Birleşik Krallık
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
AB / 1/00/145/002
034949026
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
İlk izin tarihi: 28 Ağustos 2000
Son yenileme tarihi: 28 Ağustos 2010
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
Eylül 2015