Aktif maddeler: Ezetimib
EZETROL 10 mg tabletler
Ezetrol neden kullanılır? Bu ne için?
EZETROL, yüksek kolesterol seviyelerini düşürmek için kullanılan bir ilaçtır.
EZETROL, kandaki toplam kolesterol, "kötü" kolesterol (LDL kolesterol) ve trigliserit adı verilen yağları azaltır. EZETROL ayrıca "iyi" kolesterol (HDL kolesterol) düzeylerini de yükseltir.
EZETROL'ün aktif maddesi olan Ezetimib, bağırsaktan kolesterol emilimini azaltarak çalışır.
EZETROL'ün neden olduğu kolesterol seviyelerindeki düşüş, statinlerin (vücudun kendi kolesterol üretimini azaltarak çalışan bir ilaç grubu) neden olduğu duruma ek olarak gerçekleşir.
. Kolesterol, kan dolaşımında bulunan birkaç yağlı maddeden biridir. Toplam kolesterol esas olarak LDL kolesterol ve HDL kolesterolden oluşur.
LDL kolesterol, atardamar duvarlarında birikebildiği ve plaklar oluşturabildiği için genellikle "kötü" kolesterol olarak adlandırılır. Zamanla, bu plak birikimi arterlerin daralmasına neden olabilir. Bu daralma, kalp ve beyin gibi hayati organlara kan akışını yavaşlatabilir veya bloke edebilir. Bu kan akışının tıkanması kalp krizine veya felce neden olabilir.
HDL kolesterol, kötü kolesterolün atardamarlarda birikmesini önlemeye yardımcı olduğu ve kalp hastalığına karşı koruduğu için genellikle "iyi" kolesterol olarak adlandırılır.
Trigliseritler, kandaki kalp hastalığı riskini artırabilen başka bir yağ türüdür.
Sadece diyetle kolesterol seviyelerini düşürerek kolesterol seviyelerini kontrol edemeyen hastalarda kullanılır. Bu ilacı alırken kolesterol düşürücü bir diyet uygulamalısınız.
EZETROL, aşağıdaki durumlarda kolesterol düşürücü diyetinize ek olarak kullanılır:
- Artmış kan kolesterol düzeyi (Birincil hiperkolesterolemi [ailesel ve ailesel olmayan heterozigot])
- bir statin ile birlikte, kolesterolünüz tek başına bir statin ile yeterince kontrol edilmediğinde
- tek başına, statin tedavisi uygun olmadığında veya tolere edilmediğinde
- kandaki kolesterol seviyesini artıran kalıtsal bir hastalık (homozigot ailesel hiperkolesterolemi). Ayrıca size bir statin reçete edilecek ve başka bir tedavi reçete edilebilir.
- kandaki bitki sterol düzeylerini artıran kalıtsal bir hastalık (homozigot sitosterolemi, fitosterolemi olarak da bilinir).
EZETROL kilo vermenize yardımcı olmaz
Kontrendikasyonlar Ezetrol ne zaman kullanılmamalıdır?
EZETROL'ü bir statin ile birlikte reçete ettiyseniz, lütfen reçete etmekte olduğunuz o özel ilaca ait kullanma talimatını okuyunuz.
EZETROL'ü aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
- ezetimibe veya bu ilacın diğer bileşenlerinden herhangi birine karşı alerjiniz (aşırı duyarlılığınız) varsa (paketin içeriği ve diğer bilgiler bölümüne bakınız).
EZETROL'ü bir statin ile birlikte aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
- şu anda karaciğer problemleriniz var
- hamile veya emziriyor.
Kullanım Önlemleri EZETROL kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
- alerjiler de dahil olmak üzere herhangi bir rahatsızlığınız hakkında doktorunuza bilgi verin;
- Doktorunuz bir statin ile birlikte EZETROL tedavisine başlamadan önce bir kan testi istemelidir. Bu, karaciğerinizin nasıl çalıştığını kontrol etmek içindir;
- EZETROL'ü bir statin ile birlikte kullanmaya başladıktan sonra, doktorunuz karaciğerinizin nasıl çalıştığını kontrol etmek için kan testi yaptırmanızı da isteyebilir.
Orta veya şiddetli karaciğer problemleriniz varsa EZETROL kullanımı önerilmez.
Bazı kolesterol düşürücü ilaçlar, fibratlar ile birlikte verilen EZETROL'ün güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.
Çocuklar
EZETROL 10 yaşın altındaki çocuklara önerilmemektedir.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler EZETROL'ün etkisini değiştirebilir?
Reçetesiz alınanlar da dahil olmak üzere başka ilaçlar alıyorsanız veya yakın zamanda aldıysanız, doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz.
Özellikle aşağıdaki etkin maddelerden herhangi biriyle ilaç alıyorsanız doktorunuza söyleyiniz:
- siklosporin (sıklıkla organ nakli hastalarında kullanılır)
- Varfarin, fenprokumon, asenokumarol veya fluindion (antikoagülanlar) gibi kanın pıhtılaşmasını önleyen etkin madde içeren ilaçlar
- EZETROL'ün etkinliğini değiştirdiği için kolestiramin (kolesterolü düşürmek için de kullanılır)
- fibratlar (ayrıca kolesterolü düşürmek için kullanılır).
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Hamilelik ve emzirme
Hamileyseniz, hamile kalmaya çalışıyorsanız veya hamile olabileceğinizi düşünüyorsanız, EZETROL'ü bir statin ile birlikte almayınız. EZETROL'ü bir statin ile birlikte alırken hamile kalırsanız, her iki tedaviyi de derhal durdurmalı ve doktorunuzla iletişime geçmelisiniz.
EZETROL'ün gebelikte statin olmadan kullanımına ilişkin deneyim bulunmamaktadır. Hamileyseniz, EZETROL kullanmadan önce uygun öneriler için doktorunuza danışınız.
Emziriyorsanız, iki ilacın insan sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden, EZETROL'ü bir statin ile birlikte almayınız. EZETROL, statin olmadan tek başına alınsa bile emzirme döneminde kullanılmamalıdır.Uygun öneriler için doktorunuza danışınız.
Herhangi bir ilaç almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Araç ve makine kullanma
EZETROL'ün araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde herhangi bir etkisi beklenmez. Ancak bazı kişilerin EZETROL aldıktan sonra baş dönmesi hissedebileceği göz önünde bulundurulmalıdır.
EZETROL laktoz içerir
EZETROL tabletleri laktoz adı verilen bir şeker içerir. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı intoleransınız olduğu söylenmişse, bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
Doz, Uygulama Yöntemi ve Zamanı Ezetrol Nasıl Kullanılır: Pozoloji
EZETROL'ü her zaman tam olarak doktorunuzun söylediği şekilde alınız. Doktorunuz size bunları kullanmayı bırakmanızı söylemediği sürece diğer kolesterol düşürücü ilaçlarınızı almaya devam ediniz.Emin değilseniz doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
- EZETROL kullanmaya başlamadan önce kolesterol düşürücü bir diyet uygulamalısınız.
- EZETROL alırken bu kolesterol düşürücü diyete uymaya devam etmelisiniz.
Yetişkinler, ergenler ve çocuklar (10 ila 17 yaş): Doz, ağızdan alınacak günde bir kez 10 mg EZETROL tabletidir.
EZETROL'ü günün herhangi bir saatinde ve öğünlerden bağımsız olarak alabilirsiniz.
Doktorunuz EZETROL'ü bir statin ile birlikte reçete ettiyse, iki ilaç aynı anda alınabilir. Bu durumda, lütfen diğer reçete edilen ilacın kullanma talimatında yer alan özel doz talimatlarına da bakınız.
Doktorunuz EZETROL'ü kolestiramin etkin maddesini içeren başka bir kolesterol düşürücü ilaç veya safra sekestranları içeren başka bir ilaç ile birlikte reçete ettiyse, EZETROL'ü safra sekestre edici ajanı aldıktan en az 2 saat önce veya 4 saat sonra almalısınız.
Aşırı doz Ezetrol aldıysanız ne yapmalısınız?
Kullanmanız gerekenden daha fazla EZETROL kullandıysanız
Doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
almayı unutursan
EZETROL Çift doz almayınız; ertesi gün her zamanki saatinde normal dozunuza devam etmeniz yeterlidir.
Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.
Yan Etkiler Ezetrol'ün yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, herkeste görülmese de EZETROL yan etkilere neden olabilir.
Aşağıdaki terimler, yan etkilerin ne sıklıkla rapor edildiğini açıklamak için kullanılır:
- Çok yaygın (10 hastada 1'den fazlasını etkileyebilir)
- Yaygın (10 hastadan 1'e kadarını etkileyebilir)
- Yaygın olmayan (100 hastadan 1'ini etkileyebilir)
- Seyrek (1000 hastadan 1'e kadarını etkileyebilir)
- Çok seyrek (izole vakalar dahil 10.000 hastadan 1'ini etkileyebilir)
Açıklanamayan kas ağrısı, kas hassasiyeti veya zayıflığı yaşarsanız derhal doktorunuza başvurun. Bunun nedeni, nadir durumlarda, böbrek hasarına neden olan kas dokusunun yaralanması da dahil olmak üzere kas sorunlarının ciddi ve potansiyel olarak yaşamı tehdit edici olabilmesidir.
İlacın yaygın kullanımıyla, nefes alma veya yutma güçlüğüne neden olabilen (acil tedavi gerektiren) yüz, dudaklar, dil ve/veya boğazda şişme dahil alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. Tek başına kullanıldığında, aşağıdaki yan etkiler görülmüştür. rapor edildi:
Yaygın: karın ağrısı; ishal; gaz; yorgun hissetmek.
Yaygın olmayan: bazı karaciğer laboratuvar testlerinde (transaminazlar) veya kas fonksiyonunda (CK) artışlar; öksürük; hazımsızlık; karın ağrısı; mide bulantısı; eklem ağrısı; kas spazmları; boyun ağrısı; iştah azalması; ağrı; göğüs ağrısı; sıcak basması; yüksek tansiyon.
Ayrıca, ilaç bir statin ile birlikte kullanıldığında aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir:
Yaygın: Karaciğer fonksiyonunun bazı laboratuvar testlerinde (transaminazlar) artışlar; baş ağrısı; kas ağrısı, kas hassasiyeti veya zayıflığı.
Yaygın olmayan: karıncalanma hissi; kuru ağız; kaşıntı; döküntü; ürtiker; sırt ağrısı; Kas Güçsüzlüğü; kol ve bacaklarda ağrı; olağandışı yorgunluk veya halsizlik; özellikle el ve ayaklarda şişme.
Fenofibrat ile birlikte kullanıldığında aşağıdaki yaygın yan etki bildirilmiştir: karın ağrısı.
Ek olarak, ilacın genel kullanımı ile aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir:
baş dönmesi kas ağrıları; karaciğer sorunları; deri döküntüsü ve kurdeşen dahil alerjik reaksiyonlar; bazen hedef şeklinde lezyonlar (eritema multiforme) ile birlikte kırmızı döküntü; kas ağrısı, kas hassasiyeti veya zayıflığı; kas dokusu yaralanması; safra kesesi taşları veya safra kesesi iltihabı (karın ağrısına, mide bulantısına, kusmaya neden olabilir); sıklıkla şiddetli karın ağrısının eşlik ettiği pankreas iltihabı; kabızlık; morarma / kanamaya neden olabilen kan hücrelerinin sayısında azalma (trombositopeni); karıncalanma hissi; depresyon; olağandışı yorgunluk veya halsizlik; nefes darlığı.
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.Bu broşürde listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir.
Son Kullanma ve Saklama
- Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
- Bu ilacı karton veya kutu üzerinde belirtilen "EXP" tarihinden sonra kullanmayınız. Son kullanma tarihi, o ayın son gününü ifade eder.
- EZETROL'ü 30 °C'nin üzerinde saklamayın.
Kabarcıklar: Orijinal kabında saklayın.
Şişeler: Şişeyi sıkıca kapalı tutun. Bu önlemler ilacı nemden korumaya yardımcı olacaktır.
Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
EZETROL'ün içeriği
Etkin madde ezetimibdir.Her tablet 10 mg ezetimib içerir.
Diğer bileşenler şunlardır: laktoz monohidrat, mikrokristal selüloz, povidon, kroskarmeloz sodyum, sodyum laurilsülfat, magnezyum stearat.
EZETROL'ün görünüşü ve paketin içeriği
EZETROL tabletleri, bir tarafında "414" baskılı, beyaz ila kirli beyaz, kapsül şeklinde tabletlerdir.
Ambalajlama:
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 veya 300 tablet, push-open blisterlerde veya lamina lift-open ile birim doz blisterlerde;
Bas-aç blisterlerde 84 veya 90 tablet;
Birim doz başına iterek açılabilen kabarcıklarda 50, 100 veya 300 tablet;
Şişelerde 100 tablet.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
EZETROL 10 MG TABLETLER
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Her tablet 10 mg ezetimib içerir.
Yardımcı madde (ler):
Her tablet 55 mg laktoz monohidrat içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM
Tablet.
Yaklaşık 2.60 mm kalınlığında, bir tarafında "414" baskısı bulunan, kapsül şeklinde, beyaz ila kirli beyaz tabletler.
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
Birincil hiperkolesterolemi
Bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü (statin) ile birlikte verilen EZETROL, tek başına statinlerle yeterince kontrol edilemeyen primer hiperkolesterolemili (heterozigot ailesel ve ailesel olmayan) hastalarda diyete ek olarak endikedir.
EZETROL monoterapisi, statinlerin uygun olmadığı veya tolere edilmediği primer hiperkolesterolemili (heterozigot ailesel ve ailesel olmayan) hastalarda diyete ek olarak endikedir.
Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi (Homozigot IF)
Statin ile birlikte verilen EZETROL, homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda diyete ek olarak endikedir. Hasta ayrıca başka terapötik önlemlere de tabi tutulabilir (örneğin, LDL aferezi).
ailesel sitosterolemi homozigot (Fitosterolemi)
EZETROL, homozigot ailesel sitosterolemili hastalarda diyete ek olarak endikedir.
EZETROL'ün kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki yararlı etkisi henüz kanıtlanmamıştır.
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
Hasta, yeterli kolesterol düşürücü diyet uygulamalı ve EZETROL ile tedavi sırasında diyete devam etmelidir.
İlaç ağızdan uygulanmalıdır. Önerilen doz günde bir kez bir EZETROL 10 mg tablettir. EZETROL, öğünlerden bağımsız olarak günün herhangi bir saatinde uygulanabilir.
Bir statine EZETROL eklenirken, tedaviye spesifik statin için belirtilen ortak başlangıç dozunda veya önceden reçete edilen daha yüksek dozda devam edilmelidir. Bu durumda, söz konusu statinin veri sayfasına başvurulmalıdır.
Safra asidi sekestranları ile eşzamanlı uygulama
EZETROL uygulaması, bir safra asidi sekestre edici ajanın uygulanmasından en az 2 saat önce veya en az 4 saat sonra yapılmalıdır.
Yaşlılarda kullanın
Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).
Pediatrik hastalarda kullanım
Tedavinin başlatılması bir uzman gözetiminde yapılmalıdır.
10 yaş ve üzeri çocuklar ve adolesanlar (ergenlik durumu: Tanner evre II ve üzeri erkek çocuklar ve menarş sonrası en az bir yıl olan kızlar): doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Ancak, pediatrik ve adolesan hastalarda (10-17 yaş) klinik deneyim sınırlıdır.
EZETROL bir statin ile birlikte verildiğinde, çocuklarda statinin dozlama talimatlarına başvurulmalıdır.
Çocuklar> 6 ve
Çocuklar
Karaciğer yetmezliğinde kullanım
Hafif (Child-Pugh skoru 5 ila 6) karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmez Orta (Child-Pugh skoru 7 ila 9) veya şiddetli (Child-Pugh skoru > 9) olan hastalarda EZETROL ile tedavi önerilmez. bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Böbrek yetmezliğinde kullanım
Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).
04.3 Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
EZETROL bir statin ile birlikte verildiğinde, ilacın teknik bilgi föyüne bakınız.
Bir statin ile birlikte verilen EZETROL tedavisi hamilelik ve emzirme döneminde kontrendikedir.
Bir statin ile birlikte verilen EZETROL, aktif karaciğer hastalığı olan veya kalıcı ve belirsiz yüksek serum transaminazları olan hastalarda kontrendikedir.
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
EZETROL bir statin ile birlikte verildiğinde, ilacın teknik bilgi föyüne bakınız.
Karaciğer enzimleri
Hastaların EZETROL ve bir statin ile tedavi edildiği kontrollü klinik çalışmalarda, transaminazlarda art arda yükselmeler (normalin üst sınırının [ULN] üst sınırının >3 katı) gözlenmiştir. EZETROL bir statin ile birlikte uygulanıyorsa, tedavinin başlangıcında ve statin için önerildiği şekilde karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.8).
Kronik böbrek hastalığı olan 9.000'den fazla hastanın, günde 20 mg simvastatin (n = 4.650) veya plasebo (n = 4.620) (medyan takip süresi 4.9 yıl) ile kombinasyon halinde EZETROL 10 mg almak üzere randomize edildiği kontrollü bir klinik çalışmada , ardışık transaminaz yükselmelerinin (> 3 ULN) insidansı, simvastatin ile kombinasyon halinde EZETROL için %0,7 ve plasebo için %0,6 olmuştur (bkz. bölüm 4.8).
İskelet kası
EZETROL ile pazarlama sonrası deneyimde miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. rabdomiyoliz riskinde artış ile ilişkili olduğu bilinen diğer ajanlara. Kas semptomları temelinde miyopatiden şüpheleniliyorsa veya kreatin fosfokinaz (CPK) seviyeleri normalin üst sınırının > 10 katı ile doğrulanırsa, EZETROL, herhangi bir statin ve bu türden diğer ilaçları almak, hastanın birlikte kullandığı ilaç derhal kesilmelidir. .EZETROL ile tedaviye başlayan tüm hastalara miyopati riski hakkında bilgi verilmeli ve açıklanamayan herhangi bir kas ağrısı, hassasiyet veya zayıflığı derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir (bkz. bölüm 4.8).
Kronik böbrek hastalığı olan 9.000'den fazla hastanın günde 20 mg simvastatin (n = 4.650) veya plasebo (n = 4.620) (medyan takip süresi 4.9 yıl) ile kombinasyon halinde EZETROL 10 mg almak üzere randomize edildiği bir klinik çalışmada, miyopati / rabdomiyoliz insidansı, simvastatin ile kombinasyon halinde EZETROL için %0,2 ve plasebo için %0,1 olmuştur (bkz. bölüm 4.8).
karaciğer yetmezliği
Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ezetimibe artan maruziyetin bilinmeyen etkileri nedeniyle EZETROL önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2).
Pediatrik hastalar (6 ila 17 yaş arası)
Heterozigot veya tanıdık olmayan ailevi hiperkolesterolemili 6-10 yaş arası hastalarda EZETROL'ün güvenliliği ve etkililiği 12 haftalık plasebo kontrollü bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. haftalar (bkz. bölüm 4.2, 4.8, 5.1 ve 5.2).
EZETROL 6 yaşından küçük hastalarda çalışılmamıştır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).
Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili 10 ila 17 yaş arası hastalarda simvastatin ile birlikte uygulanan EZETROL'ün güvenliliği ve etkililiği, ergen erkeklerde (Tanner evre II ve üstü) ve en az menarş sonrası kızlarda kontrollü bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. bir yıl.
Bu sınırlı kontrollü çalışmada, ergen erkek veya kızlarda genellikle cinsel büyüme veya olgunlaşma üzerinde veya kızlarda adet döngüsü uzunluğu üzerinde herhangi bir etki yoktu. Bununla birlikte, >33 haftalık bir tedavi döneminde ezetimibin büyüme veya cinsel olgunlaşma üzerindeki etkileri araştırılmamıştır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).
Günde 40 mg'ın üzerindeki simvastatin dozları ile birlikte uygulanan EZETROL'ün güvenliliği ve etkililiği 10-17 yaş arası pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır.
Simvastatin ile birlikte uygulanan EZETROL'ün güvenliliği ve etkililiği, yaşları arasındaki pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır.
EZETROL tedavisinin yetişkinlikte morbidite ve mortaliteyi azaltmadaki uzun vadeli etkinliği, 17 yaşından küçük hastalarda çalışılmamıştır.
Paketler
Fibratlarla birlikte uygulanan EZETROL'ün güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.
EZETROL ve fenofibrat ile tedavi edilen bir hastada kolelitiazis şüphesi varsa, safra kesesi muayeneleri endikedir ve tedavi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.5 ve 4.8).
siklosporin
Siklosporin kullanımı da dahil olmak üzere terapötik ortamlarda EZETROL tedavisine başlarken dikkatli olunmalıdır. EZETROL ve siklosporin ile tedavi edilen hastalarda siklosporin konsantrasyonları izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5).
Antikoagülanlar
EZETROL, varfarine, başka bir kumarin antikoagülanına veya fluindion'a eklenirse, Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) uygun şekilde izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5).
Yardımcı maddeler
Nadiren galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.
Klinik öncesi çalışmalarda ezetimibin ilaç metabolizmasında rol oynayan sitokrom P450 enzimlerini indüklemediği gösterilmiştir. Ezetimib ile sitokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ve 3A4 veya N-asetiltransferaz tarafından metabolizmaya tabi tutulan ilaçlar arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.
Klinik etkileşim çalışmalarında ezetimibin, eş zamanlı uygulama sırasında dapson, dekstrometorfan, digoksin, oral kontraseptifler (etinil estradiol ve levonorgestrel), glipizid, tolbutamid veya midazolamın farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Ezetimib ile birlikte uygulanan simetidin, ezetimibin biyoyararlanımı üzerinde hiçbir etki göstermemiştir.
antasitler : Antasitlerin eşzamanlı uygulanması ezetimibin emilim oranını azalttı, ancak ezetimibin biyoyararlanımı üzerinde hiçbir etkisi olmadı. Emilimdeki bu azalmanın klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.
kolestiramin: Eş zamanlı kolestiramin uygulaması, toplam ezetimibin (ezetimib + ezetimib-glukuronid) eğri altında kalan ortalama alanını (EAA) yaklaşık %55 oranında azaltmıştır. EZETROL'ün kolestiramine eklenmesine bağlı olarak düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolündeki (LDL-C) daha fazla azalma bu etkileşim ile azalabilir (bkz. bölüm 4.2).
Paketler : Fenofibrat ve EZETROL ile tedavi edilen hastalarda, doktorlar olası kolelitiazis ve safra kesesi hastalığı riskini göz önünde bulundurmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).
EZETROL ve fenofibrat ile tedavi edilen bir hastada kolelitiazis şüphesi varsa, safra kesesi muayeneleri endikedir ve tedavi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.8).
Fenofibrat veya gemfibrozilin birlikte uygulanması ezetimibin toplam konsantrasyonlarını orta derecede artırmıştır (sırasıyla yaklaşık 1.5 ve 1.7 kat).
EZETROL'ün diğer fibratlarla birlikte uygulanması çalışılmamıştır.
Fibratlar safrada kolesterol atılımını artırarak kolelitiazise yol açabilir Hayvan çalışmalarında ezetimib bazen safra kesesi safrasındaki kolesterolü yükseltmiştir ancak tüm türlerde değil (bkz. bölüm 5.3) EZETROL'ün terapötik kullanımıyla ilişkili litojenisite riski dışlanamaz.
statinler : Ezetimib atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin veya rosuvastatin ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.
Siklosporin: Stabil siklosporin dozlarında kreatinin klerensi > 50 ml/dak olan böbrek nakli sonrası sekiz hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, tek bir 10 mg EZETROL dozunun uygulanması, tek başına ezetimib ile tedavi edilen başka bir çalışmanın (n = 17) sağlıklı bir kontrol popülasyonu ile karşılaştırıldığında toplam ezetimibin ortalama EAA değeri Farklı bir çalışmada, ciddi böbrek yetmezliği olan bir böbrek nakli hastası, siklosporin ve diğer birkaç tıbbi ürün ile tedavi edildiğinde toplam ezetimib, tek başına ezetimib ile tedavi edilen nispi kontrollerden 12 kat daha yüksek. On iki sağlıklı bireyde yapılan iki periyotlu çapraz bir çalışmada, 8 gün boyunca günde 20 mg ezetimibin 7. günde tek bir 100 mg siklosporin dozu ile uygulanması, siklosporinin EAA'sında ortalama %15'lik bir artışla sonuçlanmıştır (%10'luk bir aralıkta). tek başına 100 mg siklosporin dozuna kıyasla %51 artışa kadar azalma). Ezetimibin böbrek nakli hastalarında siklosporin maruziyeti üzerindeki etkisine ilişkin kontrollü bir çalışma yapılmamıştır. Siklosporin kullanımı dahil terapiler bağlamında EZETROL ile tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır EZETROL ve siklosporin ile tedavi edilen hastalarda siklosporin konsantrasyonları izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Antikoagülanlar: On iki sağlıklı yetişkin erkek üzerinde yapılan bir çalışmada ezetimibin (günde bir kez 10 mg) eş zamanlı uygulanması, varfarinin biyoyararlanımı ve protrombin zamanı üzerinde önemli bir etkiye sahip değildi. Bununla birlikte, varfarin veya fluindion'a EZETROL ekleyen hastalarda Uluslararası Normalleştirilmiş Oranda (INR) artış olduğuna dair pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. EZETROL varfarine, başka bir kumarin antikoagülanına veya fluindion'a eklenirse, INR değeri yeterince izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).
04.6 Hamilelik ve emzirme
EZETROL'ün bir statin ile birlikte uygulanması hamilelik ve emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3), spesifik statin veri sayfasına bakın.
Gebelik :
EZETROL hamile kadınlara yalnızca açıkça ihtiyaç duyulduğunda uygulanmalıdır. EZETROL'ün hamilelikte kullanımına ilişkin hiçbir klinik veri mevcut değildir.Ezetimibin tek başına kullanımına ilişkin hayvan çalışmaları, gebelik, embriyofetal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı zararlı etkilere dair hiçbir kanıt göstermemiştir (bakınız paragraf 5.3).
Besleme zamanı :
EZETROL emzirme döneminde kullanılmamalıdır.Sıçanlarda yapılan çalışmalar ezetimibin süte geçtiğini göstermiştir.Ezetimibin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Doğurganlık :
Ezetimibin insan doğurganlığı üzerindeki etkilerine ilişkin hiçbir klinik çalışma verisi mevcut değildir. Ezetimibin erkek veya dişi sıçanların doğurganlığı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır (bkz. bölüm 5.3).
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımı ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır, ancak araç veya makine kullanırken baş dönmesi rapor edilmiş olduğu göz önünde bulundurulmalıdır.
04.8 İstenmeyen etkiler
Klinik Çalışmalar ve Pazarlama Sonrası Deneyim
112 haftaya kadar süren klinik çalışmalarda, 2.396 hastaya tek başına, 11.308 hastaya statin veya 185 hastaya fenofibrat ile EZETROL 10 mg/gün uygulanmıştır. Olumsuz reaksiyonlar genellikle hafif ve geçiciydi. EZETROL ve plasebo arasındaki advers olayların genel insidansı benzerdi Benzer şekilde, advers olaylara bağlı olarak tedavinin kesilme oranı da EZETROL ve plasebo arasında karşılaştırılabilirdi.
Tek başına veya bir statin ile birlikte verilen EZETROL:
EZETROL ile tedavi edilen hastalarda (N = 2,396) ve plasebodan daha yüksek bir insidansta (N = 1,159) veya bir statin ile kombinasyon halinde EZETROL ile tedavi edilen hastalarda (N = 11,308) ve aşağıdaki advers reaksiyonlar gözlenmiştir. tek başına verilen statin ile (N = 9,361). Pazarlama sonrası advers reaksiyonlar raporlardan elde edilmiştir ve tek başına veya bir statinle birlikte verilen EZETROL'ü içerir.
Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1 / 100,
EZETROL, fenofibrat ile birlikte uygulanır:
Gastrointestinal bozukluklar: karın ağrısı (yaygın).
Karışık hiperlipidemili hastalarda yapılan çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, 625 hasta 12 haftaya kadar ve 576 hasta 1 yıla kadar tedavi edilmiştir. Bu çalışmada, EZETROL ve fenofibrat ile tedavi edilen 172 hasta 12 haftalık tedaviyi ve EZETROL ve fenofibrat ile tedavi edilen 230 hasta (ilk 12 hafta boyunca tek başına EZETROL ile tedavi edilen 109 hasta dahil) 1 yıllık tedaviyi tamamlamıştır. Çalışma, seyrek görülen olaylar için tedavi gruplarını karşılaştırmak için tasarlanmamıştır. Serum transaminazlarında (> 3 X ULN, ardışık) klinik olarak anlamlı artışlar için insidans oranları (%95 GA), tek başına fenofibrat ve fenofibrat ile birlikte uygulanan EZETROL için sırasıyla %4,5 ve %2,7 olmuştur, Tedavi maruziyetine göre ayarlanmıştır. kolesistektomi oranları, fenofibrat monoterapisi ve fenofibrat ile birlikte uygulanan EZETROL için sırasıyla %0.6 ve %1.7 idi (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
Pediatrik hastalar (6 ila 17 yaş arası)
Heterozigot veya tanıdık olmayan ailevi hiperkolesterolemili (n = 138) pediyatrik hastalarda (6 ila 10 yaş arası) yapılan bir çalışmada, ALT ve/veya AST'de (≥3 X ULN, ardışık) yükselmeler "%1.1 (1 hasta) ezetimib grubundaki hastaların %0'ına karşılık plasebo grubundaki hastaların %0'ı CPK değerlerinde (≥10 X ULN) artış olmamıştır. Hiçbir miyopati vakası bildirilmemiştir.
Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili (n = 248) adolesan hastalarda (10-17 yaş) yapılan ayrı bir çalışmada, hastaların %3'ünde (4 hasta) ALT ve/veya AST (≥3 X ULN, ardışık) yükselmeleri gözlenmiştir. ) ezetimib / simvastatin grubunda hastaların %2'sine karşı (2 hasta) simvastatin monoterapi grubunda; CPK artışlarının yüzdeleri (≥10 X ULN) sırasıyla %2 (2 hasta) ve %0 idi. Hiçbir miyopati vakası bildirilmemiştir.
Bu çalışmalar, nadir görülen advers ilaç reaksiyonlarını karşılaştırmak için uygun değildir.
Kronik böbrek hastalığı olan hastalar
Günde 20 mg simvastatin (n = 4.650) veya plasebo (n = 4.620) ile 10 mg EZETROL sabit doz kombinasyonu ile tedavi edilen 9.000'den fazla hastayı kapsayan Kalp ve Böbrek Koruma Çalışması (SHARP) (bkz. bölüm 5.1), güvenlik profilleri, medyan 4.9 yıllık takip süresi boyunca karşılaştırılabilirdi. Bu çalışmada sadece ciddi advers olaylar ve herhangi bir advers olay nedeniyle devamsızlık kaydedildi. Advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranları karşılaştırılabilir düzeydeydi (simvastatin ile kombinasyon halinde EZETROL ile tedavi edilen hastalarda %10,4, plasebo ile tedavi edilen hastalarda %9,8). Simvastatin ile kombinasyon halinde EZETROL ile tedavi edilen hastalarda miyopati / rabdomiyoliz insidansı %0,2 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda %0,1 olmuştur. plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,6'sına kıyasla simvastatin Bu çalışmada, kanser dahil önceden belirlenmiş advers olayların insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmamıştır (simvastatin ile kombinasyon halinde EZETROL için %9,4, plasebo için %9.5) , hepatit, kolesistektomi veya safra taşı veya pankreatit komplikasyonları.
Teşhis araştırmaları
Monoterapi kontrollü klinik çalışmalarda, serum transaminazlarında (ALT ve/veya AST ≥ 3 X ULN, ardışık değerler) klinik olarak önemli yükselmelerin insidansı EZETROL (%0.5) ve plasebo arasında benzerdi (0 Eşzamanlı klinik çalışmalarda, insidans 1.3 idi. Bir statin ile kombinasyon halinde EZETROL ile tedavi edilen hastalar için % ve tek başına bir statin ile tedavi edilen hastalar için %0,4 Bu yükselmeler genellikle asemptomatiktir, kolestaz ile ilişkili değildir ve tedavinin kesilmesinden veya tedaviye devam edilmesinden sonra başlangıca dönmüştür (bkz. bölüm 4.4). .
Klinik çalışmalarda, plasebo alan 786 hastadan 1'i (%0,1) ve 917 hastadan 1'i (%0,1) ile karşılaştırıldığında tek başına EZETROL ile tedavi edilen 1,674 hastanın 4'ü (%0,2) için > 10 X ULN değerleri rapor edilmiştir. - tek başına statin ile tedavi edilen 929 hastanın 4'üne (%0.4) kıyasla EZETROL ve statin ile uygulananlar. Kontrol koluna kıyasla (plasebo veya tek başına statin) EZETROL ile ilişkili aşırı miyopati veya rabdomiyoliz yoktu. (bkz. bölüm 4.4.)
04.9 Doz aşımı
Klinik çalışmalarda, ezetimib 50 mg/gün 15 sağlıklı bireye 14 güne kadar veya 40 mg/gün primer hiperkolesterolemili 18 hastaya 56 güne kadar uygulanması genellikle iyi tolere edilmiştir. Hayvanlarda, sıçanlarda ve farelerde 5.000 mg/kg ve köpeklerde 3.000 mg/kg ezetimibin tek oral dozlarından sonra hiçbir toksisite gözlenmemiştir.
EZETROL ile birkaç doz aşımı vakası bildirilmiştir; çoğu olumsuz deneyimlerle ilişkili değildi. Bildirilen olumsuz deneyimler ciddi değildi. Doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici önlemler kullanılmalıdır.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: diğer lipid değiştirici maddeler. ATC kodu: C10AX09
EZETROL, kolesterol ve ilgili bitki sterollerinin bağırsak emilimini seçici olarak engelleyen yeni bir lipid düşürücü madde sınıfının parçasıdır EZETROL oral olarak aktiftir ve diğer kolesterol düşürücü madde sınıflarından (örn. : statinler, safra asidi sekestranları [reçineler], fibrik asit türevleri ve bitki stanolleri Ezetimibin moleküler hedefi, kolesterol ve fitosterollerin bağırsak alımından sorumlu olan sterol taşıyıcısı Niemann-Pick C1-Like 1'dir (NPC1L1).
Ezetimib, ince bağırsağın fırça sınırında yer alır ve kolesterol emilimini inhibe ederek bağırsak kolesterolünün karaciğere geçişini azaltır.
Statinler karaciğerde kolesterol sentezini azaltır ve bu farklı mekanizmalar birlikte kolesterolde tamamlayıcı bir azalma sağlar. 18 hiperkolesterolemik hasta üzerinde yapılan 2 haftalık bir klinik çalışmada ezetimib, plaseboya kıyasla bağırsak kolesterol emilimini %54 oranında inhibe etmiştir.
Ezetimibin kolesterol emilimini inhibe etmedeki seçiciliğini belirlemek için bir dizi preklinik çalışma yapılmıştır Ezetimib, trigliseritlerin, yağ asitlerinin, safra asitlerinin, progesteronun, etinil estradiolün, veya yağda çözünen A ve D vitaminleri.
Epidemiyolojik çalışmalar, kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin toplam kolesterol ve LDL kolesterol düzeyleriyle doğrudan ve HDL kolesterol düzeyleriyle ters orantılı olarak değiştiğini ortaya koymuştur. EZETROL'ün kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki yararlı etkisi henüz kanıtlanmamıştır.
KLİNİK ÇALIŞMALAR
Kontrollü klinik çalışmalarda, tek başına veya bir statin ile kombinasyon halinde verilen EZETROL, toplam (C-toplam) kolesterolü, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL-C) kolesterolü, apolipoprotein B (Apo B) ve trigliseritleri (TG) önemli ölçüde azalttı ve hiperkolesterolemili hastalarda yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL-C) kolesterol.
Birincil hiperkolesterolemi
8 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, halihazırda statin monoterapisi alan ve Ulusal Kolesterol Eğitim Programına (NCEP) göre LDL-K hedefine ulaşamayan hiperkolesterolemili 769 hasta (2, 6 ila 4.1 mmol'den beri) / L [başlangıç özelliklerine bağlı olarak 100 ila 160 mg / dL), önceden mevcut statin tedavisine ek olarak EZETROL 10 mg veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir.
Statin ile tedavi edilen ve başlangıç LDL-K hedefine ulaşamayan (~ %82) hastalar arasında, plaseboya randomize edilen hastalara kıyasla, EZETROL'e randomize edilen önemli ölçüde daha fazla hasta, çalışma sonlanım noktası LDL-C hedefine ulaştı, sırasıyla %72 ve %19. LDL-C'de önemli ölçüde farklıydı (EZETROL için %25 ve %4 vs sırasıyla plasebo). Ayrıca, statin tedavisine eklenen EZETROL, plaseboya kıyasla total-C, Apo B, TG'yi önemli ölçüde azalttı ve HDL-C'yi artırdı.
Statin tedavisine eklenen EZETROL veya plasebo, medyan C-reaktif proteini başlangıca göre sırasıyla %10 veya %0 oranında azaltmıştır.
Primer hiperkolesterolemili 1.719 hastayı içeren 12 haftalık, plasebo kontrollü, randomize, çift kör iki çalışmada, EZETROL 10 mg total-C'yi (%13), LDL-C'yi (%19), l"Apo B'yi (14) önemli ölçüde azalttı. Plaseboya kıyasla %) ve TG (%8) ve artmış HDL-C (%3). ilaçlar, adrenokortikosteroidlerin üretimini değiştirmedi.
Çok merkezli, çift kör, kontrollü bir klinik çalışmada (ENHANCE), heterozigot ailesel hiperkolesterolemili 720 hasta, simvastatin 80 mg (n = 357) veya simvastatin 80 mg (n = 363) ile kombinasyon halinde 10 mg ezetimib almak üzere randomize edilmiştir. yıllar. Çalışmanın birincil amacı, tek başına simvastatine kıyasla ezetimib / simvastatin kombinasyon tedavisinin karotid arterin tunika intima ve medyasının (IMT) kalınlığı üzerindeki etkisini araştırmaktı.Bu belirtecin etkisi henüz gösterilmemiştir. kardiyovasküler morbidite ve mortalite için.
Birincil son nokta, altı karotis segmentinin hepsinin ortalama IMT değişikliği, B-modu ultrason ölçümlerine dayalı olarak iki tedavi grubu arasında önemli ölçüde farklı değildi (p = 0.29). Ezetimib 10 mg ile simvastatin 80 mg veya tek başına 80 mg simvastatin kombinasyonu ile, 2 yıllık çalışma süresi boyunca intima ve medial tuniklerin kalınlığı sırasıyla 0,0111 mm ve 0,0058 mm arttı (başlangıçta, ortalama karotis IMT ölçümü sırasıyla 0,68 mm ve 0,69 mm).
10 mg simvastatin ile kombinasyon halinde 10 mg ezetimib, LDL-C, total-C, Apo B ve TG'yi 80 mg simvastatinden önemli ölçüde daha fazla azalttı İki tedavi grubu için C-HDL'deki artış yüzdesi benzerdi. 80 mg simvastatin ile kombinasyon halinde ezetimib 10 mg ile bildirilen advers reaksiyonlar bilinen güvenlik profili ile tutarlıdır.
Pediyatrik hastalarda (6 ila 17 yaş arası) klinik çalışmalar
Çok merkezli, çift kör, kontrollü bir çalışmada, heterozigot ailesel hiperkolesterolemili (IF heterozigot) veya ailesel olmayan LDL-C başlangıç değerleri olan 6 ila 10 yaş (ortalama yaş 8.3 yıl) 138 hasta (59 erkek ve 79 kız) 3,74 ila 9,92 mmol/L arasında değişen değerler, 12 hafta boyunca EZETROL 10 mg veya plaseboya randomize edilmiştir.
12. haftada EZETROL, total-C'yi (-%21'e karşı %0), LDL-C'yi (-%28'e karşı -%1), Apo-B'yi (-%22'ye karşı -%1) ve non-total-C'yi önemli ölçüde azalttı. Plaseboya kıyasla HDL-C (-%26'ya karşı %0). Sonuçlar, TG ve HDL-C için iki tedavi grubu arasında benzerdi (-%6'ya karşı + %8 ve + %2'ye karşı + %1, sırasıyla).
Çok merkezli, çift kör, kontrollü bir çalışmada, başlangıçta LDL-C olan heterozigot ailesel hiperkolesterolemili (IF heterozigot) 142 erkek (Tanner evre II ve üstü) ve 10 ila 17 yaş (ortalama yaş 14,2 yıl) menarş sonrası 106 kız çocuğu 4,1 ile 10.4 mmol/L arasındaki değerler, 6 hafta boyunca simvastatin (10, 20 veya 40 mg) veya simvastatin (10, 20 veya 40 mg) ile birlikte uygulanan EZETROL 10 mg, EZETROL ve simvastatin 40 mg eş zamanlı olarak randomize edilmiştir. - sonraki 27 hafta boyunca tek başına 40 mg veya simvastatin ve ardından 20 hafta boyunca EZETROL ve simvastatin (10 mg, 20 mg veya 40 mg) birlikte açık etiket uygulandı.
6. haftada simvastatin (tüm dozlar) ile birlikte uygulanan EZETROL, total-C'yi (%38'e karşı %26), LDL-C'yi (%49'a karşı %34), Apo B'yi (%39'a karşı %27) ve non-total-C'yi önemli ölçüde azalttı. Tek başına simvastatin (tüm dozlar) ile karşılaştırıldığında HDL-C (%47'ye karşı %33).Sonuçlar, TG ve HDL-C için iki tedavi grubu arasında benzerdi (sırasıyla ?%17 - %12 ve +%7 - +%6). 33. haftada sonuçlar 6. haftadaki sonuçlarla tutarlıydı ve önemli ölçüde daha fazla hasta EZETROL ve 40 mg simvastatin (%62) NCEP AAP ideal terapötik hedefine ulaştı (
Günde 40 mg'dan fazla simvastatin dozları ile birlikte uygulanan EZETROL'ün güvenliliği ve etkililiği 10-17 yaş arası pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır. Pediyatrik hastalar
Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi (Homozigot IF)
12 haftalık, çift kör, randomize bir çalışmaya, klinik ve/veya genotipik homozigot IF teşhisi konan ve birlikte LDL aferezi olan veya olmayan atorvastatin veya simvastatin (40 mg) ile tedavi edilen 50 hasta alındı. Atorvastatin (40 veya 80 mg) veya simvastatin (40 veya 80 mg) ile birlikte verilen EZETROL, simvastatin veya atorvastatin monoterapisinin dozunu 40 mg'dan 80 mg'a yükseltmeye kıyasla LDL-C'yi %15 oranında önemli ölçüde azaltmıştır.
Homozigot sitosterolemi (fitosterolemi)
8 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, homozigot sitosterolemili 37 hasta EZETROL 10 mg (n = 30) veya plasebo (n = 7) almak üzere randomize edilmiştir. Bazı hastalar başka ilaçlarla (örn. statinler, reçineler) tedavi ediliyordu. EZETROL, iki ana bitki sterolü olan sitosterol ve kampesterolü, başlangıca göre sırasıyla %21 ve %24 oranında önemli ölçüde azaltmıştır. Bu popülasyonda azalmış sitosterol düzeylerinin morbidite ve mortalite üzerindeki etkileri bilinmemektedir.
Kronik böbrek hastalığında (KBH) majör vasküler olayların önlenmesi
Kalp ve Böbrek Koruma Çalışması (SHARP), başlangıçta üçte biri diyalize giren kronik böbrek hastalığı olan 9,438 hasta üzerinde yapılan çok uluslu, randomize, plasebo kontrollü, çift kör bir çalışmaydı. Toplam 4650 hasta, 10 mg Ezetrol ile simvastatin 20 mg ve 4.620'nin sabit doz kombinasyonuna plaseboya atandı ve medyan 4.9 yıl takip edildi. Hastaların yaş ortalaması 62 olup, %63'ü erkek, %72'si Kafkasyalı, %23'ü diyabetik olup, diyalize girmeyenlerde ortalama tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) 26.5 mL/dak./1.73 m2 idi. lipid bazlı çalışma dahil etme kriteri yok Ortalama başlangıç LDL-C 108 mg / dL idi Çalışma ilacını artık almayan hastalar dahil bir yıl sonra, LDL-K tek başına 20 mg simvastatin ile plaseboya kıyasla %26 oranında azalmıştır. Simvastatin 20 mg ile kombinasyon halinde ezetrol 10 mg ile %38.
SHARP protokolünde belirtilen birincil karşılaştırma, yalnızca başlangıçta randomize edilen hastalarda "majör vasküler olayların" (MVE; ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya kardiyak ölüm, inme veya herhangi bir revaskülarizasyon prosedürü olarak tanımlanır) "tedavi amaçlı bir analiz" idi. Simvastatin ile kombinasyon halinde EZETROL (n = 4,193) veya plasebo (n = 4,191) İkincil analizler, simvastatin (n = 4,650) veya plasebo ile kombinasyon halinde EZETROL'ün tüm randomize kohortu (çalışma başlangıç veya 1 yıl) için analiz edilen aynı bileşimi içermiştir. (n = 4.620) ve bu bileşimin bileşenleri.
Birincil son nokta analizi, simvastatin ile kombinasyon halinde Ezetrol'ün majör vasküler olay riskini önemli ölçüde azalttığını göstermiştir (plasebo grubunda 749 olay hastası ve simvastatin grubu ile kombinasyon halinde Ezetrol'de 639) göreceli risk azalması %16 (p = 0,001).
Bununla birlikte, bu çalışmanın tasarımı, tek bileşenli ezetimibin, KBH'li hastalarda majör vasküler olay riskini önemli ölçüde azaltmak için etkinliğe ayrı bir katkısına izin vermemiştir.
Tüm randomize hastalarda MVE'lerin ayrı ayrı bileşenleri Tablo 1'de gösterilmiştir. Ezetrol ile simvastatin kombinasyonu, ölümcül olmayan miyokardiyal miyokardiyal hastalık için simvastatin ile kombinasyon halinde Ezetrol lehine anlamlı sayısal farklılıklar olmaksızın, inme riskini ve herhangi bir revaskülarizasyon prosedürünü önemli ölçüde azaltmıştır. enfarktüs ve kalp ölümü.
tablo 1
SHARPa'daki tüm randomize hastalarda tedavi grubuna göre majör vasküler olaylar
Başlangıçta veya 1 yılda simvastatin veya plasebo ile kombinasyon halinde Ezetrol'e randomize edilen tüm SHARP hastalarının tedavi amaçlı analizi
b MAE; ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, koroner ölüm, hemorajik olmayan inme veya herhangi bir revaskülarizasyonun bileşimi olarak tanımlanır
Ezetrol ile simvastatin kombinasyonu ile elde edilen LDL kolesteroldeki mutlak azalma, başlangıç LDL-K'si daha düşük olan hastalarda daha düşüktü (
Aort darlığı
Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenoz (SEAS), asemptomatik aort stenozu (AS) olan 1.873 hastada medyan süresi 4.4 yıl olan çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır ve ölçülen tepe aort akış hızı ile belgelenmiştir. Doppler ile 2,5 ile 4,0 m/s arasında. Sadece aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskini azaltmak için statin tedavisinin gerekli görülmediği hastalar kaydedildi. Hastalar, birlikte uygulamada plasebo veya ezetimib 10 mg ve simvastatin 40 mg almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir.
Birincil son nokta, kardiyovasküler ölüm, cerrahi aort kapak replasmanı (AVR), AS'nin ilerlemesinden kaynaklanan konjestif kalp yetmezliği (KKY), ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, koroner arter baypas greftinden (CABG) oluşan majör kardiyovasküler olayların (MCE) bileşimiydi. ), perkütan koroner girişim (PCI), kararsız anjina için hastaneye yatış ve hemorajik olmayan inme Anahtar ikincil son noktalar, birincil son noktanın olay kategorilerinin bileşik alt kümeleriydi.
Plasebo ile karşılaştırıldığında ezetimib / simvastatin 10/40 mg MCE riskini önemli ölçüde azaltmadı. Birincil sonuç, ezetimib / simvastatin grubunda 333 hastada (%35.3) ve plasebo grubunda 355 hastada (%38.2) meydana geldi (ezetimib / simvastatin grubunda tehlike oranı, 0.96; güven aralığı %95, 0,83 ila 1,12; p = 0.59) Ezetimib / simvastatin grubunda 267 hastada (%28.3) ve plasebo grubunda 278 hastada (%29.9) aort kapak replasmanı yapıldı (tehlike oranı, 1.00; %95 GA, 0.84 ila 1.18; p = 0.97) Plasebo grubuna (n = 187) kıyasla ezetimib / simvastatin grubunda (n = 148) daha az hastada iskemik kardiyovasküler olay vardı (tehlike oranı, 0.78; %95 GA, 0.63 ila 0.97; p = 0.02), esas olarak daha az sayıda hastaya koroner arter baypas greftlemesi uygulandı.
Ezetimib/simvastatin grubunda kanser daha sık meydana geldi (105'e karşı 70, p = 0.01). Bu gözlemin klinik önemi belirsizdir çünkü daha büyük SHARP çalışmasında herhangi bir kanser vakası tipine sahip toplam hasta sayısı (ezetimib / simvastatin grubunda 438'e karşı plasebo grubunda 439) farklı değildi ve bu nedenle SEAS çalışması sonucu şu şekildeydi: farklı değil. SHARP tarafından onaylandı.
05.2 Farmakokinetik özellikler
absorpsiyon : Oral uygulamayı takiben ezetimib hızla emilir ve farmakolojik olarak aktif fenolik glukuronide (ezetimib-glukuronid) geniş ölçüde konjuge olur.Ortalama doruk plazma konsantrasyonları (Cmaks) ezetimib-glukuronid için 1-2 saat ve ezetimib için 4-12 saat içinde gözlenir. Ezetimibin mutlak biyoyararlanımı, bileşik enjeksiyon için uygun sulu bir ortamda hemen hemen çözünmediği için belirlenemez.
EZETROL 10 mg tabletler halinde uygulandığında, eş zamanlı gıda uygulamasının (yüksek yağlı veya yağsız öğünler), ezetimibin oral biyoyararlanımı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. EZETROL yemekli veya yemeksiz verilebilir.
Dağıtım : Ezetimib ve ezetimib-glukuronid insan plazma proteinlerine sırasıyla %99.7 ve %88-92 bağlanır.
biyotransformasyon : Ezetimib, esas olarak ince bağırsakta ve karaciğerde glukuronid konjugasyonu (bir faz II reaksiyonu) ve ardından biliyer atılım yoluyla metabolize edilir. Değerlendirilen tüm türlerde minimal oksidatif metabolizma (bir faz I reaksiyonu) gözlendi. Ezetimib ve ezetimib glukuronid, plazmada bulunan toplam ilacın sırasıyla yaklaşık %10-20'sini ve %80-90'ını oluşturan, plazmada bulunan başlıca ilaç türevli bileşiklerdir.Hem ezetimib hem de ezetimib-glukuronid plazmadan yavaşça elimine edilir. önemli enterohepatik döngü kanıtı ile Ezetimib ve ezetimib-glukuronidin yarı ömrü yaklaşık 22 saattir.
Eliminasyon : İnsanlarda 14C ezetimibin (20 mg) oral uygulamasını takiben toplam ezetimibin toplam plazma radyoaktivitesinin yaklaşık %93'ü olmuştur. Uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %78'i ve %11'i, 10 günlük bir numune toplama periyodu boyunca sırasıyla feçeste ve idrarda geri kazanıldı 48 saat sonra, plazmada saptanabilir radyoaktivite seviyeleri yoktu.
Özel popülasyonlar:
Pediyatrik hastalar
Ezetimibin farmakokinetiği, ≥6 yaşındaki çocuklar ve yetişkinler arasında benzerdir. Pediyatrik popülasyondaki farmakokinetik veriler
Geriatrik hastalar
Toplam ezetimibin plazma konsantrasyonları yaşlılarda (≥ 65 yaş) gençlerde (18-45 yaş) yaklaşık iki kat daha yüksektir LDL-K azalması ve güvenlik profili EZETROL ile tedavi edilen yaşlılar ve genç bireyler arasında karşılaştırılabilir Bu nedenle doz ayarlaması yapılmaz. yaşlılarda gereklidir.
karaciğer yetmezliği
Tek bir 10 mg ezetimib dozunun uygulanmasını takiben, hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh skoru 5 veya 6) toplam ezetimibin ortalama EAA'sı sağlıklı gönüllülere kıyasla yaklaşık 1,7 kat artmıştır. Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child Pugh skoru 7 ila 9) olan hastalarda yapılan 14 günlük çoklu doz (10 mg/gün) bir çalışmada, sağlıklı gönüllülere kıyasla toplam ezetimibin ortalama EAA değeri 1. günde ve 14. günde yaklaşık 4 kez artmıştır. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh skoru> 9) ezetimibe artan maruziyetin bilinmeyen etkileri nedeniyle, bu hastalarda EZETROL önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).
Böbrek yetmezliği
Şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda (n = 8; ortalama CrCl ≤30 ml / dak / 1.73 m2) tek bir 10 mg ezetimib dozundan sonra, toplam ezetimibin ortalama EAA'sı sağlıklı gönüllülere kıyasla yaklaşık 1,5 kat arttı (n = 9). Bu sonuç klinik olarak anlamlı kabul edilmez.Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Bu çalışmadaki ek bir hasta (böbrek nakli sonrası ve siklosporin dahil çoklu ilaç tedavisi ile tedavi edilen) toplam ezetimibe 12 kat "maruziyet" göstermiştir.
Seks
Toplam ezetimibin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklere göre biraz daha yüksektir (yaklaşık %20).
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
Hayvanlarda ezetimibin kronik toksisite çalışmaları, toksik etkiler için hedef organları belirlememiştir. Dört hafta boyunca ezetimib (≥0.03 mg/kg/gün) ile tedavi edilen köpeklerde kistik safradaki kolesterol konsantrasyonu 2.5 ila 3.5 kat artmıştır. Bununla birlikte, 300 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen köpeklerde yapılan bir yıllık bir çalışmada, kolelitiazis veya diğer hepatobiliyer etkiler insidansında herhangi bir artış gözlenmemiştir.Bu verilerin insanlar için önemi bilinmemektedir. EZETROL'ün terapötik kullanımıyla ilişkili litojenik etki riski göz ardı edilemez.
Ezetimib ve statinlerle eşzamanlı uygulama çalışmalarında, toksik etkiler esasen tipik olarak statinlerle ilişkili olanlardır. Toksik etkilerin bazıları, tek başına statin tedavisi ile görülenlerden daha belirgindi. Bu, eşzamanlı uygulamada farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşimlere atfedilir. Bu tür etkileşimler klinik deneylerde ortaya çıkmamıştır. Sıçanlarda miyopati epizodları, yalnızca insanlardaki terapötik dozajdan birkaç kat daha yüksek dozlara maruz kaldıktan sonra meydana geldi (statinler için AUC seviyesinin yaklaşık 20 katı ve aktif metabolitler için AUC seviyesinin 500 ila 2.000 katı).
Bir dizi yazıda canlıda ve laboratuvar ortamında Ezetimib tek başına veya statinlerle birlikte uygulandığında genotoksik potansiyel göstermemiştir Ezetimib üzerinde uzun süreli karsinojenite testleri negatiftir.
Ezetimib, erkek veya dişi sıçanların doğurganlığı üzerinde hiçbir etkiye sahip değildi, sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik değildi ve doğum öncesi veya doğum sonrası gelişimi etkilemedi Ezetimib, hamile sıçanlarda ve tedavi edilen tavşanlarda plasenta bariyerini geçti. / gün. Sıçanlarda ezetimib ve statinlerin birlikte uygulanması teratojenik değildi. Gebe tavşanlarda az sayıda iskelet deformitesi gözlenmiştir (torasik ve kaudal omurların füzyonu, kaudal omur sayısında azalma). Ezetimibin lovastatin ile kombinasyon halinde uygulanmasının embriyo üzerinde öldürücü etkileri olduğu gösterilmiştir.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
kroskarmeloz sodyum
laktoz monohidrat
Magnezyum stearat
Mikrokristal selüloz
Povidon (K29-32)
Sodyum lauril sülfat
06.2 Uyumsuzluk
İlgili değil.
06.3 Geçerlilik süresi
3 yıl.
06.4 Depolama için özel önlemler
30°C'nin üzerinde saklamayın.
Kabarcıklar: İlacı nemden korumak için orijinal ambalajında saklayın.
Şişeler: İlacı nemden korumak için şişeyi sıkıca kapalı tutun.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
Poliklorotrifloroetilen/PVC'de vinil reçine kullanılarak alüminyum/kağıt/polyester kaplamaya kaynaklanmış tek doz şeffaf blister. Tabletler, alüminyum / kağıt / polyester folyo kaldırılarak çıkarılabilir.
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 veya 300 tabletlik paketler.
Vinil reçine kullanılarak bir alüminyum kaplamaya kaynaklanmış şeffaf poliklorotrifloroetilen / PVC blister. Tabletler, plastik cebe bastırılarak çıkarılabilir.
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 veya 300 tabletlik paketler.
Alüminyum kaplı poliklorotrifloroetilen / PVC'de şeffaf tek doz blister. Tabletler, plastik cebe bastırılarak çıkarılabilir.
50, 100 veya 300 tabletlik paketler.
100 tablet içeren polipropilen kapaklı HDPE şişe.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
Özel talimat yok.
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Birleşik Krallık
İtalya'da satılık özel satıcı:
MSD Italia S.r.l.
Via Vitorchiano, 151 - 00189 Roma
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
Tek dozluk blister ambalajlarda 7 tablet PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016018
Tek dozluk blister ambalajlarda 10 tablet PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016020
Tek dozluk blister ambalajlarda 14 tablet PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016032
Tek dozluk blister ambalajlarda 20 tablet PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016259
Tek dozluk blister ambalajlarda 28 tablet PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016044
Tek dozluk blister ambalajlarda 30 tablet PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016057
50 tablet tek dozluk blister ambalajlarda PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016069
Tek dozluk blister ambalajlarda 98 tablet PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016071
Tek dozluk blister ambalajlarda 100 tablet PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016083
Tek dozluk blister ambalajlarda 300 tablet PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016095
PCTFE / PVC / AL AIC blisterde 7 tablet n.036016107
PCTFE / PVC / AL AIC blisterde 10 tablet n.036016119
PCTFE / PVC / AL AIC blisterde 14 tablet n.036016121
PCTFE / PVC / AL AIC blisterde 20 tablet n.036016261
PCTFE / PVC / AL AIC blisterde 28 tablet n.036016133
PCTFE / PVC / AL AIC blisterde 30 tablet n.036016145
PCTFE / PVC / AL AIC blisterde 50 tablet n.036016158
PCTFE / PVC / AL AIC blisterde 84 tablet n.036016234
PCTFE / PVC / AL AIC blisterde 90 tablet n.036016222
PCTFE / PVC / AL AIC blisterde 98 tablet n.036016160
PCTFE / PVC / AL AIC blisterde 100 tablet n.036016172
PCTFE / PVC / AL AIC blisterde 300 tablet n.036016184
50 tablet tek dozluk blister ambalajlarda PCTFE / PVC / AL AIC n.036016196
Tek dozluk blister ambalajlarda 100 tablet PCTFE / PVC / AL AIC n.036016208
Tek dozluk blister ambalajlarda 300 tablet PCTFE / PVC / AL AIC n.036016210
HDPE şişede 100 tablet AIC n.036016246
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
Şubat 2007
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
Nisan 2015
