Depresyon ve Nörotransmitterler
Depresyon, birçok insanı etkileyen ciddi bir psikiyatrik durumdur. Kendini umutsuz hisseden, umutsuzluk, işe yaramazlık ve çaresizlik yaşayan hastaların ruh halini, zihnini ve bedenini içerir.
Nörotransmitterler presinaptik sinir uçlarında sentezlenir, keseciklerde depolanır ve son olarak belirli uyaranlara yanıt olarak sinaptik duvarda (presinaptik ve postsinaptik sinir uçları arasındaki boşluk) salınır.
Birikintilerden salındıktan sonra, monoaminler biyolojik aktivitelerini gerçekleştirmek için hem presinaptik hem de postsinaptik kendi reseptörleri ile etkileşime girer.
Bu şekilde sinir impulsunun bir nörondan diğerine iletilmesi mümkün kılınır.
İşlevlerini yerine getirdikten sonra monoaminler, belirli taşıyıcılar tarafından alınır ve presinaptik sinir ucuna geri getirilir.
Bu noktada monoaminlerin metabolizmasından ve parçalanmasından sorumlu enzimler olan monoamin oksidaz (veya MAO) devreye girer.
Monoamin oksidaz inhibitörleri (veya MAOI'ler) bu enzimleri bloke edebilir; bu şekilde monoaminerjik nörotransmitterlerin konsantrasyonunu ve dolayısıyla aktivitesini arttırırlar.Bu artış depresif patolojinin iyileşmesine neden olur.
Tarih
MAOI'lerin keşfi, tüberküloz tedavisinde kullanılan bir ilacın, izoniazidin (nikotinik asit hidrazidi) türevlerinin geliştirilmesi sayesinde tesadüfen oldu.
Hiproniazid - Kimyasal Yapı
Sentezlenecek ilk izoniazidin analoğu "iproniazid. Bu türevin klinik deneme aşamaları sırasında, tüberkülozdan mustarip hastalarda ruh halinde önemli bir iyileşme kaydedildi, ancak iproniazidin hem "antitüberküloz etki hem de" bir antidepresan elde etmek için gerekli terapötik dozlarda hepatotoksik olduğu bulundu.
Bununla birlikte, iproniazidin antidepresan etkisinin keşfi, yeni monoamin oksidaz inhibitörlerinin araştırılmasına ivme kazandırdı. Bu dürtü, iproniazidden daha düşük toksisiteye sahip hidrazin türevlerinin ve hidrazin olmayan türevlerin sentezine yol açtı.
sınıflandırma
Monoamin oksidaz inhibitörlerinin sınıflandırılması temel olarak iki şekilde yapılabilir.
İlk alt bölüm, MAOI'leri aşağıdakilere ayıran bölümdür:
- hidrazin türevlerifenelzin gibi;
- Hidrazin olmayan türevlertranisilpromin, klorgilin ve selegilin gibi.
İkinci sınıflandırma, monoamin oksidazın çeşitli izoformlarına yönelik seçicilik veya seçicilik bazında yapılmamasıdır.
Aslında MAO'nun iki izoformu bilinmektedir, monoamin oksidaz tip A (MAO-A) ve tip B (MAO-B).
MAO-A ve MAO-B, belirli substratlara karşı özgüllükleri ve organizmanın dokuları içindeki farklı dağılımları bakımından farklılık gösterir. Bu alt bölüme dayanarak, aşağıdakileri ayırt edebiliriz:
- MAO'ların seçici olmayan ve geri döndürülemez inhibitörlerifenelzin ve tranisilpromin gibi;
- Seçici MAO-A inhibitörlerimoklobemid gibi;
- Seçici MAO-B inhibitörleriselegilin gibi. Ancak bu ilaç depresyon tedavisinde çok fazla değil, nigrostriatal bölgelerde merkezi olarak dopaminerjik iletimin azalması ile karakterize olan Parkinson hastalığının tedavisinde kullanılmaktadır.
Hareket mekanizması
Monoamin oksidazlar, esas olarak sinir dokularında, karaciğerde ve akciğerlerde bulunan enzimlerdir.
Görevleri, adrenalin, noradrenalin, serotonin, dopamin, tiramin ve feniletilamin dahil olmak üzere bazı endojen substratların (monoaminler) oksidatif deaminasyonunu (yani amino gruplarının ortadan kaldırılmasını) katalize etmektir.
Belirtildiği gibi, monoamin oksidazın iki izoformu bilinmektedir, MAO-A ve MAO-B, belirli monoaminlere karşı özgüllükleri ve farklı dokulardaki dağılımları bakımından farklılık gösterir.
- MAO-A'lar norepinefrin ve serotonin metabolizması için daha seçicidir.
- MAO-B ise tiramin ve dopamin metabolizması için daha fazla seçicilik gösterir.
Diğer monoaminler, belirli bir seçicilik olmaksızın her iki izoform tarafından metabolize edilir.
Engellenen enzimatik izoform tipi ne olursa olsun, MAOI'lerin etki mekanizması her zaman aynıdır. Bu ilaçlar, endojen monoaminlerin metabolizmasını ve bozulmasını önleyen monoamin oksidazı inhibe edebilir.
Monoaminler metabolize edilmezse konsantrasyonları artar; dolayısıyla biyolojik aktiviteleri de artar. Bu, depresif patolojide bir iyileşmeye yol açar.
Ancak, farmakolojik etkilerini gerçekleştirmeden önce, MAOI'lerin birkaç günden birkaç aya kadar değişen bir ilk gecikme süresine ihtiyacı olabilir.
Öte yandan, bir kez tetiklendiğinde, antidepresan etkisi, tedavinin kesilmesinden sonra bile haftalarca sürebilir.
