Aktif maddeler: Letrozol
Femara 2.5 mg film kaplı tabletler
Femara neden kullanılıyor? Bu ne için?
Femara nedir ve nasıl çalışır?
Femara, letrozol adı verilen aktif bir madde içerir. Aromataz inhibitörleri adı verilen bir ilaç grubuna aittir.Meme kanseri için hormonal (veya "endokrin") bir tedavidir. Meme kanseri büyümesi sıklıkla kadın cinsiyet hormonu olan östrojen tarafından uyarılır. Femara, östrojen üretiminde rol oynayan bir enzimi ('aromataz') bloke ederek östrojen miktarını azaltır ve bu nedenle büyümek için östrojene ihtiyaç duyan meme tümörlerinin büyümesini engelleyebilir. Sonuç olarak kanser hücrelerinin büyümesi ve/veya vücudun diğer bölgelerine yayılması yavaşlar veya durur.
Femara ne için kullanılır?
Femara, artık adet görmeyen menopoz sonrası kadınlarda meme kanserini tedavi etmek için kullanılır.
Meme kanserinin geri gelmesini önlemek için kullanılır. Meme cerrahisi öncesi ilk tedavi olarak, acil cerrahi mümkün değilse veya meme cerrahisinden sonra veya beş yıllık tamixofen tedavisinden sonra ilk tedavi olarak kullanılabilir.Femara ayrıca meme kanserinin vücudun diğer bölgelerine yayılmasını önlemek için kullanılır. ileri meme kanseri olan hastalarda.
Femara'nın nasıl etki gösterdiği veya bu ilacın size neden reçete edildiği hakkında herhangi bir sorunuz varsa, doktorunuza sorun.
Kontrendikasyonlar Femara ne zaman kullanılmamalıdır?
Doktorunuzun talimatlarını dikkatlice izleyin. Bu broşürde verilen genel bilgilerden farklılık gösterebilirler.
Femara'yı almayın
- Letrozole veya bu ilacın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı alerjiniz varsa
- Hâlâ adet görüyorsanız, yani henüz menopoza girmediyseniz,
- Eğer hamileysen,
- eğer emziriyorsanız.
Bunlardan herhangi biri sizin için geçerliyse, bu ilacı almayınız ve doktorunuza söyleyiniz.
Kullanım Önlemleri Femara'yı almadan önce bilmeniz gerekenler
Femara'yı almadan önce doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.
- Şiddetli böbrek hastalığınız varsa,
- Şiddetli karaciğer hastalığınız varsa,
- Osteoporoz veya kemik kırığı öykünüz varsa (ayrıca bkz. "FEMARA ile tedavinin izlenmesi" bölümü).
Bunlardan herhangi biri sizin için geçerliyse doktorunuza söyleyiniz. Femara ile tedavi sırasında bu durum doktorunuz tarafından dikkate alınacaktır.
Çocuklar ve ergenler (18 yaş altı)
Çocuklar ve ergenler bu ilacı kullanmamalıdır.
Yaşlı (65 yaş ve üzeri)
65 yaş ve üstü kadınlar bu ilacı yetişkin kadınlarla aynı dozda kullanabilir.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Femara'nın etkisini değiştirebilir?
Reçetesiz alınan ilaçlar da dahil olmak üzere başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Hamilelik, emzirme ve doğurganlık
- Femara'yı sadece menopoza girdiğinde almalıdır. Bununla birlikte, Femara ile tedavi edilirken potansiyel olarak hamile kalabileceğiniz için doktorunuz etkili bir doğum kontrol sistemi kullanmanın gerekliliğini sizinle görüşecektir.
- Bebeğe zarar verebileceğinden hamileyseniz veya emziriyorsanız Femara'yı almamalısınız.
Araç ve makine kullanma
Baş dönmesi, yorgun, uykulu veya genel olarak iyi hissetmiyorsanız, tekrar normal hissedene kadar araç veya makine kullanmayın.
Femara laktoz içerir
Femara laktoz (süt şekeri) içerir. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı intoleransınız olduğu söylenmişse, bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
Sportif faaliyetlerde bulunanlar için: İlacın terapötik bir gereklilik olmaksızın kullanılması doping teşkil eder ve her durumda pozitif anti-doping testleri belirleyebilir.
Doz, Yöntem ve Uygulama Süresi Femara Nasıl Kullanılır: Pozoloji
Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun veya eczacınızın size söylediği şekilde alınız.
Şüpheniz varsa, doktorunuza veya eczacınıza danışın. Olağan doz günde bir kez alınacak bir Femara tablettir. Femara'yı her gün aynı saatte almak, tabletinizi ne zaman alacağınızı hatırlamanıza yardımcı olacaktır.
Tablet yemekle birlikte veya ayrı alınmalı ve bütün olarak bir bardak su veya başka bir içecekle yutulmalıdır.
Femara'yı almak ne kadar sürer?
Doktorunuzun size söylediği süre boyunca Femara'yı her gün almaya devam edin. Aylarca hatta yıllarca alması gerekebilir. Femara'yı ne kadar süreyle alacağınız konusunda herhangi bir sorunuz varsa, doktorunuzla konuşun.
Femara tedavisi sırasında izleme
Bu ilacı doktorunuzun sıkı gözetimi altında almalısınız. Doktorunuz, tedavinin doğru etkiyi gösterdiğinden emin olmak için sağlığınızı düzenli olarak kontrol edecektir.
Femara, vücuttaki östrojen azalması nedeniyle kırılganlığa veya kemik kütlesi kaybına (osteoporoz) neden olabilir. Doktorunuz tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasında kemik yoğunluğunuzun ölçülmesine (osteoporozu kontrol etmenin bir yolu) karar verebilir.
Aşırı doz Femara'yı çok fazla aldıysanız ne yapmalısınız?
Kullanmanız gerekenden daha fazla Femara kullandıysanız
Eğer çok fazla Femara aldıysanız veya bir başkası yanlışlıkla tabletlerinizi aldıysa, tavsiye için hemen doktorunuza veya hastanenize başvurun.Onlara tablet paketini gösterin.Tıbbi tedaviye ihtiyacınız olabilir.
Femara'yı kullanmayı unutursanız
- Bir sonraki dozunuzun zamanı yaklaştıysa (örneğin 2 veya 3 saat içinde), kaçırdığınız dozu atlayın ve bir sonraki dozunuzu almanız gerektiğinde alın.
- Aksi takdirde, unuttuğunuz dozu hatırladığınız anda alınız ve ardından bir sonraki tableti normalde yaptığınız gibi alınız.
- Unutulan bir dozu telafi etmek için çift doz almayınız.
Femara almayı bırakırsanız
Doktorunuz size söylemediği sürece Femara'yı almayı bırakmayın.
Yan Etkiler Femara'nın yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bunları herkes almayabilir.
Yan etkilerin çoğu hafif ila orta şiddettedir ve genellikle birkaç gün ile birkaç hafta arasındaki bir tedavi döneminden sonra kaybolur.
Sıcak basması, saç dökülmesi veya vajinal kanama gibi bu yan etkilerden bazıları vücutta östrojen eksikliğinden kaynaklanabilir.
Bu olası yan etkiler listesi için endişelenmeyin. Buna tabi olmayabilir.
Bazı yan etkiler ciddi olabilir:
Seyrek veya yaygın olmayan etkiler (yani 10.000'de 1 ila 100 hastayı etkileyebilir):
- Vücudun herhangi bir yerinde (özellikle kol veya bacakta) güçsüzlük, felç veya duyu kaybı, koordinasyon kaybı, mide bulantısı veya konuşma veya nefes almada zorluk (inme gibi bir beyin bozukluğunun belirtisi).
- Ani sıkışan göğüs ağrısı (kalp hastalığının belirtisi).
- Nefes almada zorluk, göğüs ağrısı, bayılma, hızlı kalp atışı, ciltte mavi renk değişikliği veya kol, bacak veya ayakta ani ağrı (olası bir kan pıhtısı oluşumunun belirtileri).
- Dokunulduğunda son derece hassas ve ağrılı bir damarın yazışmalarında şişme ve kızarıklık.
- Enfeksiyonların neden olduğu yüksek ateş, titreme veya ağız ülseri (beyaz kan hücrelerinin eksikliği).
- Şiddetli ve kalıcı bulanık görme.
Bunlardan herhangi biri meydana gelirse, derhal doktorunuza söyleyiniz.
Femara ile tedaviniz sırasında aşağıdaki belirtilerden herhangi birini yaşarsanız derhal doktorunuza söylemelisiniz:
- Esas olarak yüzde ve boğazda şişme (alerjik reaksiyon belirtileri).
- Sarı cilt ve gözler, mide bulantısı, iştahsızlık, koyu renkli idrar (hepatit belirtileri).
- Döküntü, kırmızı deri, dudaklarda, gözlerde veya dudaklarda kabarma, deride soyulma, ateş (cilt hastalığı belirtileri).
Bazı yan etkiler çok yaygındır. Bu yan etkiler her 100 hastada 10'dan fazlasını etkileyebilir.
- sıcak basmalar
- Artan kolesterol seviyeleri (hiperkolesterolemi)
- Tükenmişlik
- Artan terleme
- Kemiklerde ve eklemlerde ağrı (artralji)
Bunlardan herhangi biri sizi ciddi şekilde etkiliyorsa, doktorunuza söyleyiniz.
Bazı yan etkiler yaygındır. Bu yan etkiler her 100 hastada 1 ila 10'u etkileyebilir.
- Döküntü
- Baş ağrısı
- Baş dönmesi
- Malaise (genellikle kendini iyi hissetmiyor)
- Mide bulantısı, kusma, hazımsızlık, kabızlık, ishal gibi gastrointestinal rahatsızlıklar
- İştah artışı veya kaybı
- Kas ağrısı
- Bazı durumlarda kemik kırıklarına yol açan kırılganlık veya kemik kütlesi kaybı (osteoporoz) (ayrıca bkz.
- Kolların, ellerin, ayakların, ayak bileklerinin şişmesi (ödem)
- Depresyon
- Kilo almak
- Saç kaybı
- Artan kan basıncı (hipertansiyon)
- Karın ağrısı
- Cildin kuruluğu
- Vajinal kanama
- Bunlardan herhangi biri sizi ciddi şekilde etkiliyorsa, doktorunuza söyleyiniz.
Diğer yan etkiler nadirdir. Bu yan etkiler her 1000 hastadan 1 ila 10'unu etkileyebilir.
- Anksiyete, sinirlilik, sinirlilik, uyuşukluk, hafıza sorunları, uyku hali, uykusuzluk gibi sinir sistemi bozuklukları
- Ellerde veya bilekte ağrı veya yanma hissi (karpal tünel sendromu)
- Bozulmuş hassasiyet, özellikle dokunma
- Bulanık görme, göz tahrişi gibi göz bozuklukları
- Çarpıntı, hızlı kalp atışı
- Kaşıntı (kurdeşen) gibi cilt bozuklukları
- Vajinal akıntı veya kuruluk
- Eklem sertliği (artrit)
- Meme ağrısı
- Ateş
- Susuzluk, tat bozuklukları, ağız kuruluğu
- Mukoza zarlarının kuruluğu
- Kilo kaybı
- İdrar yolu enfeksiyonları, artan idrar sıklığı
- Öksürük
- Karaciğerde artan enzim seviyeleri
Sıklığı bilinmeyen istenmeyen etkiler
Parmak çıtlatma, elin parmaklarından birinin bükülü pozisyonda sıkışması durumu.
Bunlardan herhangi biri sizi ciddi şekilde etkiliyorsa, doktorunuza söyleyiniz.
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.Bu broşürde listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir.
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.Bu broşürde listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir. Yan etkileri doğrudan https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse adresindeki ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz.Yan etkileri bildirerek bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlamaya yardımcı olabilirsiniz.
Son Kullanma ve Saklama
- Çocukların erişemeyeceği ve göremeyeceği yerlerde saklayın.
- EXP'den sonra karton üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra Femara'yı kullanmayınız.Son kullanma tarihi ayın son gününü ifade etmektedir.
- 30°C'nin üzerinde saklamayın.
- Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
- Hasarlı veya kurcalanma belirtileri gösteren ambalajları kullanmayın.
Femara'nın içeriği
- Aktif bileşen letrozoldür. Her film kaplı tablet 2.5 mg letrozol içerir.
- Diğer bileşenler laktoz monohidrat, mikrokristal selüloz, mısır nişastası, sodyum karboksimetil nişasta, magnezyum stearat ve susuz kolloidal silikadır. Kaplama hipromelloz, talk, makrogol 8000, titanyum dioksit (E 171) ve sarı demir oksitten (E 172) oluşur.
Femara'nın görünüşü ve paketin içeriği
- Femara, film kaplı tabletler şeklinde tedarik edilir. Film kaplı tabletler koyu sarı renkli ve yuvarlak şekillidir. Bir tarafta "FV" ve diğer tarafta "CG" ile işaretlenmiştir.
- Her bir blisterde 10, 14, 28, 30 veya 100 tablet bulunur. Ülkenizde tüm paket boyutları mevcut olmayabilir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
FEMARA 2.5 MG FİLM KAPLI TABLETLER
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Aktif madde: letrozol.
Her film kaplı tablet 2.5 mg letrozol içerir.
Her tablet 61.5 mg laktoz içerir. Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet.
Koyu sarı, yuvarlak, hafif bikonveks, kenarları eğimli film kaplı tablet. Bir kısımda "FV", diğerinde "CG" yazısı bulunur.
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
Hormon reseptörü pozitif durumu olan postmenopozal kadınlarda erken invaziv meme kanserinin adjuvan tedavisi.
5 yıl süren tamoksifen ile standart adjuvan tedaviden sonra postmenopozal kadınlarda invaziv hormona duyarlı meme kanserinin adjuvan tedavisi.
Menopoz sonrası kadınlarda hormona duyarlı ileri meme kanserinin birinci basamak tedavisi.
Daha önce antiöstrojenlerle tedavi edilmiş, hastalık nüksü veya progresyonundan sonra doğal veya yapay olarak indüklenen postmenopozal kadınlarda ilerlemiş meme kanseri tedavisi.
Hormon reseptörü pozitif, HER-2 negatif meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda kemoterapinin mümkün olmadığı ve acil cerrahinin endike olmadığı neoadjuvan tedavi.
Negatif hormon reseptörü durumu olan hastalarda etkinlik gösterilmemiştir.
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
Dozaj
Yetişkin ve yaşlı hastalar
Önerilen Femara dozu günde bir kez 2.5 mg'dır. Yaşlı hastalarda doz modifikasyonu gerekli değildir.
İlerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastalarda, tümör progresyonu belirgin olana kadar Femara tedavisine devam edilmelidir.
Adjuvan tedavide ve standart tamoksifen tedavisinden sonra adjuvan tedavide, hangisi önce gelirse, Femara tedavisine 5 yıl veya tümör nüksü oluşana kadar devam edilmelidir.
Adjuvan tedavide sıralı bir tedavi rejimi de (2 yıl letrozol ve ardından 3 yıl tamoksifen) düşünülebilir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
Neoadjuvan tedavide, optimal tümör küçülmesi sağlamak için Femara tedavisi 4 ila 8 ay sürdürülmelidir. Yanıt yetersiz ise Femara tedavisi durdurulmalıdır.
ve cerrahi planlanmalı ve/veya ek tedavi alternatifleri hasta ile tartışılmalıdır.
Pediatrik popülasyon
Femara'nın çocuklarda ve ergenlerde kullanılması önerilmez.Femara'nın çocuklarda ve 17 yaşın üzerindeki adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Sınırlı veri mevcuttur ve pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.
Böbrek yetmezliği
Kreatinin klerensi ≥ 10 ml/dak olan böbrek yetmezliği olan hastalarda Femara'nın doz modifikasyonu gerekli değildir. Kreatinin klerensi 10 ml/dak'nın altında olan böbrek yetmezliği durumlarında yetersiz veri mevcuttur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Karaciğer yetmezliği
Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A veya B) olan hastalarda Femara'nın doz modifikasyonu gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için yeterli veri bulunmamaktadır. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalar yakın takip gerektirir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Uygulama yöntemi
Femara ağızdan alınmalıdır ve yemekle birlikte veya ayrı alınabilir.
Unutulan doz, hasta hatırladığı anda alınmalıdır. Ancak bir sonraki dozun zamanı yaklaşmışsa (2 ila 3 saat içinde), kaçırılan doz alınmamalı ve hasta normal alım programına dönmelidir. Önerilen 2.5 mg dozun üzerindeki günlük dozlarda aşırı orantılı sistemik maruziyet gözlendiğinden dozlar ikiye katlanmamalıdır (bkz. bölüm 5.2).
04.3 Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık
Premenopozal hormonal durum
Hamilelik (bkz. bölüm 4.6)
Emzirme (bkz. bölüm 4.6)
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
menopoz durumu
Menopoz durumunun belirsiz olduğu hastalarda Femara tedavisine başlamadan önce luteinize edici hormon (LH), folikül uyarıcı hormon (FSH) ve/veya östradiol ölçülmelidir.Sadece menopoz sonrası hormon durumu olan kadınlar Femara alabilir.
Böbrek yetmezliği
Femara, kreatinin klerensi 10 ml/dk'dan az olan yeterli sayıda hastada çalışılmamıştır. Bu tür hastalarda Femara uygulanmadan önce potansiyel yarar/risk oranı dikkatle değerlendirilmelidir.
Karaciğer yetmezliği
Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh C), sistemik maruziyet ve terminal yarılanma ömrü, sağlıklı gönüllülerinkinin yaklaşık iki katıdır. Bu nedenle bu hastalar yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 5.2).
Kemik üzerindeki etkiler
Femara, güçlü bir östrojen indirgeyici ajandır. Osteoporoz ve/veya kırık öyküsü olan veya osteoporoz riski yüksek olan hastalar, standart tamoksifen tedavisinden sonra adjuvan ve adjuvan tedaviye başlamadan önce kemik mineral yoğunluğu değerlendirmesine tabi tutulmalı ve letrozol ile tedavi sırasında ve sonrasında izlenmelidir Tedavi veya profilaksi
osteoporoz uygun şekilde başlatılmalı ve yakından izlenmelidir.Adjuvan tedavide hastanın güvenlik profiline dayalı olarak ardışık bir tedavi rejimi (2 yıl letrozol ve ardından 3 yıl tamoksifen) de düşünülebilir (bkz. bölüm 4.2, 4.8 ve 5.1).
Diğer uyarılar
Femara'nın tamoksifen, diğer anti-östrojenler veya östrojen içeren tedaviler ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır, çünkü bu maddeler letrozolün farmakolojik etkisini azaltabilir (bkz. bölüm 4.5).
Tabletler laktoz içerdiğinden, galaktoz intoleransı, şiddetli laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalıtsal sorunları olan hastalarda Femara önerilmez.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
Letrozolün metabolizmasına kısmen CYP2A6 ve CYP3A4 aracılık eder. CYP450 enzimlerinin spesifik olmayan zayıf bir inhibitörü olan simetidin, letrozolün plazma konsantrasyonlarını etkilememiştir. Güçlü CYP450 inhibitörlerinin etkisi bilinmemektedir.
Bugüne kadar, Femara'nın tamoksifen dışında östrojen veya diğer antineoplastik ajanlarla kombinasyon halinde kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur Tamoksifen, diğer anti-östrojenler veya östrojen içeren tedaviler letrozolün farmakolojik etkisini azaltabilir. Ek olarak, tamoksifenin letrozol ile birlikte uygulanmasının, letrozolün plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir. Letrozolün tamoksifen, diğer anti-östrojen ajanları veya östrojenlerle birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.
Laboratuvar ortamında, letrozol, sitokrom P450 izoenzimleri 2A6 ve orta düzeyde 2C19'u inhibe eder, ancak klinik önemi bilinmemektedir. Bu nedenle, letrozolün, eliminasyonu esas olarak bu izoenzimlere bağlı olan ve terapötik indeksi dar olan tıbbi ürünlerle (örn. fenitoin, klopidrojel) birlikte uygulanması gerektiğinde dikkatli olunmalıdır.
04.6 Hamilelik ve emzirme
Perimenopozal durumdaki veya doğurganlık çağındaki kadınlar
Femara yalnızca açıkça tanımlanmış postmenopozal durumu olan kadınlarda kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Tedavinin başlangıcında menopoz sonrası durumu net olmasına rağmen Femara ile tedavi sırasında yumurtalık fonksiyonunu düzelttiğine dair raporlar olduğundan, doktor gerekirse yeterli doğum kontrolünü tartışmalıdır.
Gebelik
Doğum kusurlarının (dudak füzyonu, belirsiz cinsel organ) izole vakalarının olduğu insan verilerine dayanarak, Femara hamilelik sırasında uygulandığında konjenital malformasyonlara neden olabilir Hayvan çalışmaları üreme toksisitesini göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).
Femara hamilelik sırasında kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 5.3).
Besleme zamanı
Letrozol/metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yeni doğanlar / bebekler için bir risk göz ardı edilemez.
Femara emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).
Doğurganlık
Letrozolün farmakolojik etkisi aromatazın inhibisyonu yoluyla östrojen üretimini azaltmaktır.Premenopozal kadınlarda östrojen sentezinin inhibisyonu gonadotropin (LH, FSH) düzeylerinde artışa yol açar. Artan FSH seviyeleri sırayla foliküler büyümeyi uyarır ve yumurtlamayı indükleyebilir.
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
Femara'nın araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde minör etkileri vardır. Femara kullanımı ile yorgunluk ve baş dönmesi ve nadiren uyuklama bildirildiğinden, araç veya makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.
04.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlik profilinin özeti
Femara için advers reaksiyonların sıklıkları esas olarak klinik çalışmalardan toplanan verilere dayanmaktadır.
Metastatik fazda Femara ile tedavi edilen hastaların yaklaşık üçte birine kadar ve adjuvan tedavide ve ayrıca standart tamoksifen tedavisinden sonra adjuvan tedavide hastaların yaklaşık %80'i advers reaksiyonlar yaşadı. tedavi.
Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar, kızarma, hiperkolesterolemi, artralji, yorgunluk, artan terleme ve mide bulantısıdır.
Femara ile meydana gelebilecek ilave önemli advers reaksiyonlar şunlardır: osteoporoz ve/veya kemik kırıkları gibi iskelet olayları ve kardiyovasküler olaylar (serebrovasküler ve tromboembolik olaylar dahil). Bu advers reaksiyonların sıklık kategorisi Tablo 1'de açıklanmıştır.
Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi
Femara için advers reaksiyonların sıklıkları esas olarak klinik çalışmalardan toplanan verilere dayanmaktadır.
Tablo 1'de listelenen aşağıdaki advers reaksiyonlar, klinik çalışmalardan ve Femara ile pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilmiştir:
tablo 1
Advers reaksiyonlar, aşağıdaki düzen kullanılarak azalan sıklık sırasına göre her bir sıklık sınıfı içinde sınıflandırılır: çok yaygın %10, yaygın %1 ila %10, yaygın olmayan %0,1 ila %1, seyrek %0,01 ila %0,1, çok seyrek %0,01 , bilinmiyor (eldeki verilerden sıklık tahmin edilemiyor).
Enfeksiyonlar ve istilalar
Yaygın olmayan: idrar yolu enfeksiyonu
İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)
Yaygın olmayan: Tümör ağrısı 1
Kan ve lenf sistemi bozuklukları
Yaygın olmayan: Lökopeni
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyonlar
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Çok yaygın: Hiperkolesterolemi
Yaygın: Anoreksi, iştah artışı
Psikolojik bozukluklar
Yaygın: Depresyon
Yaygın olmayan: Anksiyete (sinirlilik dahil), sinirlilik
Sinir sistemi bozuklukları
Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi
Yaygın olmayan: Somnolans, uykusuzluk, hafıza bozukluğu, dizestezi
(parestezi, hipoestezi dahil), tat bozukluğu, kaza
serebrovasküler, karpal tünel sendromu
Göz bozuklukları
Yaygın olmayan Katarakt, göz tahrişi, bulanık görme
Kardiyak patolojiler
Yaygın olmayan: Çarpıntı1, taşikardi, kardiyak iskemik olaylar (dahil
yeni başlangıçlı angina veya anjinin şiddetlenmesi, angina che
ameliyat, miyokard enfarktüsü ve iskemi gerektirir
miyokardiyal)
Vasküler patolojiler
Çok yaygın: Kızarma
Yaygın: Hipertansiyon
Yaygın olmayan: Tromboflebit (yüzeysel ven tromboflebiti ve
derin)
Seyrek: Pulmoner emboli, arteriyel tromboz, serebrovasküler enfarktüs
Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar
Yaygın olmayan: Dispne, öksürük
Gastrointestinal bozukluklar
Yaygın: Bulantı, dispepsi1, kabızlık, karın ağrısı, ishal,
öğürdü
Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, stomatit 1
Hepatobiliyer bozukluklar
Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde yükselme
Bilinmiyor: Hepatit
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Çok yaygın: Artan terleme
Yaygın: Alopesi, döküntü (eritematöz döküntü,
sedef hastalığına benzer makülopapüler ve veziküler eritem),
cilt kuruluğu
Yaygın olmayan: Kaşıntı, ürtiker
Bilinmiyor: Anjiyoödem, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme
Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları
Çok yaygın: Artralji
Yaygın:
Yaygın olmayan:
Miyalji, kemik ağrısı1, osteoporoz, kemik kırıkları
Artrit
Bilinmiyor: Parmak şıklatma
Böbrek ve idrar bozuklukları
Yaygın olmayan: Artmış idrar sıklığı
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın: Vajinal kanama
Yaygın olmayan: Vajinal akıntı, vajinal kuruluk, meme ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama yeri koşulları
Çok yaygın: Yorgunluk (asteni, halsizlik dahil)
Yaygın: Periferik ödem
Yaygın olmayan: Genel ödem, kuru mukoz membranlar, susuzluk, ateş
tanı testleri
Yaygın: Kilo alımı
Yaygın olmayan: Kilo kaybı
1 Yalnızca metastatik fazın tedavisinde bildirilen advers ilaç reaksiyonları
Adjuvan tedavide önemli sıklık farklılıklarıyla birlikte bazı advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Aşağıdaki tablolar, Femara ile tek başına tamoksifen arasındaki ve sıralı tedavide Femara-tamoksifen arasındaki önemli farklılıklar hakkında bilgi sağlar:
Tablo 2 Adjuvan Femara Monoterapisine karşı Tamoksifen Monoterapisi - Advers Olaylar
önemli farklılıklar
Tablo 3 Sıralı tedaviye karşı Femara monoterapisi - farklı yan etkiler
Önemli
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
Kardiyak advers reaksiyonlar
Adjuvan tedavide, Tablo 2'de sunulan verilere ek olarak, sırasıyla Femara ve tamoksifen için aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir (ortanca tedavi süresi 60 ay artı 30 gün): ameliyat gerektiren anjina (%1.0'a karşı %1.0).%1.0); kalp yetmezliği (%1.1'e karşı %0.6); hipertansiyon (%5.6'ya karşı %5.7); serebrovasküler olay / geçici iskemik atak (%2.1'e karşı %1.9).
Standart tamoksifen tedavisini takiben adjuvan tedavide, Femara (medyan tedavi süresi 5 yıl) ve plasebo (medyan tedavi süresi 3 yıl) için cerrahi gerektiren anjina (sırasıyla %0.8'e karşı 0, %6) bildirilmiştir; yeni başlangıçlı anjina veya anjina alevlenmesi (%1.4'e karşı %1.0); miyokard enfarktüsü (%1.0'a karşı %0.7); tromboembolik olaylar * (%0.9'a karşı %0.3); inme / geçici iskemik atak * (%1.5'e karşı %0.8).
* ile işaretlenen olaylar, iki tedavi grubunda istatistiksel olarak anlamlı farklılıklara sahipti.
İskelet advers reaksiyonlar
Adjuvan tedavide iskelet olaylarına ilişkin güvenlik verileri için lütfen Tablo 2'ye bakın.
Standart tamoksifen tedavisinden sonra adjuvan tedavide, Femara ile tedavi edilen hasta, gruptaki hastalara göre (sırasıyla %5.8 ve 6, %4) kemik kırığı veya osteoporoz (kemik kırığı, %10.4 ve osteoporoz %12.2) bildirmiştir. Ortalama tedavi süresi Femara için 5 yıl iken plasebo için 3 yıldı.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk oranının sürekli olarak izlenmesine olanak sağladığı için önemlidir.Sağlık profesyonellerinden, İtalyan İlaç Kurumu aracılığıyla şüpheli advers reaksiyonları bildirmeleri istenir. , web sitesi: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Doz aşımı
Femara ile doz aşımına ilişkin izole raporlar vardır.
Doz aşımı için spesifik bir tedavi bilinmemektedir; tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Endokrin tedaviler. Hormon antagonisti ve ilgili ajanlar: aromataz inhibitörü, ATC kodu: L02BG04.
farmakodinamik etkiler
"Östrojen aracılı hücre büyümesinin uyarılmasının engellenmesi, tümör büyümesinin östrojen varlığına bağlı olduğu ve endokrin tedavisinin kullanıldığı durumlarda tümör yanıtı için bir ön koşuldur. Menopoz sonrası kadınlarda östrojen öncelikle aromataz enziminin etkisinden türetilir, adrenal estrojenleri - özellikle androstenedion ve testosteronu - estron ve estradiol'e dönüştürür Periferal dokularda ve neoplastik dokunun kendisinde östrojen biyosentezinin baskılanması bu nedenle aromataz enziminin spesifik inhibisyonu ile sağlanabilir.
Letrozol, steroid olmayan bir aromataz inhibitörüdür.Sitokrom P450'nin hemine tamamen bağlanarak aromataz enzimini inhibe ederek, bulunduğu tüm dokularda östrojen biyosentezinde azalmaya neden olur.
Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, tek doz 0.1 mg, 0.5 mg ve 2.5 mg letrozol uygulaması, başlangıç değerlerine kıyasla serum estron ve estradiol seviyelerini sırasıyla %75 - %78 ve %78 oranında baskılar. Maksimum bastırma 48-78 saat içinde elde edilir.
İlerlemiş meme kanseri olan postmenopozal hastalarda, 0.1-5 mg'lık günlük dozlar, tedavi edilen tüm hastalarda estradiol, estron ve estron sülfatın plazma konsantrasyonlarını başlangıca göre %75-95 oranında baskılar. 0,5 mg ve üzeri dozlarda, birçok östron ve östron sülfat değeri, tahlilin duyarlılık eşiğinin altındadır; bu, bu dozlarda östrojen üretiminin daha fazla bastırılmasının sağlandığı anlamına gelir. Bu baskılanma, tüm hastalarda tedavi süresi boyunca korunmuştur.
Letrozol tarafından aromataz aktivitesinin inhibisyonu oldukça spesifiktir Adrenal steroidogenezde bozulma saptanmamıştır Kortizol, aldosteron, 11-deoksikortizol, 17-hidroksi plazma konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı değişiklikler saptanmamıştır Progesteron ve ACTH ve ayrıca plazma renin Günlük 0.1-5 mg letrozol dozu ile tedavi edilen postmenopozal hastalarda aktivite. 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg ve 5 mg günlük uygulamalarla 6 ve 12 haftalık tedaviden sonra gerçekleştirilen ACTH uyarı testi, aldosteron veya kortizol üretiminde herhangi bir azalma göstermedi. Sonuç olarak, yönetmeye gerek yoktu.
glukokortikoidler ve mineralokortikoidlere dayalı takviyeler.
0,1 mg, 0,5 mg ve 2,5 mg letrozol tek dozlarından sonra sağlıklı postmenopozal kadınlarda androjenlerin plazma konsantrasyonlarında (androstenedion ve testosteron) herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir.
0.1 mg ila 5 mg, östrojen biyosentezinin bloke edilmesinin androjenik öncüllerin birikmesine neden olmadığını gösterir. TSH ve T3 ve T4 alım testi ile değerlendirildiği üzere ne plazma LH ve FSH seviyeleri ne de tiroid fonksiyonu letrozolden etkilenmez.
adjuvan tedavi
BÜYÜK 1-98'i inceleyin
BIG 1-98, hormon reseptörü pozitif erken evre meme kanseri olan 8000'den fazla postmenopozal kadının aşağıdaki tedavilerden birine randomize edildiği çok merkezli, çift kör bir çalışmadır: 5 yıl boyunca A. tamoksifen; B. Femara 5 yıl; 2 yıl süreyle C. tamoxifen, ardından 2 yıl süreyle Femara
3 yıl; D. 2 yıl Femara, ardından 3 yıl tamoksifen.
Birincil son nokta, hastalıksız sağkalım (DFS); ikincil etkinlik son noktaları, uzak metastaz (TDM), uzak hastalıksız sağkalım (DDFS), genel sağkalım (OS), sistemik hastalıksız sağkalım (SDFS), hastalıksız sağkalım (SDFS), invaziv kontralateral meme kanseri ve meme kanseri nüksüne kadar geçen süre.
26 ve 60 aylık medyan takipte etkinlik sonuçları
Tablo 4'teki veriler, monoterapi gruplarından alınan verilere dayalı Primer Çekirdek Analizi (PCA) sonuçlarını yansıtmaktadır.
(A ve B) ve medyan süresi 24 ay ve medyan takip süresi 26 ay olan bir tedaviye ve medyan 32 aylık bir süre ve 60 aylık bir medyan takip.
5 yıllık DFS oranları Femara için %84 ve tamoksifen için %81.4 idi.
Tablo 4 Birincil Çekirdek Analizi: Ortalama 26 aylık takipte ve medyan 60 aylık takipte hastalıksız ve genel sağkalım (ITT popülasyonu)
HR = Tehlike oranı; CI = güven aralığı
1 Randomizasyon ve kemoterapi kullanımına göre sınıflandırılan log rank testi (evet / hayır)
2 DFS olayı: lokal-bölgesel nüks, uzak metastaz, invaziv kontralateral meme kanseri, ikinci primer (meme dışı) malignite, önceki bir tümör olayı olmaksızın herhangi bir nedenden ölüm.
96 aylık medyan takipteki sonuçlar (yalnızca monoterapi grupları)
Tamoksifen monoterapisine kıyasla Femara monoterapisinin etkinliğinin uzun süreli güncellemesi ile monoterapi gruplarının (MAA) analizi (medyan adjuvan tedavi süresi: 5 yıl) Tablo 5'te sunulmuştur.
Tablo 5 Monoterapi Gruplarının Analizi: Hastalıksız Sağkalım ve Genel Sağkalım
96 aylık medyan takipte (ITT popülasyonu)
1 Randomizasyon ve kemoterapi kullanımına göre sınıflandırılan log rank testi (evet / hayır)
2 DFS olayı: lokal-bölgesel nüks, uzak metastaz, invaziv meme kanseri
kontralateral, ikinci primer (meme dışı) malignite, daha önce kanser olayı olmaksızın herhangi bir nedenle ölüm.
3 Letrozole seçici geçiş sırasında tamoksifen tedavi grubundaki gözlemler
Sıralı Tedavi Analizi (STA)
Sıralı Tedavi Analizi (STA), letrozol ve tamoksifen sekansının letrozol monoterapisinden üstün olup olmadığını belirlemeyi amaçlayan BIG 1-98 çalışmasının ikinci birincil sorusunu ele alır. monoterapi (Tablo 6).
Tablo 6 İlk Endojen Ajan Olarak Letrozol ile Hastalıksız Sağkalım için Ardışık Tedavilerin Analizi (Switched Popülasyon için STA)
1 Protokol tanımı, geçişten / iki yıldan sonra ikinci meme dışı primer maligniteler dahil
2 Kemoterapi kullanımı için ayarlanmış
Rastgele ikili karşılaştırmalardan STA'ların hiçbirinde DFS, OS, SDFS veya DDFS'de önemli farklılıklar yoktu (Tablo 7).
Tablo 7 Hastalıksız Sağkalımın Randomizasyonundan (STA-R) Ardışık Tedaviler Analizi (ITT STA-R Popülasyonu)
1 Kemoterapi kullanımına göre ayarlandı (evet / hayır)
2 626 (%40) hasta 2005 yılında tamoksifen tedavi grubunu açtıktan sonra seçici olarak letrozole geçmiştir.
Çalışma D2407
Çalışma D2407, letrozol ve tamoksifen ile adjuvan tedavinin kemik mineral yoğunluğu (BMD) ve serum lipid profilleri üzerindeki etkilerini karşılaştırmak için tasarlanmış, açık etiketli, randomize, çok merkezli bir onay sonrası güvenlik çalışmasıdır. 5 yıl letrozol tedavisi veya 2 yıl tamoksifen ve ardından 3 yıl letrozol tedavisi.
24 ayda birincil sonlanım noktasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı; lomber omurgadaki (L2-L4) kemik mineral yoğunluğu (BMD), letrozol tedavi grubunda ortalama %4,1'lik bir medyan düşüş gösterdi; tamoksifen tedavi grubu.
Başlangıç KMY'si normal olan hiçbir hasta 2 yıllık tedavi sırasında osteoporotik olmadı ve başlangıç osteopenisi olan sadece 1 hastada (T skoru -1.9) tedavi süresi boyunca osteoporoz gelişti (merkezi inceleme değerlendirmesi).
Total kalça BMD sonuçları lomber omurgaya benzerdi ancak daha az belirgindi Kırık oranında anlamlı fark yoktu - letrozol tedavi grubunda %15, tamoksifen tedavi grubunda %17.
Tamoksifen tedavi grubundaki medyan toplam kolesterol seviyeleri, başlangıca göre 6 ay sonra %16 azaldı ve bu düşüş, 24 aya kadar sonraki ziyaretlerde korundu. Letrozol tedavi grubunda, toplam kolesterol seviyeleri zaman içinde nispeten stabildi ve her zaman noktasında tamoksifen lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark gösterdi.
Standart tamoksifen tedavisinden sonra adjuvan tedavi (MA-17)
Reseptör pozitif veya bilinmeyen primer meme kanseri olan ve adjuvan tamoksifen tedavisini tamamlamış (4,5 ila 6 yıl arası) 5100'den fazla postmenopozal kadını içeren çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü (MA-17) bir çalışmada, 5 yıl boyunca Femara veya plasebo tedavisi.
Birincil son nokta, randomizasyon ile ilk lokal-bölgesel nüks, uzak metastaz veya karşı meme kanseri olayı arasındaki aralık olarak tanımlanan hastalıksız sağkalımdı.
Yaklaşık 28 aylık bir medyan takipte planlanan ilk ara analiz (hastaların %25'i en az 38 ay boyunca takip edilmiştir), Femara'nın plaseboya kıyasla meme kanseri nüksü riskini %42 oranında önemli ölçüde azalttığını göstermiştir (HR 0,58). %95 CI 0.45, 0.76; P.= 0,00003). Lenf nodu durumundan bağımsız olarak letrozol lehine fayda gözlendi. Genel sağkalımda önemli bir farklılık yoktu: Femara 51 ölüm; plasebo 62; HR 0.82; %95 GA 0,56, 1,19).
Sonuç olarak, ilk ara analizden sonra çalışma açık etiketli olarak devam etti ve plasebo tedavi grubundaki hastaların 5 yıl boyunca Femara'ya geçmelerine izin verildi. Uygun hastaların %60'ından fazlası (çalışma açılışında hastalıksız) Femara'ya geçmeyi tercih etti.Son analiz, plasebodan Femara'ya geçen ortalama 31 ayda (aralık 12 ay) 106 ayda plaseboya geçen 1.551 kadını içeriyordu. adjuvan tamoksifen tedavisi. Femara tedavisinin medyan süresi 40 aydı.
62 aylık medyan takipte yapılan son analizler, Femara ile meme kanseri nüksü riskindeki önemli azalmayı doğruladı.
Tablo 8 Hastalıksız Dönem ve Genel Sağkalım (Modifiye ITT Popülasyonu)
HR = Tehlike oranı; CI = Güven Aralığı
1 Çalışma 2003 yılında açıldığında, randomize plasebo tedavi grubundaki 1.551 hasta (bunların %60'ı geçiş için uygundu, yani hastalıksızdı) randomizasyondan ortalama 31 ay sonra letrozol tedavisine geçti. Burada sunulan analizler seçici çaprazlamayı görmezden gelir.
2 Reseptör durumu, lenf nodu durumu ve önceki adjuvan kemoterapiye göre tabakalandırılmıştır.
3 Hastalıksız sağkalım olaylarının protokol tanımı: yerel-bölgesel nüks,
uzak metastazlar veya kontralateral meme kanseri.
4 Plasebo tedavi grubunda geçiş tarihindeki (varsa) takip sürelerinin keşif analizleri.
5 Medyan 62 aylık takip.
6 Geçişe kadar ortalama takip (varsa) 37 ay.
Kalsiyum ve D vitamininin birlikte uygulandığı MA-17 kemik alt çalışmasında, plaseboya kıyasla Femara ile başlangıca göre kemik mineral yoğunluğunda (BMD) daha büyük bir azalma olmuştur.İstatistiksel olarak 2 yılda meydana gelen tek fark toplam kalça BMD'sindeydi. (letrozol ile medyan düşüş %3.8, plasebo ile medyan düşüş
2,0%).
MA-17 lipid alt çalışmasında, toplam kolesterol veya herhangi bir lipid fraksiyonunda letrozol ve plasebo arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar yoktu.
Güncellenen yaşam kalitesi alt çalışmasında, fiziksel veya zihinsel bileşenin özet puanına veya SF-36 ölçeğindeki herhangi bir puanlama alanına göre tedaviler arasında anlamlı bir fark yoktu. MENQOL ölçeğinde, plasebo alanlara kıyasla Femara tedavi grubundaki kadınların önemli bir çoğunluğu östrojen yoksunluğundan kaynaklanan semptomlardan (genellikle tedavinin ilk yılında) daha fazla rahatsız olmuştur - kızarma ve vajinal kuruluk. Her iki tedavi grubundaki hastaların çoğunda en rahatsız edici semptom, plasebo lehine istatistiksel olarak anlamlı bir farkla kas ağrısıydı.
Neoadjuvan tedavi
Her biri 4 ay boyunca Femara 2.5 mg veya 4 ay boyunca Tamoxifen alacak şekilde randomize edilmiş 337 postmenopozal meme kanseri hastasında çift kör bir çalışma (P024) yürütülmüştür. Başlangıçta tüm hastalarda evre T2-T4c, N0-2, M0, ER ve/veya PgR pozitif evre kanserleri vardı ve hastaların hiçbiri meme koruyucu cerrahi için uygun değildi. Klinik değerlendirmeye göre, tamoksifen tedavi grubunun %36'sına karşılık Femara tedavi grubunun %55'inde nesnel yanıtlar kaydedildi (P.Femara ultrason %35'e karşı tamoksifen %25, P.= 0.04) ve mamografiden Femara %34'e karşı tamoksifen %16, P.P = 0.02) meme koruyucu cerrahi uygulandı. 4 aylık preoperatif tedavi döneminde, klinik değerlendirmede Femara ile tedavi edilen hastaların %12'sinde ve tamoksifen ile tedavi edilen hastaların %17'sinde hastalık progresyonu görülmüştür.
Birinci basamak tedavi
İlerlemiş meme kanserli postmenopozal kadınlarda birinci basamak tedavi olarak Femara (letrozol) 2.5 mg ve tamoksifen 20 mg'ı karşılaştırmak için çift kör kontrollü bir çalışma yapılmıştır. 907 kadında letrozol, ilerlemeye kadar geçen süre (birincil son nokta) ve objektif yanıt oranı, tedavi başarısızlığına kadar geçen süre ve klinik yarar açısından tamoksifenden üstündü.
Elde edilen sonuçlar Tablo 9'da özetlenmiştir:
Tablo 9 Ortalama 32 aylık takipteki sonuçlar
Adjuvan anti-östrojen tedavisinin uygulanıp uygulanmadığına bakılmaksızın letrozol için ilerlemeye kadar geçen süre önemli ölçüde daha uzundu ve yanıt oranı önemli ölçüde daha yüksekti. Hastalığın baskın bölgesinden bağımsız olarak letrozol için ilerlemeye kadar geçen süre önemli ölçüde daha uzundu. Progresyona kadar geçen medyan süre Femara için 12.1 ay ve hastalık bölgesi sadece yumuşak dokuda olan hastalarda tamoksifen için 6.4 ay ve viseral metastazı olan hastalarda Femara için medyan 8.3 ay ve tamoksifen için 4.6 ay idi.
Çalışma tasarımı, hastaların alternatif tedaviye geçmesine veya hastalığın ilerlemesi üzerine çalışmayı bırakmasına izin verdi.Hastaların yaklaşık %50'si karşı tedavi grubuna geçti ve çapraz geçiş aslında 36 ay içinde tamamlandı Çapraz geçişe kadar geçen medyan süre 17 aydı ( Femara'dan tamoksifen'e) ve 13 ay (tamoksifen'den Femara'ya).
İlerlemiş meme kanserinin birinci basamak tedavisi, tamoksifen için 30 aya karşılık Femara için 34 ay medyan genel sağkalım ile sonuçlandı (log rank testi P = 0.53, anlamlı değil). Femara'nın genel sağkalım üzerinde bir avantajının olmaması, çalışmanın çapraz tasarımı ile açıklanabilir.
İkinci basamak tedavi
Daha önce anti-östrojenlerle tedavi edilen, ilerlemiş meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda, sırasıyla iki doz letrozol (0.5 mg ve 2.5 mg) ve megestrol, asetat ve aminoglutetimid'i karşılaştıran iki iyi kontrollü klinik çalışma yapılmıştır.
2.5 mg letrozol ve megestrol asetat arasında ilerlemeye kadar geçen süre önemli ölçüde farklı değildi (P.= 0.07). Genel objektif tümör yanıt oranı açısından megestrol asetata karşı 2.5 mg letrozol lehine istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar vardı (%24'e karşı %16, P.= 0.04) ve tedavi başarısızlığına kadar geçen süre (P.= 0.04). Genel sağkalım 2 grup arasında anlamlı olarak farklı değildi (P.=0,2).
İkinci çalışmada, 2.5 mg letrozol ve aminoglutetimid arasında yanıt oranı önemli ölçüde farklı değildi (P.= 0.06). 2.5 mg letrozol, progresyona kadar geçen süre açısından aminoglutetimide istatistiksel olarak üstündü (P.= 0,008), tedavi başarısızlığına kadar geçen süre (P.= 0,003) ve genel sağkalım (P.=0,002).
Erkek meme kanseri
Femara'nın meme kanserli erkeklerde kullanımı araştırılmamıştır.
05.2 Farmakokinetik özellikler
absorpsiyon
Letrozol, gastrointestinal sistemden hızla ve tamamen emilir (ortalama mutlak biyoyararlanım: %99.9). Yiyecekler, emilim oranını hafifçe azaltır (ortalama Tmax 1 saat açlığa karşı yemekten 2 saat sonra; ve ortalama Cmaks 129 ± 20.3 nmol / litre açlıktan 98.7 ± 18.6 nmol / litre yemekten sonra) ancak emilim derecesi (EAA) yapar farklılık göstermez. Emilim hızı üzerindeki bu orta dereceli etkinin klinik bir önemi olmadığı düşünülür ve bu nedenle letrozol yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir.
Dağıtım
Letrozolün plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %60'tır ve bunun çoğunluğu (%55) albümine bağlıdır Eritrositlerdeki letrozol konsantrasyonu plazma seviyesinin yaklaşık %80'idir. 2.5 mg 14C etiketli letrozol uygulamasını takiben plazma radyoaktivitesinin yaklaşık %82'si ana bileşiktir Metabolitlere sistemik maruziyet düşüktür. Letrozol dokularda hızlı ve yaygın bir şekilde dağılır. Kararlı durumda görünen dağılım hacmi yaklaşık 1,87 ± 0,47 L/kg'dır.
biyotransformasyon
Letrozolün ana eliminasyonu yolu, farmakolojik olarak inaktif bir metabolit olan karbinol CLm = 2,1 l / s oluşumu ile metabolik klirens ile temsil edilir, ancak hepatik kan akışına kıyasla nispeten yavaştır (yaklaşık 90 l / s). Sitokrom P450 izoenzimleri 3A4 ve 2A6, letrozolü bu metabolite dönüştürebilir. Tanımlanamayan bu minör metabolitlerin oluşumu ve doğrudan renal ve fekal atılım, letrozolün genel eliminasyonunda minör bir rol oynar. 2 hafta içinde idrarda ve dışkıda %3.8 ± 0.9.216 saate kadar idrarda geri kazanılan radyoaktivitenin en az %75'i (dozun 84.7 ± %7.8'i), metabolit karbinolün glukuronidine, yaklaşık %9'u iki tanımlanmamış metabolite ve %6'sı değişmemiş letrozole atfedilmiştir.
Eliminasyon
Görünür terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2 ila 4 gündür.Günlük 2.5 mg kararlı duruma 2-6 hafta içinde ulaşılmıştır.Kararlı durumda plazma konsantrasyonları yaklaşık 7 kat daha yüksektir. 2.5 mg'lık tek doz, tek bir dozdan sonra tespit edilen konsantrasyonlara dayalı olarak beklenen kararlı durum değerlerinden 1.5 ila 2 kat daha yüksek olsa da, bu, günlük dozdan sonra letrozolün farmakokinetiğinde hafif bir doğrusallık eksikliği olduğunu gösterir. 2.5 mg uygulaması Kararlı durum seviyeleri zamanla korunduğu için, sürekli letrozol birikimi olmadığı sonucuna varılabilir.
Doğrusallık / doğrusal olmama
Letrozolün farmakokinetiği, 10 mg'a kadar olan tek oral dozlardan sonra (doz aralığı: 0.01-30 mg) ve 1.0 mg'a kadar olan günlük dozlardan sonra (doz aralığı: 0.1 - 5 mg) doz orantılıydı. 30 mg'lık tek bir oral dozdan sonra, EAA değerinde küçük bir dozla orantılı artış olmuştur. Aşırı orantılılık, metabolik eliminasyon süreçlerinin doygunluğunun bir sonucu olabilir. Test edilen tüm doz rejimlerinde (günde 0.1-5.0 mg) 1-2 ay sonra sabit seviyelere ulaşılmıştır.
Özel popülasyonlar
Yaşlı hastalar
Yaşın letrozolün farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur.
Böbrek yetmezliği
Değişken derecelerde böbrek fonksiyonu olan (24 saatlik kreatinin klerensi 9-116 mL/dak) 19 gönüllünün katıldığı bir çalışmada, tek bir 2.5 mg dozdan sonra letrozolün farmakokinetiği üzerinde hiçbir etki bulunmamıştır. Böbrek yetmezliğinin letrozol üzerindeki etkisini değerlendiren bu çalışmaya ek olarak, iki temel çalışmadan (Çalışma AR / BC2 ve Çalışma AR / BC3) elde edilen veriler üzerinde bir ortak değişken analizi yapılmıştır.
Hesaplanan kreatinin klirensi (CLcr) [Çalışma AR / BC2: aralık: 19 - 187 mL / dak; AR / BC3 çalışması: aralık: 10-180 mL / dak] kararlı durum çukur plazma letrozol seviyeleri (Cmin) arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki göstermedi. Ek olarak, ikinci sıra metastatik meme kanserinde Çalışma AR / BC2 ve Çalışma AR / BC3'ten elde edilen veriler, letrozolün CLcr veya bozulmuş böbrek fonksiyonu üzerinde olumsuz bir etkisi olduğuna dair hiçbir kanıt göstermemiştir.
Bu nedenle böbrek yetmezliği olan hastalarda (CLcr ≥ 10 ml/dk) herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği (CLcr) olan hastalarda çok az bilgi mevcuttur.
Karaciğer yetmezliği
Değişken derecelerde karaciğer fonksiyonu olan deneklerde yapılan benzer bir çalışmada, orta dereceli karaciğer yetmezliği olan gönüllülerdeki (Child-Pugh sınıf B) ortalama AUC değerleri normal deneklerden %37 daha yüksekti. bozulmuş karaciğer fonksiyonu. Letrozolün farmakokinetiği, karaciğer sirozu ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan sekiz erkek gönüllüde ve sağlıklı gönüllülerde ( N = 8) tek bir oral dozun uygulanmasını takiben, alan AUC eğrisi altında ve yarı ömür t½ sırasıyla %95 ve %187 arttı. Bu nedenle, Femara bu hastalarda dikkatle ve potansiyel risk/fayda oranı dikkatle değerlendirildikten sonra uygulanmalıdır.
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
Standart hayvan türleri ile yürütülen bir dizi klinik öncesi toksikoloji çalışmasında sistemik veya hedef organ toksisitesine dair bir kanıt bulunmamıştır.
2000 mg/kg'a kadar dozlara maruz kalan kemirgenlerde letrozolün akut toksisitesi düşüktü. Köpeklerde, 100 mg/kg'a kadar dozlarda letrozol orta derecede toksisite belirtilerine neden olmuştur.
Sıçanlarda ve köpeklerde 12 aya kadar süren tekrarlayan uygulama için toksikolojik çalışmalar bağlamında, gözlemlenen ana sonuçlar, bileşiğin farmakolojik aktivitesine atfedilebilir. Her iki türde de advers olay olmayan doz 0.3 mg/kg olmuştur.
Letrozolün dişi sıçanlara oral yoldan verilmesi, çiftleşme-gebelik oranında bir azalmaya ve implantasyon öncesi kayıplarda bir artışa neden olmuştur.
Letrozolün mutajenik potansiyeli üzerine yapılan çalışmalar, her iki laboratuvar ortamında o canlıda herhangi bir genotoksisite kanıtı belgelememiştir.
Erkek sıçanlarda yapılan 104 haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, tedaviye bağlı tümör saptanmamıştır. Dişi sıçanlarda, kullanılan tüm letrozol dozlarında hem iyi huylu hem de kötü huylu meme tümörlerinin insidansında bir azalma bulundu.
104 haftalık bir fare karsinojenisite çalışmasında, erkek farelerde tedaviyle ilgili tümörler tespit edilmedi. Dişi farelerde, test edilen tüm letrozol dozları ile teka granulosa yumurtalık hücrelerinin iyi huylu tümörlerinin insidansında genellikle doza bağlı bir artış gözlenmiştir.Bu tümörlerin östrojen sentezinin farmakolojik inhibisyonu ile ilişkili olduğu düşünülmüştür ve bunlara bir Dolaşımdaki östrojen azalmasından kaynaklanan LH artışı.
Hamile sıçanlarda ve tavşanlarda, klinik olarak ilgili dozlarda oral uygulamayı takiben letrozol embriyotoksik ve fetotoksik olmuştur. Canlı fetüs doğuran sıçanlarda kubbeli kafa ve servikal / santral vertebral füzyon dahil olmak üzere fetal malformasyon insidansında artış olmuştur. Tavşanlarda fetal malformasyonlarda artış gözlenmedi. Bu malformasyonların farmakolojik özelliklerin dolaylı bir sonucu mu (östrojen biyosentezinin inhibisyonu) yoksa ilacın doğrudan bir etkisi mi olduğu bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).
Klinik öncesi çalışmalardan ortaya çıkan gözlemler, hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilen ekstrapolasyondan türetilen insanlarda kullanım için güvenlik açısından tek endişe alanını temsil eden bilinen farmakolojik aktivite ile ilişkili olanlarla sınırlıdır.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
Tablet içeriği: laktoz monohidrat, mikrokristal selüloz, mısır nişastası, sodyum karboksimetil nişasta, magnezyum stearat ve susuz kolloidal silika.
Kaplama: hipromelloz, talk, makrogol 8000, titanyum dioksit (E171) ve sarı demir oksit (E172).
06.2 Uyumsuzluk
İlgili değil
06.3 Geçerlilik süresi
5 yıl
06.4 Depolama için özel önlemler
30°C'nin üzerinde saklamayın.
Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
PVC / PE / PVDC / alüminyum kabarcıklar.
10 (1 x 10), 14 (1 x 14), 28 (2 x 14), 30 (3 x 10), 100 (10 x 10) tabletlik paketler
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
Özel talimat yok
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Yolu
Horsham
Batı Sussex, RH12 5AB Birleşik Krallık
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
30 tablet: 033242013
100 tablet: 033242025
10 tablet 033242037
14 tablet 033242049
28 tablet 033242052
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
İlk izin tarihi: 21.03.1997
Yenileme tarihi: 24.07.2006
