Aktif maddeler: Eltrombopag
Revolade 12.5 mg film kaplı tabletler
25 mg film kaplı tabletleri revolade
50 mg film kaplı tabletleri revolade
75 mg film kaplı tabletleri revolade
Revolade neden kullanılır? Bu ne için?
REVOLADE, trombopoietin reseptör agonistleri adı verilen bir ilaç grubuna ait olan eltrombopag içerir. Kandaki trombosit sayısını artırmaya yardımcı olmak için kullanılır Trombositler kanamayı azaltmaya veya önlemeye yarayan kan hücreleridir.
- REVOLADE, halihazırda etkili olmayan başka ilaçlar (kortikosteroidler veya immünoglobulinler) almış olan hastalarda (1 yaşından büyük) otoimmün (idiyopatik) trombositopenik purpura (ITP) adı verilen bir kan pıhtılaşma bozukluğunu tedavi etmek için kullanılır.
ITP'ye kandaki düşük sayıda trombosit neden olur (trombositopeni). ITP'li kişilerde kanama riski daha yüksektir. ITP'li hastalarda semptomlar arasında peteşi (ciltte küçük düz kırmızı yuvarlak noktalar), morarma, burun kanaması (burun kanaması), diş eti kanaması ve kesik veya yara durumunda kanamayı kontrol edememe sayılabilir.
- REVOLADE, hepatit C virüsü (HCV) hastalarında, interferon kullanırken advers reaksiyonlarla ilgili sorunlar yaşadıysa, düşük trombosit sayılarının (trombositopeni) tedavisinde de kullanılabilir.Hepatit C'li birçok kişide trombosit sayısı düşüktür. Hastalığın kendisinin bir sonucu olarak değil, aynı zamanda onu tedavi etmek için kullanılan bazı antiviral ilaçlar nedeniyle.
- REVOLADE, şiddetli aplastik aneminin (SAA) neden olduğu düşük kan hücresi sayımı olan yetişkin hastaları tedavi etmek için de kullanılabilir.
Kontrendikasyonlar REVOLADE kullanılmamalıdır
Revolade'i almayın
- Eltrombopag'a veya bu ilacın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı alerjiniz varsa (Revolade'in içeriği).
- Bunun sizin için geçerli olduğunu düşünüyorsanız doktorunuza danışın.
Kullanım Önlemleri REVOLADE almadan önce bilmeniz gerekenler
REVOLADE almadan önce doktorunuzla konuşun:
- Karaciğer problemleriniz varsa. Düşük trombosit sayısı ve kronik (uzun süreli) ileri karaciğer hastalığı olan kişiler, karaciğer hasarı ve yaşamı tehdit eden kan pıhtıları dahil olmak üzere yan etkiler yaşama riski daha fazladır. Doktorunuz REVOLADE almanın yararlarının risklerinden daha fazla olduğuna inanıyorsa, tedavi sırasında yakından izleneceksiniz.
- Damarlarınızda veya atardamarlarınızda kan pıhtılaşması riski altındaysanız veya ailenizde kan pıhtılarının yaygın olduğunu biliyorsanız.
- Artmış kan pıhtısı oluşumu riski altında olabilirsiniz:
- ileri yaştaysanız
- uzun süre yatakta kalmak zorunda kaldıysanız
- bir tümörünüz varsa
- Doğum kontrol hapı veya hormon replasman tedavisi alıyorsanız
- Yakın zamanda ameliyat olduysanız veya fiziksel travma geçirdiyseniz - çok kiloluysanız (obez)
- eğer sigara içiyorsan
- İlerlemiş kronik karaciğer hastalığınız varsa
- Bunlardan herhangi biri sizin için geçerliyse, tedaviye başlamadan önce lütfen doktorunuzu bilgilendiriniz. Doktorunuz beklenen faydaların pıhtı oluşumu risklerinden daha fazla olduğunu düşünmedikçe REVOLADE almamalısınız.
- Kataraktınız varsa (göz merceğinin bulanıklaşması)
- Miyelodisplastik sendrom (MDS) gibi başka bir kan hastalığınız varsa. REVOLADE almaya başlamadan önce doktorunuz bu kan hastalığınızın olup olmadığını kontrol etmek için testler yapacaktır. MDS'niz varsa ve Revolade kullanıyorsanız, MDS'niz daha da kötüleşebilir.
- Bunlardan herhangi biri sizin için geçerliyse doktorunuza söyleyiniz.
Göz testi
Doktorunuz katarakt kontrolü yapmanızı önerecektir. Rutin göz muayeneleriniz yoksa, doktorunuz düzenli bir muayene planlayacaktır. Ayrıca retinanın (gözün arkasındaki ışığa duyarlı hücre tabakası) içinde veya çevresinde herhangi bir kanama olup olmadığı da kontrol edilebilir.
Düzenli sınavlara ihtiyacı olacak
REVOLADE almaya başlamadan önce doktorunuz trombositler de dahil olmak üzere kan hücrelerinizi kontrol etmek için kan testleri yapacaktır. Bu testler ilacı alırken aralıklarla tekrarlanacaktır.
Karaciğer fonksiyonu için kan testleri
REVOLADE, karaciğer hasarını (özellikle bilirubin ve alanin/aspartat transaminazları) olmak üzere bazı karaciğer enzimlerinde artışa işaret edebilecek kan testlerinin sonuçlarını değiştirebilir. Hepatit C'ye bağlı düşük trombosit sayısını tedavi etmek için REVOLADE ile birlikte interferon tedavisi görüyorsanız, bazı karaciğer sorunları kötüleşebilir.
REVOLADE almaya başlamadan önce ve tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunuzu kontrol etmek için kan testleri yaptırmanız gerekecektir. Bu enzimlerin miktarı çok fazla artarsa veya karaciğer hasarının fiziksel belirtileri ortaya çıkarsa REVOLADE almayı kesmeniz gerekebilir.
- Bu broşürün 4. bölümündeki "Karaciğer sorunları" bilgilerini okuyun.
Trombosit sayımı için kan testleri
REVOLADE almayı bırakırsanız, trombosit sayınız muhtemelen birkaç gün içinde tekrar düşecektir Trombosit sayınız izlenecek ve doktorunuz size uygun önlemler hakkında bilgi verecektir.
Çok yüksek bir trombosit sayısı kan pıhtılaşması riskini artırabilir, ancak kan pıhtıları normal ve hatta düşük trombosit sayılarıyla da oluşabilir. Doktorunuz trombosit sayısının çok fazla artmamasını sağlamak için REVOLADE dozunu ayarlayacaktır.
Aşağıdaki kan pıhtısı belirtilerinden herhangi birine sahipseniz hemen tıbbi yardım alın:
- tek bacakta şişlik, ağrı veya hassasiyet
- özellikle keskin göğüs ağrısı veya hızlı nefes alma ile birlikte ani nefes darlığı başlangıcı
- karın (mide) ağrısı, karında şişlik, dışkıda kan.
Kemik iliğinizi kontrol etmek için testler
Kemik iliği sorunları olan kişilerde REVOLADE gibi ilaçlar sorunları daha da kötüleştirebilir. Kemik iliği değişikliklerinin belirtileri, kan testi sonuçlarında anormallikler olarak ortaya çıkabilir. REVOLADE ile tedavi edilirken doktorunuz kemik iliğinizi doğrudan kontrol etmek için testler yapabilir.
Sindirim kanaması testleri
REVOLADE ile birlikte interferon ilaçları ile tedavi ediliyorsanız, REVOLADE almayı bıraktıktan sonra midenizde veya bağırsaklarınızda herhangi bir kanama belirtisi olup olmadığı kontrol edilecektir.
kalp kontrolü
Doktorunuz REVOLADE tedavisi sırasında kalbinizi kontrol etmeyi ve bir elektrokardiyogram (EKG) gerçekleştirmeyi gerekli görebilir.
Çocuklar ve ergenler
ITP'li 1 yaşından küçük çocuklar için REVOLADE önerilmez. Hepatit C veya şiddetli aplastik anemi nedeniyle trombosit sayısı düşük olan 18 yaşın altındaki kişilerde de önerilmez.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler REVOLADE'in etkisini değiştirebilir?
Başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alacaksanız doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz.
Reçeteli ve reçetesiz ilaçlar ve mineraller dahil, yaygın ilaçların bazıları Revolade ile etkileşime girer. Bunlar şunları içerir:? hazımsızlık, mide ekşimesi veya mide ülserlerini tedavi etmek için antasit ilaçlar Ne zaman alınmalı)
- Kolesterolü düşürmek için statin adı verilen ilaçlar
- lopinavir ve/veya ritonavir gibi HIV enfeksiyonunu tedavi etmek için bazı ilaçlar
- nakillerde ve bağışıklık hastalıklarında kullanılan siklosporin
- vitamin ve mineral takviyelerinde bulunabilen demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko gibi mineraller (ne zaman alınır)
- kanser tedavisi için metotreksat ve topotekan gibi ilaçlar
- Bu ilaçlardan herhangi birini alıyorsanız doktorunuza söyleyiniz. Bazıları REVOLADE ile birlikte alınamaz veya aldığınız dozun ayarlanması veya aldığınız sürenin değiştirilmesi gerekebilir. Doktorunuz, aldığınız tüm ilaçları gözden geçirecek ve gerekirse bunları uygun şekilde değiştirmenizi önerecektir.
Kan pıhtılarını önleyen ilaçlar da alıyorsanız, kanama riski daha yüksektir. Doktorunuz bu konuyu sizinle görüşecektir.
Kortikosteroidler, danazol ve/veya azatioprin alıyorsanız, REVOLADE alırken daha düşük bir doz almanız veya bunları almayı bırakmanız gerekebilir.
Yiyecek ve içecekle yenileyin
Süt ürünlerindeki kalsiyum ilacın emilimini etkilediğinden REVOLADE'i içecekler veya süt ürünleri ve peynirle birlikte almayınız.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Hamilelik ve emzirme
Doktorunuz özellikle önermedikçe, hamileyseniz REVOLADE'i kullanmayınız. REVOLADE'in hamilelik sırasındaki etkisi bilinmemektedir.
- Hamileyseniz, olabileceğinizi düşünüyorsanız veya hamile kalmayı planlıyorsanız doktorunuza söyleyiniz.
- Hamileliği önlemek için REVOLADE alırken güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanın.
- REVOLADE alırken hamile kalırsanız lütfen doktorunuza söyleyiniz.
REVOLADE alırken emzirmeyiniz. REVOLADE'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
- Emziriyorsanız veya emzirmeyi planlıyorsanız lütfen doktorunuza söyleyiniz.
Araç ve makine kullanma
- Revolade başınızı döndürebilir ve daha az dikkat gerektiren başka yan etkilere neden olabilir.
- Etkilenmediğinizden emin olmadığınız sürece araç veya makine kullanmayın.
Doz, Uygulama Yöntemi ve Zamanı REVOLADE nasıl kullanılır: Pozoloji
Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun size söylediği şekilde alınız. Şüpheniz varsa, doktorunuza veya eczacınıza danışın. Doktorunuz veya eczacınız tavsiye etmedikçe REVOLADE dozunuzu veya programınızı değiştirmeyin. REVOLADE alırken, durumunuzu tedavi etmede uzman deneyimi olan bir doktor tarafından tedavi edileceksiniz.
ne kadar alınır
ITP için
Yetişkinler ve çocuklar (6 ila 17 yaş) - ITP için önerilen başlangıç dozu günde bir REVOLADE 50 mg tablettir.Doğu Asya kökenliyseniz (Çinli, Japon, Tayvanlı, Tay veya Koreli) 25 mg'lık daha düşük bir dozla başlamanız gerekebilir.
Çocuklar (1 ila 5 yaş) - ITP için önerilen başlangıç dozu günde bir adet 25 mg REVOLADE tabletidir.
Hepatit C için
Yetişkinler - Hepatit C için önerilen başlangıç dozu günde bir adet 25 mg REVOLADE tabletidir.Doğu Asya kökenli iseniz (Çin, Japon, Tayvan, Tayland veya Kore) aynı 25 mg dozla başlayacaksınız.
SAA için
Yetişkinler - AAS için önerilen başlangıç dozu günde bir REVOLADE 50 mg tablettir. Doğu Asya kökenliyseniz (Çinli, Japon, Tayvanlı, Tay veya Koreli) 25 mg'lık daha düşük bir dozla başlamanız gerekebilir.
Revolade'in çalışması 1 ila 2 hafta sürebilir. REVOLADE'e verdiğiniz yanıta göre doktorunuz günlük doz değişikliği önerebilir.
Tabletler nasıl alınır
Tableti bir miktar su ile bütün olarak yutunuz.
ne zaman almalı
Emin olun-
- Revolade'i almadan önceki 4 saat içinde
- ve Revolade'i aldıktan sonraki 2 saat içinde
Aşağıdakilerden hiçbirini tüketmezsiniz:
- peynir, tereyağı, yoğurt veya dondurma gibi yiyecekler
- süt veya süt bazlı smoothie'ler, süt, yoğurt veya krema içeren içecekler
- antasitler, hazımsızlık ve mide ekşimesi için bir ilaç türü
- demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko gibi bazı vitamin ve mineral takviyeleri.
Aksi takdirde, ilaç vücuda düzgün bir şekilde emilmez.
Uygun yiyecek ve içecek konusunda daha fazla tavsiye için doktorunuza danışınız.
REVOLADE'i kullanmayı unutursanız
Bir sonraki dozu normal zamanında alınız. Günde birden fazla REVOLADE dozu almayınız.
Revolade'i kullanmayı bırakırsanız
Doktorunuzla konuşmadan REVOLADE kullanmayı bırakmayınız. Doktorunuz tedaviyi bırakmanızı tavsiye ederse, trombosit sayınız dört hafta boyunca her hafta kontrol edilecektir.
Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.
Aşırı doz Çok fazla REVOLADE aldıysanız ne yapmalısınız?
Derhal doktorunuza veya eczacınıza başvurunuz. Mümkünse onlara kutuyu veya bu broşürü gösterin. Herhangi bir yan etki belirtisi veya semptomu kontrol edilecek ve derhal uygun şekilde tedavi edilecektir.
Yan Etkiler Revolade'in yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bu yan etkiler herkeste görülmez.
Dikkat edilmesi gereken belirtiler: Bir doktora görünün
Hepatit C nedeniyle ITP veya düşük kan trombosit sayıları için REVOLADE alan kişilerde potansiyel olarak ciddi yan etki belirtileri gelişebilir. Bu semptomları geliştirirseniz doktorunuza söylemeniz önemlidir.
Daha yüksek kan pıhtılaşması riski
Bazı kişilerde kan pıhtılaşması riski daha yüksek olabilir ve REVOLADE gibi ilaçlar bu sorunu daha da kötüleştirebilir. Bir kan pıhtısı tarafından bir kan damarının ani tıkanması yaygın olmayan bir yan etkidir ve 100 kişiden 1'ini etkileyebilir.
Aşağıdakiler gibi bir kan pıhtısının belirti ve semptomlarını yaşarsanız hemen tıbbi yardım alın:
- tek bacakta şişme, ağrı, sıcaklık, kızarıklık veya hassasiyet
- özellikle keskin göğüs ağrısı veya hızlı nefes alma ile birlikte ani nefes darlığı başlangıcı
- karın (mide) ağrısı, karında şişlik, dışkıda kan.
Karaciğer sorunları
REVOLADE, kan testlerinde görülen değişikliklere neden olabilir ve karaciğer hasarı belirtileri olabilir. Karaciğer sorunları (kan testlerinde bulunan enzimlerdeki artışlar) yaygındır ve her 10 kişiden 1'ini etkileyebilir. Diğer karaciğer sorunları (safra düzgün akmıyor) nadirdir ve her 10 kişiden 1'ini etkileyebilir. 100
Aşağıdaki karaciğer sorunları belirtilerinden herhangi birine sahipseniz:
- cildin veya gözlerin beyazlarının sararması (sarılık)
- alışılmadık derecede koyu renkli idrar
- Derhal doktorunuza söyleyiniz.
Tedaviyi bıraktıktan sonra kanama veya morarma
REVOLADE'i durdurduktan sonraki iki hafta içinde trombosit sayınız genellikle REVOLADE'e başlamadan önceki değerine düşer. Daha düşük trombosit sayısı, kanama veya morarma riskini artırabilir. REVOLADE almayı bıraktıktan sonra doktorunuz trombosit sayınızı en az 4 hafta kontrol edecektir.
- REVOLADE'i durdurduktan sonra herhangi bir kanama veya morarma olursa doktorunuza söyleyiniz.
Bazı kişilerin peginterferon, ribavirin ve Revolade almayı bıraktıktan sonra sindirim sisteminde kanama olur. Belirtiler şunları içerir:
- koyu renkli dışkı, dışkı rengi değişikliği, 100 kişiden 1'ini etkileyebilecek yaygın olmayan bir yan etkidir)
- Dışkıda kan
- kan veya kahve telvesi gibi bir şey kusmak
- Bu belirtilerden herhangi birini yaşarsanız derhal doktorunuza söyleyiniz.
ITP'li yetişkinlerde diğer olası yan etkiler
Yaygın yan etkiler Bunlar 10 kişiden 1'ini etkileyebilir:
- mide bulantısı
- ishal
- katarakt (göz merceğinin bulanıklaşması)
- kuru göz
- olağandışı saç dökülmesi veya inceltme
- döküntü
- kaşıntı
- kas ağrısı, kas spazmları
- sırt ağrısı
- kemik ağrısı
- ellerde veya ayaklarda karıncalanma ve uyuşma
- ağır adet döngüsü
- ağız ülserleri.
Kan testinde ortaya çıkabilecek yaygın yan etkiler:
- artan karaciğer enzimleri
- Artmış bilirubin (karaciğer tarafından üretilen bir madde)
- bazı proteinlerin artan seviyeleri.
Yaygın olmayan yan etkiler
Bunlar 100 kişiden 1'ini etkileyebilir:
- kalbin bir kısmına kan akışının kesilmesi
- ani nefes darlığı, özellikle keskin göğüs ağrısı ve/veya akciğerlerde kan pıhtısı belirtisi olabilen hızlı nefes almanın eşlik ettiği durumlarda (4. bölümün başındaki "Yüksek kan pıhtılaşması riski" bölümüne bakınız).
- pulmoner arterin tıkanması nedeniyle akciğerin bir kısmının fonksiyon kaybı
- Gözlerin ve cildin sararması dahil karaciğer sorunları
- hızlı kalp atışı, düzensiz kalp atışı, ciltte mavimsi renk değişikliği
- kalp ritmi bozuklukları (QT uzaması)
- damar iltihabı
- çürükler
- boğaz ağrısı ve yutulduğunda rahatsızlık, akciğer iltihabı, sinüsler, bademcikler, burun ve boğaz
- etki
- Zatürre
- iştah kaybı
- ürik asidin neden olduğu eklemlerde ağrılı şişlik (gut)
- uyku sorunu, depresyon, ilgi kaybı, ruh hali değişimleri
- uykulu hissetme, denge sorunları, konuşma ve sinir fonksiyonu, migren, titreme
- bulanık ve daha az net görme dahil göz problemleri
- kulak ağrısı, baş dönmesi
- burun, boğaz ve sinüslerle ilgili sorunlar, uyku sırasında solunum sorunları
- Aşağıdakileri içeren sindirim sistemi sorunları: kusma, gaz, sık bağırsak hareketleri, karın ağrısı ve hassasiyet, gıda zehirlenmesi
- rektum kanseri
- ağız kuruluğu veya ağrılı ağız sorunları, dilde hassasiyet, diş eti kanaması,
- aşırı terleme, kabarma ve kaşıntılı döküntü, kırmızı lekeler, görünüm değişiklikleri dahil cilt değişiklikleri
- güneş yanığı
- bir yaranın etrafında kızarıklık veya şişlik
- kateter etrafında kanama (varsa)
- enjeksiyon bölgesinde yabancı cisim hissi
- Kas Güçsüzlüğü
- Aşağıdakileri içeren böbrek sorunları: böbrek iltihabı, geceleri aşırı idrara çıkma, böbrek yetmezliği, idrar yolu enfeksiyonu, idrarda beyaz kan hücreleri
- halsizlik, ateş, sıcak hissetme, göğüs ağrısı
- Soğuk ter
- diş eti iltihabı
- cilt enfeksiyonu.
Kan testinde ortaya çıkabilecek yaygın olmayan yan etkiler:
- kırmızı kan hücrelerinin (anemi), beyaz kan hücrelerinin ve trombositlerin sayısında azalma
- artan kırmızı kan hücresi sayısı
- kan morfolojisindeki değişiklikler
- ürik asit, kalsiyum ve potasyum seviyelerindeki değişiklikler.
ITP'li çocuklarda diğer olası yan etkiler
Çok yaygın yan etkiler
Bunlar 10 çocuktan 1'inden fazlasını etkileyebilir:
- boğaz ağrısı, burun akıntısı, burun tıkanıklığı ve hapşırma
- burun, sinüsler, boğaz ve üst solunum yolları enfeksiyonu, soğuk algınlığı (üst solunum yolu enfeksiyonu)
- ishal.
Yaygın yan etkiler
Bunlar 10 çocuktan 1'ini etkileyebilir:
- uyumakta zorluk (uykusuzluk)
- karın ağrısı
- diş ağrısı
- öksürük
- burun ve boğazda ağrı
- burun kaşıntısı, burun akıntısı veya tıkalı burun
- Yüksek sıcaklık.
Hepatit C'li kişilerde diğer olası yan etkiler.
Çok yaygın yan etkiler
Bunlar 10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir:
- baş ağrısı
- iştah azalması
- uykusuzluk hastalığı
- öksürük
- mide bulantısı, ishal
- kas ağrısı, kaşıntı, enerji eksikliği, yüksek ateş, olağandışı saç dökülmesi, halsizlik hissi, grip benzeri hastalık, el ve ayaklarda şişme, titreme.
Kan testinde ortaya çıkabilecek çok yaygın yan etkiler:
- kırmızı kan hücrelerinin sayısında azalma (anemi).
Yaygın yan etkiler
Bunlar 10 kişiden 1'ini etkileyebilir:
- üriner sistem enfeksiyonları
- burun pasajlarında, boğazda ve ağızda iltihaplanma, grip benzeri semptomlar, ağız kuruluğu, ağızda yara veya ağrı, diş ağrısı
- kilo kaybı
- uyku bozuklukları, anormal uyku hali, konfüzyon, depresyon, anksiyete, ajitasyon
- baş dönmesi, konsantrasyon ve hafıza ile ilgili sorunlar
- ellerde veya ayaklarda karıncalanma veya uyuşma
- beyinde iltihaplanma
- Katarakt dahil göz problemleri (göz merceğinin bulanıklaşması), göz kuruluğu, retinada küçük sarı birikintiler, göz beyazlarının sararması
- retinada veya çevresinde kanama (gözün arkasında bulunur)
- baş dönmesi hissi, çarpıntı, nefes darlığı
- balgamlı öksürük
- Aşağıdakileri içeren sindirim sistemi sorunları: kusma, mide ağrısı, hazımsızlık, kabızlık, mide şişmesi, tat alma bozukluğu, mide iltihabı, hemoroid, şişmiş kan damarları ve yemek borusunda kanama (özofajit), bağırsak tahrişi
- Aşağıdakiler dahil karaciğer sorunları: kan pıhtısı, gözlerin veya cildin beyazlarının sararması (sarılık), karaciğer kanseri
- Aşağıdakiler dahil cilt değişiklikleri: döküntü, kuru cilt, egzama, ciltte kızarıklık, kaşıntı, aşırı terleme, olağandışı cilt büyümesi? eklem ağrısı, sırt ağrısı, kemik ağrısı, ellerde veya ayaklarda ağrı, kas spazmları
- sinirlilik, genel olarak iyi olmama hissi, göğüs ağrıları ve rahatsızlık
- enjeksiyon yerinde reaksiyonlar
- kalp ritmi bozuklukları (QT uzaması).
Kan testinde ortaya çıkabilecek yaygın yan etkiler:
- artan kan şekeri (hiperglisemi)
- beyaz kan hücrelerinin sayısında azalma
- kan proteinlerinin azaltılması
- kırmızı kan hücrelerinin parçalanması (hemolitik anemi)
- Artmış bilirubin (karaciğer tarafından üretilen bir madde)
- kan pıhtılaşmasını kontrol eden enzimlerdeki değişiklikler.
Yaygın olmayan yan etkiler
Bunlar 100 kişiden 1'ini etkileyebilir:
- idrar yaparken ağrı.
Yaygın olmayan yan etkiler
Mevcut verilerden sıklık tahmin edilemiyor
- cilt renginin solması
Şiddetli aplastik anemisi (SAA) olan hastalarda REVOLADE tedavisi ile ilişkili olarak aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir.
Çok yaygın yan etkiler
Bunlar 10 kişiden 1'ini etkileyebilir:
- öksürük
- baş ağrısı
- hırıltı (dispne)
- burun ve boğazda ağrı
- burun akıntısı
- karın ağrısı
- ishal
- mide bulantısı
- çürükler
- eklem ağrısı
- kas spazmları
- kollarda, bacaklarda, ellerde ve ayaklarda ağrı
- baş dönmesi
- çok yorgun hissetmek
- ateş
- uykusuzluk hastalığı
Kan testinde ortaya çıkabilecek çok yaygın yan etkiler:
- artan karaciğer enzimleri (transaminazlar). Kan testleri, kemik iliği hücrelerinde anormal değişiklikler gösterebilir.
Yaygın yan etkiler
Bunlar 10 kişiden 1'ini etkileyebilir:
- endişe
- depresyon
- Üşümek
- genel halsizlik
- Aşağıdakileri içeren göz sorunları: bulanık ve daha az net görme, katarakt, camsı saydamlığın kusurlu olması nedeniyle gözde leke görme, kuru gözler, gözlerde kaşıntı, ciltte veya göz beyazlarında sararma
- burun kanaması
- diş etlerinin kanaması
- ağızda kabarcıklar
- Aşağıdakileri içeren sindirim sistemi sorunları: kusma, iştahta değişiklikler (artış veya azalma), mide ağrısı/rahatsızlığı, midede şişkinlik, rüzgar, dışkı renginde değişiklik
- bayılma
- Aşağıdakileri içeren cilt sorunları: deride kanamanın neden olduğu küçük kırmızı veya mor lekeler (peteşi), döküntü, kaşıntı, deri lezyonları
- sırt ağrısı
- kaslarda ağrı
- kemik ağrısı
- zayıflık
- Su tutulması nedeniyle genellikle alt ekstremite dokularının şişmesi
- anormal derecede renksiz idrar
- dalağa kan akışının bozulması (dalak enfarktüsü).
Kan testinde ortaya çıkabilecek yaygın yan etkiler:
- kas yaralanmasına bağlı artan enzimler (kreatin fosfokinaz)
- kanda demir birikmesi
- Beyaz kan hücrelerinin sayısında azalma (nötropeni)
- kan şekerinde azalma (hipoglisemi)
- Artmış bilirubin (karaciğer tarafından üretilen bir madde)
Yaygın olmayan yan etkiler
Mevcut verilerden sıklık tahmin edilemiyor
- cilt renginin solması
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla, eczacınızla veya hemşirenizle konuşun.Bu broşürde listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir.Yan etkileri doğrudan ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz.Yan etkileri bildirerek daha fazlasını sağlamaya yardımcı olabilirsiniz. Bu ilacın güvenliği hakkında bilgi.
Son Kullanma ve Saklama
Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
Bu ilacı kutu ve blister üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra EXP'den sonra kullanmayınız.Son kullanma tarihi o ayın son gününü ifade etmektedir.
Bu ilaç herhangi bir özel saklama koşulu gerektirmez.
Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu, çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
Diğer bilgiler
Revolade'in içeriği
Revolade'deki aktif bileşen eltrombopag'dır.
12.5 mg film kaplı tabletler
Her film kaplı tablet, 12.5 mg eltrombopag'a eşdeğer eltrombopag olamin içerir.
25 mg film kaplı tabletler
Her film kaplı tablet, 25 mg eltrombopag'a eşdeğer eltrombopag olamin içerir.
50 mg film kaplı tabletler
Her film kaplı tablet, 50 mg eltrombopag'a eşdeğer eltrombopag olamin içerir.
75 mg film kaplı tabletler
Her film kaplı tablet, 75 mg eltrombopag'a eşdeğer eltrombopag olamin içerir.
Diğer bileşenler şunlardır: hipromelloz, makrogol 400, magnezyum stearat, mannitol (E421), mikrokristalin selüloz, povidon, sodyum nişasta glikolat, titanyum dioksit (E171).
Revolade 50 mg film kaplı tabletler ayrıca kırmızı demir oksit (E172), sarı demir oksit (E172) içerir.
Revolade 75 mg film kaplı tabletler ayrıca kırmızı demir oksit (E172), sarı demir oksit (E172) içerir.
Revolade neye benziyor ve paketin içeriği
Revolade 12.5 mg film kaplı tabletler yuvarlak, bikonveks, beyaz, bir tarafında "GS MZ1" ve "12.5" baskılı.
Revolade 25 mg film kaplı tabletler yuvarlak, bikonveks, beyazdır, bir tarafında "GS NX3" ve "25" baskısı vardır.
Revolade 50 mg film kaplı tabletler yuvarlak, bikonveks, kahverengi, bir yüzünde "GS UFU" ve "50" baskısı vardır.
Revolade 75 mg film kaplı tabletler yuvarlak, bikonveks, pembe, bir tarafında "GS FFS" ve "75" kabartması vardır.
Alüminyum kabarcıklar içinde 14 veya 28 film kaplı tablet içeren bir paket ve 84 (3 paket 28'lik) film kaplı tablet içeren bir çoklu paket içinde sunulurlar.
Ülkenizde tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
FİLM KAPLI REVOLADE TABLETLER
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Revolade 12.5 mg film kaplı tabletler
Her film kaplı tablet, 12.5 mg eltrombopag'a eşdeğer eltrombopag olamin içerir.
25 mg film kaplı tabletleri revolade
Her film kaplı tablet, 25 mg eltrombopag'a eşdeğer eltrombopag olamin içerir.
50 mg film kaplı tabletleri revolade
Her film kaplı tablet, 50 mg eltrombopag'a eşdeğer eltrombopag olamin içerir.
75 mg film kaplı tabletleri revolade
Her film kaplı tablet, 75 mg eltrombopag'a eşdeğer eltrombopag olamin içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet.
Revolade 12.5 mg film kaplı tabletler
Bir tarafında "GS MZ1" ve "12.5" baskısı olan yuvarlak, bikonveks, beyaz film kaplı tablet (yaklaşık 7,9 mm çapında).
25 mg film kaplı tabletleri revolade
Bir tarafında "GS NX3" ve "25" kabartması bulunan yuvarlak, bikonveks, beyaz film kaplı tablet (yaklaşık 10,3 mm çapında).
50 mg film kaplı tabletleri revolade
Bir tarafında "GS UFU" ve "50" baskısı bulunan yuvarlak, bikonveks, kahverengi film kaplı tablet (yaklaşık 10,3 mm çapında).
75 mg film kaplı tabletleri revolade
Bir tarafında "GS FFS" ve "75" kabartması bulunan yuvarlak, bikonveks, pembe film kaplı tablet (yaklaşık 10,3 mm çapında).
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
REVOLADE, diğer tedavilere (örn. kortikosteroidler, immünoglobulinler) dirençli kronik otoimmün (idiyopatik) trombositopenik purpura (ITP) olan 1 yaşından büyük hastalarda endikedir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.1).
REVOLADE, kronik hepatit C virüsü enfeksiyonu olan yetişkin hastalarda endikedir (Hepatit C virüsü, HCV) trombositopeninin derecesinin, optimal interferon bazlı tedaviyi başlatmayı engelleyen veya sürdürme yeteneğini sınırlayan ana faktör olduğu durumlarda (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
REVOLADE, ağır edinilmiş aplastik anemisi (SAA) olan, önceki immünosupresif tedaviye dirençli veya ağır ön tedavi görmüş ve hematopoietik kök hücre nakli için uygun olmayan yetişkin hastalarda endikedir (bkz. bölüm 5.1).
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
Eltrombopag ile tedavi, hematolojik hastalıkların tedavisinde veya kronik hepatit C ve komplikasyonlarının tedavisinde deneyimli bir doktorun gözetiminde başlatılmalı ve sürdürülmelidir.
Dozaj
Gerekli eltrombopag dozu, hastanın trombosit sayısına göre kişiselleştirilmelidir. Eltrombopag tedavisinin amacı trombosit sayısını normalleştirmek olmamalıdır.
Oral süspansiyon tozu, tablet formülasyonundan daha fazla eltrombopag maruziyetine neden olabilir (bkz. bölüm 5.2). Oral süspansiyon için tablet ve toz formülasyonlar arasında geçiş yaparken, trombosit sayısı 2 hafta boyunca haftalık olarak izlenmelidir.
Kronik otoimmün (idiyopatik) trombositopeni
Trombosit sayısını ≥ 50.000 / µl elde etmek ve sürdürmek için en düşük eltrombopag dozu kullanılmalıdır. Doz ayarlamaları trombosit sayısı yanıtına dayalıdır.
Eltrombopag trombosit sayılarını normalleştirmek için kullanılmamalıdır. Klinik çalışmalarda, trombosit sayısı genellikle eltrombopag başladıktan sonraki 1-2 hafta içinde arttı ve durdurulduktan sonra 1-2 hafta içinde azaldı.
6-17 yaş arası yetişkinler ve pediatrik popülasyon
Eltrombopag için önerilen başlangıç dozu günde bir kez 50 mg'dır. Doğu Asya kökenli hastalar için (Çinli, Japon, Tayvanlı, Koreli veya Taylandlı gibi), eltrombopag tedavisi günde bir kez 25 mg'lık azaltılmış dozda başlatılmalıdır (bkz. bölüm 5.2).
1 ila 5 yaş arası pediatrik popülasyon
Eltrombopag için önerilen başlangıç dozu günde bir kez 25 mg'dır.
Doz izleme ve modifikasyon
Eltrombopag tedavisine başlandıktan sonra, kanama riskini azaltmak için gereken trombosit sayısı ≥ 50.000 / µl olacak şekilde doz ayarlanmalı ve günlük 75 mg doz aşılmamalıdır.
Eltrombopag tedavisi sırasında kan kimyası ve karaciğer fonksiyon parametreleri düzenli olarak izlenmeli ve eltrombopag doz rejimi Tablo 1'de bildirilen trombosit sayısına göre ayarlanmalıdır. stabil bir trombosit sayısı elde edilene kadar kan yayması (en az 4 hafta boyunca ≥ 50.000 / µl).
Daha sonra trombosit sayımı ve periferik kan yayması dahil tam kan sayımı aylık olarak yapılmalıdır.
Tablo 1 ITP hastalarında Eltrombopag doz modifikasyonları
* - İki günde bir 25 mg eltrombopag alan hastalar için dozu günde bir kez 25 mg'a yükseltin.
? - Günde bir kez 25 mg eltrombopag alan hastalarda, günde bir kez 12.5 mg'lık bir doz veya alternatif olarak iki günde bir 25 mg'lık bir doz düşünülmelidir.
Eltrombopag, diğer ITP ilaçlarına ek olarak verilebilir. Eltrombopag tedavisi sırasında trombosit sayılarında aşırı artışları önlemek için ITP tedavisi için eşzamanlı ilaçların doz rejimi klinik olarak uygun şekilde değiştirilmelidir.
Başka bir doz ayarlaması düşünmeden önce herhangi bir doz değişikliğinin hastanın trombosit yanıtı üzerindeki etkisini görmek için en az 2 hafta beklemek gerekir.
Eltrombopag'ın standart doz modifikasyonu, aşağı veya yukarı, günde bir kez 25 mg olmalıdır.
Tedavinin kesilmesi
Günde bir kez 75 mg eltrombopag ile dört haftalık tedaviden sonra trombosit sayısı klinik olarak önemli kanamayı önlemek için yeterli bir düzeye yükselmezse eltrombopag tedavisi kesilmelidir.
Hastalar periyodik olarak klinik değerlendirmeye tabi tutulmalı ve tedavinin devamına hekim tarafından bireysel olarak karar verilmelidir. Splenektomi yapılmamış hastalarda bu, bir splenektomi değerlendirmesini içermelidir. Tedavinin kesilmesiyle trombositopeninin tekrarlaması mümkündür (bkz. bölüm 4.4).
Kronik HCV hepatiti ile ilişkili trombositopeni
Eltrombopag antivirallerle kombinasyon halinde uygulandığında, ilgili güvenlilik bilgileri ve kontrendikasyonların tüm ayrıntıları için birlikte uygulanan ilgili tıbbi ürünlerin ürün özelliklerinin özetine başvurulmalıdır.
Klinik çalışmalarda, trombosit sayıları genellikle eltrombopag başladıktan sonraki 1 hafta içinde artmaya başlamıştır.Eltrombopag tedavisinin amacı, klinik uygulamadaki önerilere uygun olarak, antiviral tedaviye başlamak için gereken minimum trombosit sayısına ulaşmak olmalıdır.Antiviral tedavi sırasında, Tedavinin amacı trombosit sayısını kanama komplikasyonları riskini önleyecek düzeyde, tipik olarak 50.000 - 75.000 / µl civarında tutmak olmalıdır Trombosit sayısından > 75.000 / µl kaçınılmalıdır Hedeflere ulaşmak için gereken en düşük eltrombopag dozu kullanılmalıdır Doz değişiklikleri, trombosit sayısının yanıtına dayanır.
İlk dozaj rejimi
Eltrombopag günde bir kez 25 mg'lık bir dozda başlatılmalıdır. Doğu Asya kökenli kronik HCV hepatitli hastalar veya hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz modifikasyonu gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).
Doz izleme ve modifikasyon
Antiviral tedaviyi başlatmak için gereken hedef trombosit sayısına ulaşmak için eltrombopag dozu 2 haftada bir 25 mg'lık artışlarla değiştirilmelidir. Antiviral tedaviye başlamadan önce trombosit sayıları haftalık olarak kontrol edilmelidir. Antiviral tedavinin başlangıcında trombosit sayıları düşebilir, bu nedenle eltrombopag dozunda ani değişikliklerden kaçınılmalıdır (bkz. Tablo 2).
Antiviral tedavi sırasında, hastayı kanama riskine maruz bırakabilecek trombosit sayısındaki azalmaya bağlı olarak peginterferon dozunun azaltılmasını önlemek için eltrombopag dozu gerektiği şekilde değiştirilmelidir (bkz. Tablo 2). Trombosit sayıları, antiviral tedavi sırasında, tipik olarak 50.000-75.000 / mikrolitre civarında, stabil bir trombosit sayısı elde edilene kadar haftalık olarak izlenmelidir. Daha sonra trombosit sayımı ve periferik yayma dahil olmak üzere tam kan sayımı aylık olarak yapılmalıdır.Trombosit sayısı gerekli hedefi aşarsa günlük dozdan 25 mg doz azaltımı düşünülmelidir. Bunun ve sonraki doz ayarlamalarının etkilerini değerlendirmek için 2 hafta beklenmesi tavsiye edilir.
Günde bir kez 100 mg eltrombopag dozu aşılmamalıdır.
Tablo 2 Antiviral tedavi sırasında kronik HCV hepatit hastalarında Eltrombopag doz değişiklikleri
* - Günde bir kez 25 mg eltrombopag alan hastalarda, tedaviye gün aşırı 25 mg ile yeniden başlanması düşünülmelidir.
? - Antiviral tedavinin başlangıcında trombosit sayıları düşebilir, bu nedenle eltrombopag dozunun ani azaltılmasından kaçınılmalıdır.
Tedavinin kesilmesi
2 haftalık 100 mg tedaviden sonra antiviral tedaviye başlamak için gereken trombosit sayısına ulaşılmazsa eltrombopag tedavisi kesilmelidir.
Aksi gerekçelendirilmedikçe, antiviral tedavi kesildiğinde eltrombopag tedavisi sonlandırılmalıdır. Karaciğer fonksiyon testlerinde aşırı trombosit sayısı yanıtları veya majör anormallikler de tedavinin kesilmesini gerektirir.
Şiddetli Aplastik Anemi
İlk Dozaj Rejimi
Eltrombopag ile tedavi günde bir kez 50 mg'lık bir dozla başlamalıdır. Doğu Asya kökenli hastalar için eltrombopag tedavisi günde bir kez 25 mg'lık azaltılmış dozda başlatılmalıdır (bkz. bölüm 5.2). Hastalarda önceden mevcut sitogenetik kromozom 7 anormallikleri olduğunda tedaviye başlanmamalıdır.
Doz izleme ve modifikasyon
Hematolojik yanıt genellikle 150 mg'a kadar doz titrasyonu gerektirir ve eltrombopag tedavisinin başlamasından sonra 16 haftaya kadar sürebilir (bkz. Bölüm 5.1) Hedefe ulaşmak için eltrombopag dozu 50 mg'lık artışlarla 2 haftada bir değiştirilmelidir. trombosit sayısı ≥ 50.000 / µl Günde bir kez 25 mg alan hastalarda, sonraki 50 mg'lık artışlardan önce doz günde 50 mg'a yükseltilmelidir. Tablo 3'te belirtildiği gibi trombosit sayılarına dayalı olarak eltrombopag ve modifiye eltrombopag doz rejimi ile tedavi sırasında izlenir.
Tablo 3 Şiddetli aplastik anemisi olan hastalarda Eltrombopag doz modifikasyonları
Trilineer yanıtı olan hastalar için azalma (beyaz kan hücreleri, kırmızı kan hücreleri ve trombositler)
En az 8 hafta süren, transfüzyon bağımsızlığı da dahil olmak üzere trilineer yanıt elde eden hastalar için: eltrombopag dozu %50 oranında azaltılabilir.
Azaltılmış dozda 8 hafta sonra kan sayımları sabit kalırsa, eltrombopag kesilmeli ve kan sayımları izlenmelidir. Trombosit sayısı hemoglobin seviyesinden nötrofil seviyesine düşerse
kesinti
16 haftalık eltrombopag tedavisinden sonra herhangi bir hematolojik yanıt oluşmazsa, tedavi kesilmelidir. Yeni sitogenetik anormallikler saptanırsa, eltrombopag ile devam eden tedavinin uygun olup olmadığı düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Trombosit sayılarında aşırı yanıt (Tablo 3'te belirtildiği gibi) veya majör karaciğer testi anormallikleri de eltrombopag tedavisinin kesilmesini gerektirir (bkz. bölüm 4.8).
Özel popülasyonlar
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar, örneğin serum kreatinin ve/veya idrar tahlili yaparak eltrombopag'ı dikkatli ve dikkatli bir gözetim altında kullanmalıdır (bkz. bölüm 5.2).
karaciğer yetmezliği
Eltrombopag, karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarında (Child-Pugh skoru ≥ 5), beklenen yarar, tanımlanan portal ven trombozu riskinden daha fazla olmadıkça kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Karaciğer yetmezliği olan ITP hastaları için eltrombopag kullanımının gerekli olduğu düşünülüyorsa, başlangıç dozu günde bir kez 25 mg olmalıdır.Karaciğer yetmezliği olan hastalarda eltrombopag dozunun uygulanmasına başlandıktan sonra, doz artırılmadan önce 3 hafta ara verilmelidir.
Kronik HCV hepatiti ve hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru ≤6) olan trombositopenik hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Kronik HCV hepatiti ve karaciğer yetmezliği olan şiddetli aplastik anemisi olan hastalar, günde bir kez 25 mg'lık bir dozda eltrombopag başlatmalıdır (bkz. bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliği olan hastalarda eltrombopag tedavisine başlandıktan sonra, doz artırılmadan önce 2 hafta ara verilmelidir.
Eltrombopag ile tedavi edilen ilerlemiş kronik karaciğer hastalığı olan trombositopenik hastalarda veya invaziv prosedürlere hazırlık olarak veya antiviral tedavi ile tedavi edilen kronik HCV hepatitli hastalarda hepatik dekompansasyon ve tromboembolik olaylar dahil olmak üzere advers olay riskinde artış vardır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).
Yaşlılar
65 yaş ve üzeri ITP'li hastalarda eltrombopag kullanımına ilişkin sınırlı veri vardır ve 85 yaşın üzerindeki ITP'li hastalarda klinik deneyim yoktur. en az 65 yaşındaki denekler ve daha genç denekler Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlardaki farklılıkları belirlememiştir, ancak bazı yaşlı deneklerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez (bkz. bölüm 5.2).
75 yaş üstü kronik HCV hepatiti ve AAS'si olan hastalarda eltrombopag kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır. Bu hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Doğu Asyalı Hastalar
Karaciğer yetmezliği olanlar da dahil olmak üzere Doğu Asya kökenli hastalarda (Çin, Japon, Tayvanlı, Koreli veya Taylandlı gibi) eltrombopag günde bir kez 25 mg'lık bir dozda başlatılmalıdır (bkz. bölüm 5.2).
Hastanın trombosit sayısı izlenmeye devam edilmeli ve daha sonraki doz değişiklikleri için standart kriterler izlenmelidir.
Pediatrik popülasyon
Güvenlik ve etkililiğe ilişkin yetersiz veri nedeniyle kronik ITP'li 1 yaşından küçük çocuklarda REVOLADE önerilmemektedir.
Uygulama yöntemi
Ağızdan kullanım.
Tabletler, antasitler, süt ürünleri (veya kalsiyum içeren diğer gıda ürünleri) veya çok değerlikli katyonlar (örneğin demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko) içeren mineral takviyeleri gibi herhangi bir üründen en az iki saat önce veya dört saat sonra alınmalıdır. ) (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).
04.3 Kontrendikasyonlar
Eltrombopag veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
Düşük albümin ≤ 35 g / l veya skor için bir Model ile tanımlanan, ilerlemiş kronik karaciğer hastalığı olan trombositopenik HCV kronik hepatit hastalarında hayatı tehdit eden hepatik dekompansasyon ve tromboembolik olaylar dahil olmak üzere advers reaksiyon riskinde artış vardır. Hastalık (MELD) ≥ 10, interferon bazlı tedavi ile kombinasyon halinde eltrombopag ile tedavi edildiğinde. Ayrıca, plaseboya kıyasla kalıcı virolojik yanıt (SVR) elde eden hastaların oranı açısından tedavi yararları, genel gruba kıyasla bu hastalarda (özellikle başlangıç albümini ≤ 35 g / l olanlarda) mütevazı idi. Bu hastalarda eltrombopag tedavisi, yalnızca ilerlemiş kronik HCV hepatitinin tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından ve yalnızca trombositopeni veya antiviral tedavinin kesilmesi riskleri müdahale gerektirdiğinde başlatılmalıdır. Tedavinin klinik olarak endike olduğu düşünülürse, bu hastaların yakından izlenmesi gerekir.
Doğrudan etkili antiviral ajanlarla kombinasyon
Kronik HCV hepatitinin tedavisi için onaylanmış doğrudan etkili antiviral ajanlarla kombinasyon halinde güvenlik ve etkinlik oluşturulmamıştır.
Hepatotoksisite riski
Eltrombopag uygulaması anormal karaciğer fonksiyonuna ve yaşamı tehdit edebilen ciddi hepatotoksisiteye neden olabilir. Kronik ITP'de eltrombopag ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, serum alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve bilirubinde yükselmeler gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Bu değişiklikler çoğunlukla hafifti (Derece 1-2), geri dönüşümlüydü ve "bozuk karaciğer fonksiyonunu" gösterecek klinik olarak anlamlı semptomlar eşlik etmiyordu. Kronik ITP'li erişkinlerde yapılan 3 plasebo kontrollü çalışmada, plasebo grubundan 1 hasta ve eltrombopag grubundan 1 hastada "Karaciğer fonksiyon parametrelerinde 4. Derece anormallik vardır. Kronik ITP'li pediyatrik hastalarda (1 ila 17 yaş arası) yapılan iki plasebo kontrollü çalışmada, ALT değeri normalin üst sınırının ≥ 3 katı ( x ULN), eltrombopag ve plasebo gruplarının sırasıyla %4.7 ve %0'ında görüldü.
Kronik HCV hepatitli hastalarda yapılan 2 kontrollü klinik çalışmada, ALT veya AST normalin üst sınırının (ULN) ≥ 3 katı, sırasıyla eltrombopag ve plasebo gruplarının %34'ünde ve %38'inde bildirilmiştir. Peginterferon/ribavirin tedavisi ile birlikte eltrombopag alan hastaların çoğunda dolaylı hiperbilirubinemi yaşanacaktır. Genel olarak, eltrombopag ve plasebo gruplarının sırasıyla %76 ve %50'sinde total bilirubin ULN'nin ≥ 1.5 katı bildirilmiştir.
Serum ALT, AST ve serum bilirubin, eltrombopag başlamadan önce, doz ayarlama aşamasında 2 haftada bir ve stabil bir doza ulaştıktan sonra ayda bir ölçülmelidir.
Eltrombopag, dolaylı hiperbilirubinemiye yol açabilen UDP glukorosil transferaz (UGT) 1A1 ve organik anyon taşıyıcı polipeptid (OATP) 1B1'i inhibe eder.Bilirubin yükselmişse fraksiyonasyon yapılmalıdır.Serum karaciğer fonksiyon testlerindeki anormallikler 3-5 içinde yeniden test edilerek değerlendirilmelidir. gün Anormallikler doğrulanırsa, anormallikler düzelene, stabilize olana veya taban çizgisine dönene kadar serum karaciğer fonksiyon testleri izlenmelidir.
ALT seviyeleri yükselirse (karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarda ≥ 3 kat üst sınır veya başlangıç değerinin ≥ 3 katı veya transaminazlarda tedavi öncesi artış olan hastalarda ULN'nin > 5 katı, hangisi daha düşükse) ve aşağıdaki durumlarda eltrombopag uygulaması kesilmelidir:
- ilerici veya
- ≥ 4 hafta sürer veya
- direkt bilirubinde bir artış eşlik ediyorsa veya
- karaciğer hasarının klinik semptomları veya hepatik dekompansasyon kanıtı eşlik ediyorsa.
Karaciğer hastalığı olan hastalara eltrombopag uygulanırken dikkatli olunmalıdır.ITP ve SAA'lı hastalarda daha düşük bir eltrombopag başlangıç dozu kullanılmalıdır.Karaciğer yetmezliği olan hastalara uygulandığında dikkatli izleme gereklidir (bkz. bölüm 4.2).
Karaciğer yetmezliği (interferon ile kullanım)
Kronik HCV hepatitli hastalarda hepatik dekompansasyon: Düşük albümin düzeyleri (≤ 35 g/L) veya başlangıç MELD skoru ≥ 10 olan hastalarda izleme gereklidir.
Kronik HCV hepatiti ve sirozu olan hastalar, alfa interferon tedavisi alırken hepatik dekompansasyon riski altında olabilir. Kronik HCV hepatitli trombositopenik hastalarda yapılan 2 kontrollü klinik çalışmada, hepatik dekompansasyon (assit, hepatik ensefalopati, varis kanaması, spontan bakteriyel peritonit) eltrombopag kolunda (%11) plasebo koluna (%6) göre daha sık bildirilmiştir. Başlangıçta düşük albümin düzeyleri (≤ 35 g / L) veya MELD skoru ≥ 10 olan hastalarda, hastalığı daha az ilerlemiş karaciğere sahip olanlara kıyasla üç kat daha yüksek hepatik dekompansasyon riski ve daha yüksek ölümcül advers olay riski vardı. Ayrıca, plaseboya kıyasla SVR'ye ulaşma oranı açısından tedavi yararları, genel gruba kıyasla bu hastalarda (özellikle başlangıç albümini ≤ 35 g / l olanlarda) mütevazı idi. Eltrombopag bu hastalara ancak beklenen yararlara karşı riskler dikkatlice değerlendirildikten sonra uygulanmalıdır. Bu özelliklere sahip hastalar, hepatik dekompansasyonun belirti ve semptomları açısından dikkatle izlenmelidir. Durdurma kriterleri için ilgili Interferon Kısa Ürün Bilgisine atıfta bulunulmalıdır. Hepatik dekompansasyon nedeniyle antiviral tedavi kesilirse eltrombopag kesilmelidir.
Trombotik / tromboembolik komplikasyonlar
İnterferon bazlı tedavi alan kronik HCV hepatitli trombositopenik hastalarda (n = 1439) yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, eltrombopag ile tedavi edilen 955 denekten 38'i (%4) ve plasebo grubundaki 484 denekten 6'sı (%1) tromboembolik olaylar sunmuştur. (TEE). Trombotik / tromboembolik komplikasyonların raporları hem venöz hem de arteriyel olayları içeriyordu. TEE'lerin çoğunluğu ciddi değildi ve çalışmanın sonunda çözüldü. Portal ven trombozu her iki tedavi grubunda da en sık görülen TÖE idi (eltrombopag ile tedavi edilen hastalarda TÖE belirti ve semptomları ile karşılaştırıldığında %2).
Kronik karaciğer hastalığı olan hastalarda TÖE riski artmıştır (Kronik karaciğer hastalığı, CLD) invaziv prosedürlere hazırlık olarak iki hafta boyunca günde bir kez 75 mg eltrombopag ile tedavi edildi.
Eltrombopag alan CLD'li 143 yetişkin hastadan altısı (%4) TEE yaşadı (tümü portal venöz sistemi içerir) ve plasebo grubundaki 145 denekten ikisi (%1) TEE yaşadı (biri portal venöz sistemi ve bir miyokard enfarktüsü ile ilgili) . Eltrombopag ile tedavi edilen 6 hastadan beşinde trombosit sayısı > 200.000 / mikrolitre olan ve son eltrombopag dozunun ardından 30 gün içinde trombotik komplikasyonlar görülmüştür. .
ITP'de eltrombopag ile yapılan klinik çalışmalarda, düşük ve normal trombosit sayıları ile tromboembolik olaylar gözlenmiştir. Kalıtsal (örn. Faktör V Leiden) veya edinsel (örn. ATIII eksikliği, antifosfolipid sendromu) risk faktörleri dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere, tromboembolizm için bilinen risk faktörlerine sahip hastalara, ileri yaş , uzun süreli hareketsiz kalma süresi olan hastalara eltrombopag uygulanırken dikkatli olunmalıdır. , maligniteler, kontraseptif veya hormon replasman tedavisi, cerrahi / travma, obezite ve sigara. Trombosit sayıları yakından izlenmeli ve trombosit sayısı gerekli seviyeleri aşarsa eltrombopag dozunun azaltılması veya kesilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2) Herhangi bir etiyolojiye bağlı TEE olayı riski taşıyan hastalarda yarar-risk oranı göz önünde bulundurulmalıdır.
Eltrombopag, karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh skoru ≥ 5) ITP hastalarında, beklenen yarar, tanımlanan portal ven trombozu riskinden daha fazla olmadıkça kullanılmamalıdır. Tedavinin uygun olduğu düşünüldüğünde, karaciğer yetmezliği olan hastalara eltrombopag uygulanırsa dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).
Eltrombopag tedavisinin kesilmesini takiben kanama
Eltrombopag tedavisinin kesilmesi üzerine trombositopeninin yeniden ortaya çıkması muhtemeldir. Eltrombopag tedavisinin kesilmesini takiben, hastaların çoğunda 2 hafta içinde trombosit sayıları başlangıca döner, bu da kanama riskini artırır ve bazı durumlarda kanamaya neden olabilir.Antikoagülan ve antikoagülan varlığında eltrombopag tedavisi kesilirse bu risk artar. Trombosit ajanları Eltrombopag tedavisi kesilirse ITP tedavisine mevcut kılavuzlara göre devam edilmesi önerilir.Ayrıca tıbbi tedavi, antikoagülan ve/veya antikoagülasyon tedavisinin kesilmesini içerebilir. -trombosit, antikoagülasyonun tersine çevrilmesi veya trombosit desteği. sayımlar, eltrombopag durdurulduktan sonra 4 hafta boyunca haftalık olarak izlenmelidir.
Kronik HCV hepatitinde yapılan klinik çalışmalarda, peginterferon, ribavirin ve eltrombopag tedavisinin kesilmesini takiben ciddi ve ölümcül vakalar dahil olmak üzere daha yüksek mide kanaması insidansı bildirilmiştir.
Tedavinin kesilmesini takiben, hastalar mide kanamasının herhangi bir belirti veya semptomu açısından izlenmelidir.
Kemik iliği retikülin oluşumu ve kemik iliği fibrozu riski Eltrombopag, kemik iliği içinde retikülin liflerinin gelişme veya ilerleme riskini artırabilir.Diğer trombopoietin reseptör agonistlerinde (TPO-R) olduğu gibi, bu değişikliklerin alaka düzeyi henüz belirlenmemiştir.
Eltrombopag'a başlamadan önce, hücresel morfolojik anormalliklerin başlangıç seviyesini belirlemek için periferik kan yayması dikkatlice incelenmelidir. Stabil bir eltrombopag dozunun belirlenmesinden sonra, aylık olarak farklı beyaz kan hücresi sayımı ile tam bir kan sayımı yapılmalıdır.Eğer olgunlaşmamış veya displastik hücreler gözlenirse, yeni morfolojik anormallikler (örneğin, gözyaşı damlası kırmızı kan hücreleri) için periferik kan yayması incelenmelidir. (dakriyositler) ve çekirdekli, olgunlaşmamış beyaz kan hücreleri) veya kötüleşme veya sitopeni Hasta yeni veya kötüleşen morfolojik anormallikler veya sitopeni geliştirirse, eltrombopag tedavisi durdurulmalı ve alınmalıdır Fibrozis için değerlendirme de dahil olmak üzere bir kemik iliği biyopsisi düşünün.
Mevcut miyelodisplastik sendromun (MDS) ilerlemesi
TPO-R agonistleri, trombopoietik progenitör hücrelerin proliferasyonunu ve farklılaşmasını ve trombosit üretimini indükleyen büyüme faktörleridir. TPO-R ağırlıklı olarak miyeloid soy hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilir. TPO-R agonistleri için, miyelodisplastik sendrom gibi önceden var olan neoplastik hemopatilerin ilerlemesini uyarma riski vardır.
MDS'li hastalarda bir TPO-R agonisti ile yapılan klinik çalışmalarda, blast hücre sayılarında geçici artış vakaları gözlemlenmiş ve MDS'den akut miyeloid lösemiye (AML) hastalık ilerlemesi vakaları bildirilmiştir.
Erişkin ve yaşlı hastalarda ITP veya SAA tanısı, trombositopeni gösteren diğer patolojiler dışlanarak doğrulanmalı, özellikle MDS tanısı dışlanmalıdır. Özellikle sistemik semptomları veya periferik blast hücrelerinde artış gibi anormal bulguları olan 60 yaşın üzerindeki hastalarda hastalık ve tedavi sırasında kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi düşünülmelidir.
Eltrombopag'ın kemoterapinin neden olduğu trombositopeni veya MDS dahil diğer trombositopenik durumlarda kullanım için etkinliği ve güvenliği belirlenmemiştir.
Eltrombopag, izin verilen endikasyonlar dışında MDS veya diğer trombositopeni nedenlerine bağlı trombositopeninin tedavisi için klinik araştırmaların dışında kullanılmamalıdır.
AAS'li hastalarda sitogenetik anormallikler ve MDS/AML'nin ilerlemesi
AAS'li hastalarda sitogenetik anormalliklerin geliştiği bilinmektedir. Eltrombopag'ın AAS'li hastalarda sitogenetik anormallik riskini artırıp artırmadığı bilinmemektedir. AAS'de eltrombopag'ın kullanıldığı faz II klinik denemesinde, hastaların %19'unda yeni sitogenetik anormalliklerin insidansı gözlenmiştir [8/43 (5'inde kromozom 7 anormallikleri vardır)]. Çalışma sırasında sitogenetik bir anormalliğin ortaya çıkması için geçen medyan süre 2.9 aydı.
ASA'da eltrombopag ile yapılan klinik çalışmalarda, hastaların %4'üne (5/133) MDS tanısı konmuştur.Eltrombopag tedavisinin başlamasından tanıya kadar geçen medyan süre üç aydı.
Refrakter veya ağır ön tedavi görmüş SAA'lı ve daha önce immünosupresif tedavi gören hastalarda, eltrombopag başlamadan önce, tedaviden 3 ay sonra ve sonrasında her 6 ayda bir sitogenetik için kemik iliği aspirat incelemesi önerilir.Yenilerinin saptanması durumunda sitogenetik anormallikler saptanmalıdır. eltrombopaga devam etmenin uygun olup olmadığı düşünülmelidir.
Oküler değişiklikler
Kemirgenlerde yapılan eltrombopag toksikoloji çalışmalarında katarakt gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). İnterferon tedavisi alan kronik HCV hepatitli trombositopenik hastalarda (n = 1439) yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, önceden var olan bir başlangıç kataraktının ilerlemesi veya yeni bir kataraktın ortaya çıkması, grubun %8'inde rapor edilmiştir. İnterferon, ribavirin ve eltrombopag (eltrombopag grubunda %2 ve plasebo grubunda %2) alan kronik HCV hepatitli hastalarda başlıca Derece 1 veya 2 olmak üzere retina kanamaları bildirilmiştir. retina (preretinal), retinanın altında (subretinal) veya retina dokusu içinde. Hastaların rutin oftalmolojik takibi önerilir.
QT / QTc uzantısı
Sağlıklı gönüllülerde günde 150 mg eltrombopag dozunda yapılan bir QTc çalışması, kardiyak repolarizasyon üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki göstermedi. ITP hastaları ve kronik HCV hepatitli trombositopenik hastalarla yapılan klinik çalışmalarda QTc aralığı uzaması bildirilmiştir. Bu QTc uzaması vakalarının klinik önemi bilinmemektedir.
Eltrombopag'a yanıt kaybı
Eltrombopag tedavisine verilen yanıtın kaybı veya trombosit yanıtının önerilen terapötik aralık içinde sürdürülememesi, kemik iliği retikülininde bir artış dahil olmak üzere nedensel faktörlerin araştırılmasını tetiklemelidir.
Pediatrik popülasyon
Yukarıda bahsedilen ITP uyarıları ve önlemleri pediatrik popülasyon için de geçerlidir.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
Eltrombopag'ın diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri
HMG CoA redüktaz inhibitörleri
Eğitim laboratuvar ortamında eltrombopag'ın organik anyon taşıyıcı polipeptid OATP1B1'in bir substratı olmadığını, ancak bu taşıyıcının bir inhibitörü olduğunu gösterdi. Eğitim laboratuvar ortamında ayrıca eltrombopag'ın bir substrat ve meme kanseri direnç proteini (BCRP) inhibitörü olduğunu göstermiştir.. OATP1B1 ve BCRP'nin bir substratı olan 10 mg'lık tek bir rosuvastatin dozu ile 5 gün boyunca günde bir kez 75 mg eltrombopag'ın 39 sağlıklı yetişkin deneğe uygulanması, rosuvastatinin plazma C'sini %103 arttırdı (%90 güven aralığı [GA]: 82 %, %126) ve AUC0-? %55 (%90 GA: %42, %69). Atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin ve simvastatin dahil olmak üzere diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile etkileşimler de beklenir. Eltrombopag ile birlikte uygulandığında, statinlerin dozunun azaltılması düşünülmeli ve statin advers reaksiyonları için dikkatle izlenmelidir (bkz. bölüm 5.2).
OATP1B1 ve BCRP substratları
Eltrombopag ve OATP1B1 (örn. metotreksat) ve BCRP (örn. topotekan ve metotreksat) substratlarının birlikte uygulanması dikkatle yapılmalıdır (bkz. bölüm 5.2).
Sitokrom P450 substratları
İnsan karaciğer mikrozomlarının kullanıldığı çalışmalarda, eltrombopag (100 mcM'ye kadar) inhibisyon göstermedi. laboratuvar ortamında CYP450 enzimleri 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 ve 4A9 / 11 ve prob substratları olarak paklitaksel ve diklofenak kullanılarak ölçülen bir CYP2C8 ve CYP2C9 inhibitörüydü. 24 sağlıklı erkek deneğe 7 gün boyunca günde bir kez 75 mg eltrombopag uygulaması, "insan"da 1A2 (kafein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) veya 3A4 (midazolam) için prob substratlarının metabolizmasını inhibe etmedi veya indüklemedi. Eltrombopag ve CYP450 substratları birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı etkileşimler beklenmez (bkz. bölüm 5.2).
HCV Proteaz İnhibitörleri
Eltrombopag, telaprevir veya boceprevir ile birlikte uygulandığında doz değişikliği gerekli değildir.
Tek doz 200 mg eltrombopag ile 8 saatte bir 750 mg telaprevirin birlikte uygulanması, telaprevirin plazma maruziyetini değiştirmemiştir.
Tek doz 200 mg eltrombopag ile her 8 saatte bir 800 mg boceprevirin birlikte uygulanması, boceprevirin plazma EAA (0-?) değerini değiştirmedi, ancak Cmaks'ı %20 artırdı ve Cmaks'ı %32 azalttı. Cmin'de azalma saptanmamıştır: HCV'nin baskılanması için daha yakın klinik ve laboratuvar izleme önerilir.
Diğer tıbbi ürünlerin eltrombopag üzerindeki etkileri
siklosporin
In vitro çalışmalar, eltrombopag'ın BCRP'nin bir substratı ve inhibitörü olduğunu göstermiştir. 200 mg ve 600 mg siklosporinin (BCRP inhibitörü) birlikte uygulanmasıyla eltrombopag maruziyetinde bir azalma gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.2) Tedavi sırasında eltrombopag doz modifikasyonuna hastanın trombosit sayısına göre izin verilir (bkz. bölüm 4.2). Eltrombopag siklosporin ile birlikte uygulandığında 2 ila 3 hafta süreyle en az haftada bir trombosit sayısı izlenmelidir.Trombosit sayısı sonuçlarına göre eltrombopag dozunun artırılması gerekebilir.
Çok değerlikli katyonlar (şelasyon)
Eltrombopag, demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko gibi çok değerlikli katyonları şelatlar. Çok değerlikli bir katyon (1524 mg alüminyum hidroksit ve 1425 mg magnezyum karbonat) içeren bir antasit ile 75 mg'lık tek bir eltrombopag dozunun uygulanması AUC0-? %70'e kadar plazma eltrombopag (%90 CI: %64, %76) ve %70'e kadar Cmax (%90 CI: %62, %76).
Eltrombopag, şelasyon nedeniyle eltrombopag emiliminde önemli bir azalmayı önlemek için, polivalan katyonlar içeren herhangi bir antasit türü ürün, süt ürünü veya mineral takviyesinden en az 2 saat önce veya 4 saat sonra alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).
Gıda ile etkileşim
Eltrombopag tabletlerinin veya oral süspansiyon için tozun yüksek kalsiyumlu bir öğünle (örn. süt ürünleri içeren bir öğün) birlikte uygulanması EAA0-? ve eltrombopag plazma Cmax. Tersine, yüksek kalsiyumlu bir yemekten veya düşük kalsiyumlu bir gıdadan 2 saat önce veya 4 saat sonra eltrombopag uygulaması [
Lopinavir / ritonavir
Eltrombopag'ın lopinavir / ritonavir ile birlikte uygulanması, eltrombopag konsantrasyonunda bir azalmaya neden olabilir. 40 sağlıklı gönüllüde yapılan bir çalışma, günde iki kez tekrarlanan 400/100 mg lopinavir / ritonavir dozu ile 100 mg'lık tek bir eltrombopag dozunun birlikte uygulanmasının, eltrombopag'ın EAA'sında (0-?) %17'lik bir azalmaya yol açtığını göstermiştir (90 % CI: %6.6; %26.6). Bu nedenle, eltrombopag lopinavir / ritonavir ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Lopinavir / ritonavir tedavisi başlatıldığında veya kesildiğinde, eltrombopag için uygun klinik doz yönetiminin sağlanması için trombosit sayıları yakından izlenmelidir.
CYP1A2 ve CYP2C8 inhibitörleri ve indükleyicileri
Eltrombopag, CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 ve UGT1A3 dahil olmak üzere birçok yolla metabolize edilir (bkz. bölüm 5.2). Tek bir enzimi inhibe eden veya indükleyen tıbbi ürünlerin, eltrombopag'ın plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkilemesi olası değildir; birden fazla enzimi inhibe eden veya indükleyen tıbbi ürünlerin, eltrombopag konsantrasyonlarını artırma (örneğin fluvoksamin) veya azaltma (örneğin rifampisin) potansiyeli vardır.
HCV Proteaz İnhibitörleri
Bir ilaç-ilaç etkileşimi farmakokinetik çalışmasının sonuçları, her 8 saatte bir 800 mg boceprevir veya 8 saatte bir 750 mg telaprevir dozlarının tek doz 200 mg eltrombopag ile birlikte uygulanmasının, eltrombopag'ın plazma maruziyetini değiştirmediğini göstermektedir. klinik olarak anlamlı düzeyler.
ITP tedavisi için ilaçlar
Eltrombopag ile kombinasyon halinde ITP tedavisinde klinik çalışmalarda kullanılan ilaçlar arasında kortikosteroidler, danazol ve/veya azatioprin, intravenöz immünoglobulin (IVIG) ve anti-D immünoglobulin bulunur. Eltrombopag, ITP tedavisi için diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde verildiğinde, trombosit sayısının önerilen aralığın dışında kalmasını önlemek için trombosit sayıları izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2).
04.6 Hamilelik ve emzirme
Gebelik
Hamile kadınlarda eltrombopag kullanımına ilişkin veri yoktur veya sınırlı miktardadır Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.
REVOLADE hamilelik sırasında önerilmez.
Doğurganlık çağındaki kadınlar / Erkeklerde ve kadınlarda doğum kontrolü
Revolade, doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara önerilmemektedir.
Besleme zamanı
Eltrombopag / metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, eltrombopag'ın muhtemelen sütle atıldığını göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3), bu nedenle emzirilen bebek için bir risk göz ardı edilemez.Emzirmenin kesilmesine veya REVOLADE tedavisine devam edilip edilmeyeceğine/tedaviye devam edilip edilmeyeceğine, yarar değerlendirilerek karar verilmelidir. bebek için emzirmenin ve kadın için terapinin yararı.
Doğurganlık
İnsanlarla karşılaştırılabilir maruziyetlerde erkek ve dişi sıçanlarda doğurganlık etkilenmemiştir, ancak insanlar için bir risk göz ardı edilemez (bkz. bölüm 5.3).
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
Eltrombopag'ın araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde ihmal edilebilir bir etkisi vardır. Hastanın muhakeme, motor ve bilişsel beceriler gerektiren görevleri yerine getirme yeteneği değerlendirilirken, hastanın klinik durumu ve baş dönmesi ve uyanıklık eksikliği de dahil olmak üzere eltrombopag'ın advers reaksiyon profili akılda tutulmalıdır.
04.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlik profilinin özeti
4 kontrollü ve 2 kontrolsüz klinik çalışmada, kronik ITP'li 530 yetişkin hasta % eltrombopag ile tedavi edilmiştir. Ortalama eltrombopag maruziyet süresi 260 gündü En önemli ciddi advers reaksiyonlar hepatotoksisite ve trombotik/tromboembolik olaylardı. Hastaların en az %10'unda meydana gelen en yaygın yan etkiler şunlardır: baş ağrısı, anemi, iştah azalması, uykusuzluk, öksürük, mide bulantısı, ishal, saç dökülmesi, kaşıntı, kas ağrısı, ateş, yorgunluk, grip benzeri hastalık, asteni, titreme ve periferik ödem.
2 kontrollü klinik çalışmada, kronik ITP'li 171 pediyatrik hasta eltrombopag ile tedavi edilmiştir. Medyan maruz kalma süresi 171 gündü Advers reaksiyon profili, aşağıdaki tabloda işaretlenmiş bazı ek advers reaksiyonlarla yetişkinlerde görülenle karşılaştırılabilirdi.
ITP'li 1 yaş ve üzeri pediyatrik hastalarda (≥ %3 ve plasebodan daha büyük) en yaygın advers reaksiyonlar majör solunum yolu enfeksiyonları, nazofarenjit, öksürük, diyare, ateş, rinit, karın ağrısı, orofaringeal ağrı, diş ağrısı, deri döküntüsü, AST artışı ve burun akıntısı.
2 kontrollü klinik çalışmada, HCV enfeksiyonu olan 955 trombositopenik hasta eltrombopag ile tedavi edilmiştir. Medyan maruz kalma süresi 183 gündü.Belirlenen en önemli ciddi advers reaksiyonlar hepatotoksisite ve trombotik/tromboembolik olaylardı.Hastaların en az %10'unda meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar: baş ağrısı, anemi, iştah azalması, uykusuzluk, öksürük , mide bulantısı, ishal, saç dökülmesi, kaşıntı, kas ağrısı, ateş, yorgunluk, grip benzeri hastalık, asteni, titreme ve periferik ödem.
Şiddetli aplastik anemide eltrombopag'ın güvenliği, 12 hastanın (%28)> 6 ay süreyle tedavi edildiği ve 9 hastanın (%21) tedavi edildiği açık etiketli, tek kollu bir klinik çalışmada (N = 43) değerlendirildi. > 1 yıl En önemli ciddi advers reaksiyonlar febril nötropeni ve sepsis/enfeksiyonlardı Ortaya çıkan en yaygın advers reaksiyonlar (hastaların en az %10'unda) şunları içeriyordu: baş ağrısı, baş dönmesi, uykusuzluk, öksürük, nefes darlığı, orofaringeal ağrı, burun akıntısı, bulantı, ishal, karın ağrısı, artan transaminazlar, morarma, artralji, kas spazmları, uzuvlarda ağrı, yorgunluk, ateşli nötropeni ve ateş.
Advers reaksiyonların listesi
Yetişkin ITP çalışmalarında (N = 550), pediatrik ITP çalışmalarında (N = 107) ve HCV ile enfekte çalışmalarda (N = 955), AAS çalışmalarında (N = 43) ve pazarlama sonrası raporlardaki advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklığına göre aşağıda listelenmiştir. .
Çok yaygın (≥ 1/10)
Yaygın (≥ 1/100 ila
Yaygın olmayan (≥ 1 / 1.000 ila
Seyrek (≥ 1 / 10.000 ila
Çok nadir (
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
ITP'deki klinik araştırmanın popülasyonu
Enfeksiyonlar ve istilalar
Çok yaygın
Nazofarenjit?, üst solunum yolu enfeksiyonları?
yaygın
Rinit?
Yaygın olmayan
Farenjit, idrar yolu enfeksiyonları, grip, oral uçuk, pnömoni, sinüzit, bademcik iltihabı, solunum yolu enfeksiyonları, diş eti iltihabı, cilt enfeksiyonu
İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)
Yaygın olmayan
Rektosigmoid yol tümörü
Kan ve lenf sistemi bozuklukları
Yaygın olmayan
Anemi, anizositoz, eozinofili, hemolitik anemi, lökositoz, miyelositoz, trombositopeni, hemoglobin artışı, bant nötrofil sayısında artış, hemoglobin azalması, miyelosit varlığı, trombosit sayısında artış, beyaz kan hücresi sayısında azalma.
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Yaygın olmayan
aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Yaygın olmayan
Anoreksi, hipokalemi, iştah azalması, gut, hipokalsemi, kan ürik asit artışı
Psikolojik bozukluklar
Yaygın olmayan
Uyku bozuklukları, depresyon, ilgisizlik, ruh hali değişimleri, kolay ağlama
Sinir sistemi bozuklukları
yaygın
paresteziler
Yaygın olmayan
Hipoestezi, somnolans, migren, titreme, denge bozuklukları, dizestezi, hemiparezi, auralı migren, periferik nöropati, periferik duyusal nöropati, konuşma bozuklukları, toksik nöropati, vasküler baş ağrısı
Göz bozuklukları
yaygın
Kuru göz
Yaygın olmayan
Bulanık görme, lentiküler opaklık, astigmatizma, kortikal katarakt, göz ağrısı, gözyaşı artışı, retina kanaması, retina pigment epiteliyopatisi, görme keskinliğinde azalma, görme bozukluğu, görme keskinliği testi anormallikleri, blefarit ve keratokonjonktivit sicca
Kulak ve labirent bozuklukları
Yaygın olmayan
Kulak ağrısı, baş dönmesi
Kardiyak patolojiler
Yaygın olmayan
Taşikardi, akut miyokard enfarktüsü, kardiyovasküler bozukluklar, siyanoz, sinüs taşikardisi, elektrokardiyogramın QT uzaması
Vasküler patolojiler
Yaygın olmayan
Derin ven trombozu, emboli, kızarma, yüzeyel tromboflebit, kızarıklık, hematom
Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar
yaygın
Öksürük ?, orofaringeal ağrı ?, burun akıntısı?
Yaygın olmayan
Pulmoner emboli, pulmoner enfarktüs, burunda rahatsızlık, orofarenkste su toplaması, orofarenkste ağrı, sinüs bozuklukları, uyku apne sendromu
Gastrointestinal bozukluklar
yaygın
Mide bulantısı, ishal *, ağız ülserleri, diş ağrısı?
* Pediatrik ITP hastalarında çok yaygın
Yaygın olmayan
Ağız kuruluğu, kusma, karın ağrısı, glossodini, ağızda kanama, karında gerginlik, renksiz dışkı, gaz, gıda zehirlenmesi, sık karın hareketleri, hematemez, ağızda rahatsızlık
Hepatobiliyer bozukluklar
yaygın
Alanin aminotransferaz * artışı, aspartat aminotransferaz * artışı, hiperbilirubinemi, karaciğer fonksiyon anormallikleri
Yaygın olmayan
Kolestaz, karaciğer hasarı, hepatit, ilaca bağlı karaciğer hasarı
* Alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz yükselmesi, daha düşük bir frekansta da olsa aynı anda meydana gelebilir.
Deri ve deri altı doku bozuklukları
yaygın
Döküntü, alopesi
Yaygın olmayan Hiperhidroz, yaygın kaşıntı, ürtiker, dermatoz, peteşi, soğuk terleme, eritem, melanoz, pigmentasyon bozuklukları, ciltte renk değişikliği, cilt soyulması
Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları
yaygın
Miyalji, kas spazmları, kas-iskelet ağrısı, kemik ağrısı, sırt ağrısı
Yaygın olmayan
Kas Güçsüzlüğü
Böbrek ve idrar bozuklukları
Yaygın olmayan
Böbrek yetmezliği, lökositüri, lupoid nefrit, noktüri, proteinüri, kan üre artışı, kan kreatinin artışı, protein/kreatinin oranı artışı
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
yaygın
menoraji
Genel bozukluklar ve uygulama yeri koşulları
yaygın
Pireksi?
Yaygın olmayan
Göğüs ağrısı, sıcak hissetme, parenteral enjeksiyon bölgesinde kanama, asteni, gergin hissetme, yara iltihabı, halsizlik, ateş, yabancı cisim hissi
tanı testleri
Yaygın olmayan
Artmış kan albümin, artmış kan alkalin fosfataz, artmış toplam protein, azalmış kan albümin, artmış idrar pH
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar
Yaygın olmayan
Güneş yanığı
? Pediyatrik popülasyon çalışmalarında gözlemlenen ilave advers reaksiyonlar (1 ila 17 yaş)
HCV ile enfekte klinik çalışma popülasyonu (interferon ve ribavirin antiviral tedavisi ile kombinasyon halinde)
Enfeksiyonlar ve istilalar
yaygın
İdrar yolu enfeksiyonları, üst solunum yolu enfeksiyonları, bronşit, nazofarenjit, grip, oral uçuk, gastroenterit, farenjit.
İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)
yaygın
Malign karaciğer tümörü
Kan ve lenf sistemi bozuklukları
Çok yaygın
Anemi
yaygın lenfositopeni, hemolitik anemi
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Çok yaygın
İştah azalması
yaygın
Hiperglisemi, anormal kilo kaybı
Psikolojik bozukluklar
Çok yaygın
Uykusuzluk hastalığı
yaygın
Depresyon, anksiyete, uyku bozuklukları, konfüzyon, ajitasyon
Sinir sistemi bozuklukları
Çok yaygın
Baş ağrısı
yaygın
Baş dönmesi, dikkat bozukluğu, tat alma bozukluğu, hepatik ensefalopati, uyuşukluk, hafıza bozukluğu, parestezi
Göz bozuklukları
yaygın
Katarakt, retina eksüdaları, kuru göz, sklera sarılığı, retina kanaması
Kulak ve labirent bozuklukları
yaygın
Baş dönmesi
Kardiyak patolojiler
yaygın
çarpıntı
Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar
Çok yaygın
Öksürük
yaygın
Dispne, orofaringeal ağrı, eforla dispne, prodüktif öksürük
Gastrointestinal bozukluklar
Çok yaygın
Mide bulantısı, ishal
yaygın
Kusma, asit, karın ağrısı, üst karın ağrısı, hazımsızlık, ağız kuruluğu, kabızlık, karın şişliği, diş ağrısı, stomatit, özofagus reflü hastalığı, hemoroid, karın rahatsızlığı, gastrit, özofagus varisleri, aftöz stomatit, özofagus varisleri
Hepatobiliyer bozukluklar
yaygın
Hiperbilirubinemi, sarılık, portal ven trombozu, karaciğer yetmezliği, ilaca bağlı karaciğer hasarı
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Çok yaygın
Kaşıntı, alopesi
yaygın
Döküntü, kuru cilt, egzama, kaşıntılı döküntü, eritem, hiperhidroz, genel kaşıntı, gece terlemeleri, cilt lezyonları
Yaygın olmayan
Ciltte renk değişikliği, cilt hiperpigmentasyonu
Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları
Çok yaygın
miyalji
yaygın
Artralji, kas spazmları, sırt ağrısı, ekstremitelerde ağrı, kas-iskelet ağrısı, kemik ağrısı
Böbrek ve idrar bozuklukları
Yaygın olmayan
dizüri
Genel bozukluklar ve uygulama yeri koşulları
Çok yaygın
Ateş, yorgunluk, grip benzeri hastalık, asteni, titreme, periferik ödem
yaygın
Sinirlilik, ağrı, halsizlik, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, kalp dışı göğüs ağrısı, ödem, enjeksiyon bölgesinde kızarıklık, göğüste rahatsızlık, enjeksiyon bölgesinde kaşıntı
tanı testleri
yaygın
Kan bilirubin artışı, ağırlık azalması, beyaz küre sayısı azalması, hemoglobin azalması, nötrofil sayısı azalması, uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) artması, aktive parsiyel tromboplastin süresi uzaması, kan şekeri artışı, kan albümin azalması, elektrokardiyogramda QT uzaması
AAS'deki klinik çalışmanın popülasyonu
Kan ve lenf sistemi bozuklukları
yaygın
Nötropeni, dalak enfarktüsü
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
yaygın
Aşırı demir yüklenmesi, iştah kaybı, hipoglisemi, iştah artışı
Psikolojik bozukluklar
Çok yaygın
Uykusuzluk hastalığı
yaygın
Anksiyete, depresyon
Sinir sistemi bozuklukları
Çok yaygın
Baş ağrısı, baş dönmesi
yaygın
Senkop
Göz bozuklukları
yaygın
Kuru göz, göz kaşıntısı, katarakt, oküler sarılık, bulanık görme, görme bozukluğu, uçuşan cisimler
Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar
Çok yaygın
Öksürük, dispne, orofarenks ağrısı, rinore
yaygın
epistaksis
Gastrointestinal bozukluklar
Çok yaygın
Karın ağrısı, ishal, bulantı
yaygın
diş eti kanaması, ağız mukozasında kabarcıklar, ağızda ağrı, kusma, karında rahatsızlık, karın ağrısı, kabızlık, karında şişkinlik, yutma güçlüğü, rengi değişmiş dışkı, dilde şişme, bağırsak hareketliliği bozuklukları, gaz
Hepatobiliyer bozukluklar
Çok yaygın
Artan transaminazlar
yaygın
Artan kan bilirubin (hiperbilirubinemi), sarılık
Bilinmeyen
İlaca bağlı karaciğer hasarı *
* ITP ve HCV hastalarında ilaca bağlı karaciğer hasarı vakaları bildirilmiştir.
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Çok yaygın
morarma
yaygın
Peteşi, döküntü, kaşıntı, kurdeşen, deri lezyonları, makula döküntüsü
Yaygın olmayan
Ciltte renk değişikliği, cilt hiperpigmentasyonu
Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları
Çok yaygın
Artralji, kas spazmları, ekstremitelerde ağrı
yaygın
Sırt ağrısı, miyalji, kemik ağrısı
Böbrek ve idrar bozuklukları
yaygın
kromatüri
Genel bozukluklar ve uygulama yeri koşulları
Çok yaygın
Yorgunluk, ateşli nötropeni, ateş
yaygın
Asteni, periferik ödem, titreme, halsizlik
tanı testleri
yaygın
Kan kreatinin fosfokinaz artışı
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
Trombotik / tromboembolik olaylar (TEE)
3 kontrollü ve 2 kontrolsüz klinik çalışmada, eltrombopag alan kronik ITP'li yetişkin hastalar arasında (n = 446), 17 denek (azalan sıklık sırasına göre) derin ven trombozu ( n = 6) dahil olmak üzere toplam 19 tromboembolik olay yaşadı. , pulmoner emboli (n = 6), akut miyokard enfarktüsü (n = 2), beyin enfarktüsü (n = 2), emboli (n = 1) (bkz. bölüm 4.4).
Plasebo kontrollü bir çalışmada (n = 288, güvenlik popülasyonu), invaziv prosedürlere hazırlık olarak 2 haftalık tedaviden sonra, eltrombopag alan kronik karaciğer hastalığı olan 143 yetişkin hastadan 6'sı (%4) 7 TEE yaşadı. portal venöz sistem ve 2 plasebo grubundaki 145 deneğin (%1) 3 TEE'si vardı. Eltrombopag ile tedavi edilen 6 hastanın beşinde trombosit sayısı > 200.000 / µl olan TEE vardı.
Trombosit sayısı ≥ 200.000 / µl dışında, TEE yaşayan deneklerde hiçbir spesifik risk faktörü tanımlanmamıştır (bkz. bölüm 4.4).
Trombositopenik HCV ile enfekte hastalarda (n = 1439) yapılan kontrollü çalışmalarda, eltrombopag ile tedavi edilen 955 denekten 38'inde (%4) TEE ve plasebo grubundaki 484 denekten 6'sında (%1) TEE vardı. Portal ven trombozu her iki tedavi grubunda da en sık görülen TÖE idi (eltrombopag ile tedavi edilen hastalarda %2) e karşı
Karaciğer yetmezliği (interferon ile kullanım)
Sirozlu kronik HCV hepatit hastaları, alfa interferon tedavisi alırken hepatik dekompansasyon riski altında olabilir. HCV enfeksiyonu olan trombositopenik hastalarda yapılan 2 kontrollü klinik çalışmada, hepatik dekompansasyon (assit, hepatik ensefalopati, varis kanaması, spontan bakteriyel peritonit) eltrombopag kolunda (%11) plasebo koluna (%6) göre daha sık bildirilmiştir. Başlangıçta düşük albümin düzeyleri (≤ 35 g / L) veya MELD skoru ≥ 10 olan hastalarda, daha az karaciğer hastalığı olanlara kıyasla üç kat daha yüksek hepatik dekompansasyon riski ve daha yüksek ölümcül advers olay riski vardı. Eltrombopag, bu tür hastalara ancak risklere karşı beklenen yararlar dikkatlice değerlendirildikten sonra uygulanmalıdır. Bu özelliklere sahip hastalar, hepatik dekompansasyonun belirti ve semptomları açısından dikkatle izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Tedavinin kesilmesinden sonra trombositopeni
ITP kontrollü 3 klinik çalışmada, tedavinin kesilmesini takiben trombosit sayılarında başlangıç seviyelerinin altına geçici düşüşler, sırasıyla eltrombopag grubunun %8'inde ve plasebo grubunun %8'inde gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Kemik iliğinde artan retikülin
Program dahilinde hiçbir hastada klinik olarak anlamlı kemik iliği anormallikleri veya kemik iliği işlev bozukluğunu gösteren klinik belirtilere dair kanıt yoktu.ITP'li az sayıda hastada, kemik iliği retikülin nedeniyle eltrombopag tedavisi kesildi (bkz. bölüm 4.4).
sitogenetik anomaliler
AAS'deki tek kollu, açık etiketli klinik çalışmada, hastalara sitogenetik anormalliklerin değerlendirilmesi için kemik iliği aspiratları uygulandı. Kromozom 7 değişikliği bulunan 5 hasta da dahil olmak üzere sekiz hastada (%19) yeni bir sitogenetik anormallik rapor edilmiştir.Devam eden iki çalışmada (ELT116826 ve ELT116643), 4/28'inde (%14) sitogenetik anormallikler bulundu ve Sırasıyla 4/62 (%6) denek.
hematolojik neoplazmalar
Tek kollu, açık etiketli AAS klinik çalışmasında üç (%7) hastada, eltrombopag ile tedaviden sonra MDS tanısı konmuştur, devam eden iki çalışmada (ELT116826 ve ELT116643), 1/28'de MDS veya AML tanısı konmuştur (4 %) ve her çalışmada 1/62 (%2) denek.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk oranının sürekli olarak izlenmesine olanak sağladığı için önemlidir.Sağlık profesyonellerinden, herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu İtalyan İlaç Kurumu aracılığıyla bildirmeleri istenir. , web sitesi: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Doz aşımı
Doz aşımı durumunda trombosit sayısı aşırı derecede artabilir ve trombotik/tromboembolik komplikasyonlara yol açabilir. Doz aşımı durumunda, eltrombopag şelatlamak ve böylece emilimini sınırlamak için kalsiyum, alüminyum veya magnezyum preparatları gibi bir metal katyonu içeren bir preparatın oral yoldan verilmesi düşünülmelidir.Trombosit sayıları yakından izlenmelidir. doz ve uygulama önerilerine göre yeniden başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
Klinik çalışmalarda, deneğin 5000 mg eltrombopag aldığı bir doz aşımı raporu vardı. Bildirilen advers reaksiyonlar arasında hafif döküntü, geçici bradikardi, ALT ve AST yükselmesi ve yorgunluk yer almıştır. Yuttuktan sonra 2. ve 18. Günler arasında ölçülen karaciğer enzimleri, AST'de 1,6 kat l "ULN ve ALT 3,9 kat l" ULN'de ve toplam bilirubinde 2,4 kat l. "ULN'de bir zirveye sahipti. Yuttuktan sonraki 18. günde trombosit sayısı 672.000 / µl ve maksimum trombosit sayısı 929.000 / µl idi Tüm olaylar tedaviden sonra sekel olmadan çözüldü.
Eltrombopag böbreklerden önemli ölçüde atılmadığından ve plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, hemodiyalizin eltrombopag eliminasyonunu arttırmada etkili bir yöntem olması beklenmemektedir.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: antihemorajikler, diğer sistemik hemostatlar.
ATC kodu: B02BX 05.
Hareket mekanizması
Trombopoietin (TPO), megakarypoezin düzenlenmesinde ve trombosit üretiminde rol oynayan ana sitokindir ve TPO reseptörü (TPO-R) için endojen liganttır. Eltrombopag, insan TPO-R'sinin transmembran alanı ile etkileşime girer ve endojen TPO'nunkine benzer ancak aynı olmayan sinyal kaskadı başlatır ve kemik iliği progenitör hücrelerinden proliferasyonu ve farklılaşmayı indükler.
Klinik etkinlik ve güvenlik
Kronik otoimmün (idiyopatik) trombositopeni (ITP) ile ilgili çalışmalar
İki Faz III, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma, RAISE (TRA102537) ve TRA100773B ve iki açık etiketli çalışma, REPEAT (TRA108057) ve EXTEND (TRA105325), daha önce tedavi görmüş erişkin hastalarda eltrombopagın güvenliliğini ve etkililiğini değerlendirdi. kronik ITP.
Genel olarak, ITP'li 277 hastaya en az 6 ay ve 202 hastaya en az 1 yıl süreyle eltrombopag uygulandı.
Çift kör, plasebo kontrollü çalışmalar
YÜKSELTME: ITP'li 197 hasta eltrombopag (n = 135) ve plasebo (n = 62) için 2: 1 oranında randomize edildi ve randomizasyon splenektomi, TPI için başlangıç kullanımı ve başlangıç trombosit sayısı ile tabakalandırıldı. 6 aylık tedavi süresi boyunca bireysel trombosit sayısına göre ayarlanmıştır. Tüm hastalar 50 mg eltrombopag ile başlamıştır. Tedavinin 29. gününden, 15. Günden tedavinin sonuna kadar. Eltrombopag ile tedavi edilen hastaların %28'i ≤ 25 mg ve %29 ila 53'ü 75 mg almıştır.
Ek olarak, hastalar eşzamanlı ITP ilaçlarını kademeli olarak azaltabilir ve yerel tedavi kılavuzlarının yönlendirdiği şekilde kurtarma tedavileri alabilir. Her tedavi grubundaki tüm hastaların yarısından fazlasının önceden ≥ 3 ITP tedavisi vardı ve %36'sı önceden splenektomi geçirmişti.
Medyan başlangıç trombosit sayısı her iki tedavi grubu için 16.000 / µl idi ve eltrombopag grubunda 15. Günden başlayarak tedavi sırasında tüm ziyaretlerde 50.000 / µl'nin üzerindeydi; ancak, plasebo grubundaki medyan trombosit sayısı aynı kaldı
Kurtarma tedavisinin yokluğunda 50.000-400.000 / µl arasındaki trombosit sayısı yanıtı, 6 aylık tedavi döneminde eltrombopag grubunda önemli ölçüde daha yüksek hasta sayısıyla elde edildi, p
Tablo 4: RAISE çalışmasından elde edilen ikincil etkililik sonuçları
Rastgele tabakalaşma değişkenleri için ayarlanmış bir lojistik regresyon modeli
b temel ITP ilacı alan eltrombopag ile tedavi edilen 63 hastanın 21'i (%33) tüm temel ITP ilaçlarını kalıcı olarak bırakmıştır.
Başlangıçta, her tedavi grubundaki ITP hastalarının %70'inden fazlası, sırasıyla herhangi bir tipte kanama bildirdi (WHO Derece 1-4) ve %20'den fazlası klinik olarak anlamlı kanama bildirdi (WHO Derece 2-4). Eltrombopag ile tedavi edilen, herhangi bir kanama tipi (Derece 1-4) ve klinik olarak anlamlı kanaması (Derece 2-4) olan hastaların oranı, 6 aylık tedavi süresi boyunca, 15. Günden tedavinin sonuna kadar başlangıca göre yaklaşık %50 azalmıştır. .
TRA100773B: L"uç nokta birincil etkinlik oranıydı yanıt verenler, Trombosit sayısında 200.000 / µl başlangıç değerinden 43. günde ≥ 50.000 / µl'ye yükselen ITP'li hastalar olarak tanımlanmıştır. yanıt verenler, herhangi bir nedenle devamsızlık yapanlar değerlendirmeye alındı. yanıt vermeyenler trombosit sayısından bağımsız olarak. Daha önce tedavi edilmiş kronik ITP'si olan toplam 114 hasta, 2:1 oranında eltrombopag (n=76) ve plasebo (n=38) olarak randomize edilmiştir.
Tablo 5: TRA100773B çalışmasından etkililik sonuçları
a - Rastgele tabakalaşma değişkenleri için ayarlanmış lojistik regresyon modeli
Hem RAISE hem de TRA100773B'de, plaseboya kıyasla eltrombopag'a verilen yanıt, kullanılan ITP ilacına, splenektomiye ve randomizasyonda başlangıç trombosit sayısına (≤ 15.000 / µl,> 15.000 / µl) bakılmaksızın benzerdi.
RAISE ve TRA100773B çalışmalarında, başlangıç trombosit sayısı ≤ 15.000 / µl olan ITP hastaları alt grubunda gerekli medyan trombosit sayısı düzeyine (> 50.000 / µl) ulaşılamamıştır, ancak her iki çalışmada da eltrombopag ile tedavi edilen bu hastaların %43'ü yanıt vermiştir. 6 haftalık tedavi süresinin sonunda. Ek olarak, RAISE çalışmasında, eltrombopag ile tedavi edilen başlangıç trombosit sayıları ≤ 15.000 / µl olan hastaların %42'si 6 aylık tedavi süresinin sonunda yanıt vermiştir. RAISE çalışmasında eltrombopag ile tedavi edilen hastaların kırk iki ila %60'ı tedavinin sonuna kadar 29. Günden 75 mg almıştır.
Açık etiketli, tekrarlanan bir doz çalışması (3 kür 6 haftalık tedavi, serpiştirilmiş 4 haftalık tedavi), çoklu eltrombopag kürleri ile epizodik kullanımın yanıtta bir azalmaya yol açmadığını göstermiştir.
EXTEND (TRA105325) açık etiketli devam çalışmasında ITP'li 302 hastaya, 218'i 1 yılı, 180'i 2 yılı, 107'si 3 yılı, 75'i 4 yılı, 34'ü 5 yılı ve 18'i 6 yılı tamamladı. Eltrombopag uygulamasından önce başlangıçta medyan trombosit sayısı 19.000 / µl idi. Çalışmanın 1, 2, 3, 4, 5, 6 ve 7 yıllarında medyan trombosit sayıları 85.000 / mikrolitre, 85.000 / mikrolitre, 105.000 / mikrolitre, 64.000 / mikrolitre, 75.000 / mikrolitre, 119.000 / mikrolitre ve 76.000 idi. / sırasıyla mikrolitre mikrolitre.
Eltrombopag'ı diğer terapötik seçeneklerle (örn. splenektomi) karşılaştıran hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır. Eltrombopag'ın uzun vadeli güvenliği, tedaviye başlamadan önce değerlendirilmelidir.
Pediyatrik popülasyon (1-17 yaş arası)
Pediatrik deneklerde eltrombopag'ın güvenliliği ve etkililiği iki çalışmada değerlendirilmiştir. TRA115450 (PETIT2): Birincil sonlanım noktası, plaseboya kıyasla eltrombopag ile tedavi edilen deneklerin oranı olarak tanımlanan sürekli yanıttı, trombosit sayıları 8 haftanın en az 6'sında (kurtarma tedavisinin yokluğunda) 5 ve 12 Randomize çift kör periyot sırasında En az 1 yıldır kronik ITP tanısı almış ve daha önce en az bir ITP tedavisine refrakter veya relaps olan veya bir nedenden dolayı diğer ITP tedavilerine devam edemeyen ve trombosit sayısı olan denekler
Genel olarak, eltrombopag grubundaki deneklerin önemli ölçüde daha yüksek bir yüzdesi (%40) birincil son noktaya ulaştı (Odds Ratio: 18.0 [%95 GA: 2.3, 140.9] p
Tablo 6: Kronik ITP'li Pediatrik Hastalarda Kohort Yaşına Göre Sürekli Trombosit Yanıt Oranları
İstatistiksel olarak daha az sayıda eltrombopag ile tedavi edilen denekler, randomize dönem sırasında plasebo ile tedavi edilen deneklere kıyasla kurtarma tedavisi gerektirdi (19% [12/63] ve %24 [7/29], p = 0.032).
Başlangıçta, eltrombopag grubundaki deneklerin %71'i ve plasebo grubundaki deneklerin %69'u kanama bildirmiştir (WHO Derece 1-4). 12. haftada, kanama bildiren eltrombopag ile tedavi edilen deneklerin oranı başlangıca göre yarıya inmiştir (%36). Karşılaştırıldığında, 12. haftada plasebo ile tedavi edilen deneklerin %55'i kanama olmadığını bildirdi.
Deneklerin sadece çalışmanın açık etiketli fazında ITP için arka plan tedavisini azaltmalarına veya kesmelerine izin verildi ve deneklerin %53'ü (8/15) temel tedaviyi azaltabildi (n = 1) veya sonlandırabildi (n = 7) ITP için, kurtarma tedavisine gerek kalmadan, esas olarak kortikosteroidler.
TRA108062 (PETIT): Birincil son nokta, randomize periyodun 1 ve 6. haftaları arasında en az bir kez ≥50.000 / mcl trombosit sayısına ulaşan deneklerin oranıydı Denekler, daha önce en az bir ITP tedavisine ve bir trombosite dirençliydi veya nüksetti
Genel olarak, eltrombopag grubundaki deneklerin önemli ölçüde daha yüksek bir yüzdesi (%62) birincil son noktaya ulaştı (Odds Ratio: 4.3 [%95 GA: 1.4, 13.3] p = 0.011).
PETIT 2 çalışmasında 24 haftanın 20'sinde ve PETIT çalışmasında 24 haftanın 15'inde ilk yanıt verenlerin %50'sinde sürekli yanıt gözlendi.
Kronik HCV hepatiti ile ilişkili trombositopeni çalışmaları
HCV ile enfekte hastalarda trombositopeni tedavisi için eltrombopag'ın etkililiği ve güvenliliği iki randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir.ENABLE 1, antiviral tedavi için peginterferon alfa-2a artı ribavirin ve ENABLE 2, peginterferon alfa- kullandı. 2b artı ribavirin Hastalar doğrudan etkili antiviral ajanlar almamıştır. Her iki çalışmada da trombosit sayısı taranan hastalar kaydedilmiştir (
Başlangıçtaki hastalık özellikleri her iki çalışmada da benzerdi ve kompanse sirozu olan HCV ile enfekte hasta popülasyonu ile uyumluydu. Hastaların çoğunda HCV genotip 1 (%64) vardı ve köprü fibrozisi/sirozu vardı. Hastaların yüzde 31'i daha önce HCV enfeksiyonu tedavisi, özellikle pegile interferon artı ribavirin ile tedavi edilmişti.Başlangıçta medyan trombosit sayısı her iki tedavi grubunda 59.500 / µl idi: Çalışmaya alınan hastaların %0.8, %28 ve %72'sinde trombosit vardı sayar
Çalışmalar iki aşamadan oluşuyordu - bir antiviral ön tedavi aşaması ve bir antiviral tedavi aşaması.Antiviral ön tedavi aşamasında, deneklere trombosit sayısını ETKİNLEŞTİR 1 için ≥ 90.000 / mcl'ye ve ETKİNLEŞTİR 2 için ≥ 100.000 / mcl'ye çıkarmak için açık etiketli eltrombopag aldı. ) veya ≥ 100.000 / mcl (ETKİNLEŞTİR 2) 2 haftaydı.
L"uç nokta her iki çalışma için birincil etkinlik, sürekli virolojik yanıttı (sürdürülebilir virolojik yanıt, SVR), planlanan tedavi süresinin tamamlanmasından 24 hafta sonra saptanamayan HCV RNA'sı olan HCV enfeksiyonu olan hastaların yüzdesi olarak tanımlanır.
Her iki HCV ile enfekte çalışmada, plasebo ile tedavi edilenlere (n = 65, %13) kıyasla eltrombopag ile tedavi edilen hastaların (n = 201, %21) önemli ölçüde daha yüksek bir oranı SVR elde etmiştir (bkz. Tablo 7). SVR'ye ulaşan hastaların oranındaki iyileşme, randomizasyon katmanları (başlangıç trombosit sayısı (> 50.000'e karşı), viral yük (vs. ≥ 800.000 IU / mL) ve genotip (2/3) genelinde tüm alt gruplarda tutarlıydı. vs. 1/4/6).
Tablo 7: ETKİNLEŞTİR 1 ve ETKİNLEŞTİR 2'de HCV enfeksiyonu olan hastaların virolojik yanıtı
a Eltrombopag peginterferon alfa-2a (1/4/6 genotipleri için 48 hafta boyunca haftada bir kez 180 μg; 2/3 genotipleri için 24 hafta boyunca) artı ribavirin (800'den
oral olarak 2 bölünmüş dozda günde 1200 mg)
b Peginterferon alfa-2b (genotip 1/4/6 için 48 hafta boyunca haftada bir kez 1.5 mcg / kg; genotip 2/3 için 24 hafta boyunca) artı ribavirin (2 bölünmüş dozda ağızdan 800 ila 1400 mg) ile kombinasyon halinde uygulanan eltrombopag
c Hedef trombosit sayısı ETKİNLEŞTİR 1 için ≥ 90.000 / mcl ve ETKİNLEŞTİR 2 için ≥ 100.000 / mcl idi. ETKİNLEŞTİR 1 için 682 hasta antiviral tedavi fazına randomize edildi; ancak 2 denek daha sonra antiviral tedavi almadan önce rızalarını geri çekti.
d değeri P plaseboya karşı
ve ENABLE 1 ve ENABLE 2 çalışmasına katılan deneklerin %64'ü genotip 1'e sahipti
F Olay sonrası analizler
Çalışmalardan elde edilen diğer ikincil gözlemler şunları içeriyordu: Plasebo ile tedavi edilenlere kıyasla eltrombopag ile tedavi edilen önemli ölçüde daha az hasta antiviral tedaviyi erken bırakmıştı (%45). vs. %60, p = %27'ye karşı). Eltrombopag ile tedavi, peginterferon dozunun azaltılmasını geciktirdi ve azalttı.
Şiddetli Aplastik Anemi
Eltrombopag, en az bir önceki immünosupresif tedaviden (STI) sonra refrakter trombositopenisi olan ve trombosit sayısı ≤ 30.000 / µl olan, şiddetli aplastik anemisi olan 43 hastada tek kollu, tek merkezli, açık etiketli bir klinik çalışmada incelenmiştir.
Olguların çoğu, 33 (%77), "herhangi bir hatta immünosupresif tedaviye yeterli bir ilk yanıtın olmaması" olarak tanımlanan "primer refrakter hastalık" olarak kabul edildi. Geri kalan 10 denek, trombosit yanıtına sahipti. Alınan 10 hastanın tümüne daha önce en az 2 immünosupresif tedavi rejimi uygulanmış ve %50'si daha önce en az 3 immünosupresif tedavi rejimi almıştı.
Fanconi, uygun tedaviye yanıt vermeyen enfeksiyon, ≥ %50 boyutundaki nötrofillerde bir PNH klonu, çalışmadan çıkarıldı.
Başlangıçta medyan trombosit sayısı 20.000 / µl, hemoglobin 8.4 g / dL, mutlak nötrofil sayısı 0.58 x 109 / l ve mutlak retikülosit sayısı 24.3 x 109 / 1 idi. Hastaların yüzde seksen altısı eritrosit bağımlıydı. transfüzyonlar ve %91'i trombosit transfüzyonlarına bağımlıydı.Çoğu hasta (%84) önceden en az 2 immünosupresif tedavi almıştı.Üç hastada başlangıçta sitogenetik anormallikler vardı.
Birincil son nokta, eltrombopag ile 12 haftalık tedaviden sonra değerlendirilen hematolojik yanıttı. minimum 8 hafta; 2) ardışık 8 hafta boyunca hemoglobinde > 1.5 g/dl artış veya ≥ 4 ünite kırmızı kan hücresi (RBC) transfüzyonlarında azalma; 3) mutlak nötrofil sayısında (ANC) %100 artış veya ANC> 0,5 x 109 / L'de artış.
Hematolojik yanıt oranı %40 (17/43 hasta; %95 GA 25, 56) idi ve yanıtların çoğu tek bir satırla sınırlıydı (%13 / %17.76) ve 3 yanıt kaydedildi. 12. haftada lineer yanıt Herhangi bir hematolojik yanıt veya transfüzyon bağımsızlığı gözlenmediyse 16 hafta sonra Eltrombopag kesildi. bu hastaların 9'u çoklu doğrusal yanıt elde etti, 9'dan 4'ü tedaviye devam etti ve 5'i eltrombopag tedavisini kademeli olarak azalttı ve yanıtı sürdürdü (takip medyan: 20,6 ay, aralık: 5,7 ila 22,5 ay) Geri kalan 5 hasta tedaviyi bıraktı, üçü bir uzatma evresinin üçüncü ay ziyaretinde gözlenen nüks.
Eltrombopag ile tedavi sırasında %59'u (23/39) trombosit transfüzyonundan (trombosit transfüzyonu olmadan 28 gün) ve %27'si (10/37) RBC transfüzyonundan (RBC transfüzyonu olmadan 56 gün) bağımsız hale geldi. Yanıt vermeyenler için en uzun trombosit transfüzyonsuz dönem 27 gündü (medyan). Yanıt verenler için en uzun trombosit transfüzyonsuz dönem 29 gündü (medyan). Yanıt verenler için en uzun eritrosit transfüzyonsuz dönem 266 gündü (medyan).
Başlangıçta transfüzyona bağımlı olan yanıt verenlerin %50'sinden fazlasının hem trombosit hem de eritrosit transfüzyonu ihtiyacında başlangıca göre > %80'lik bir azalma vardı.
AAS'li refrakter deneklerde devam eden randomize olmayan, faz II, tek kollu, açık etiketli bir destekleyici çalışmadan (Çalışma ELT116826) elde edilen ön sonuçlar tutarlı sonuçlar gösterdi. Veriler öngörülen 60 hastanın 21'i ile sınırlıdır ve 6 ayda hastaların %52'sinde hematolojik yanıt görülmüştür. Hastaların %45'inde çok doğrusal yanıtlar rapor edilmiştir.
05.2 Farmakokinetik özellikler
farmakokinetik
Eltrombopag plazma konsantrasyonu verileri - TRA100773A ve TRA100773B'deki 88 ITP hastasında toplanan süre, bir popülasyon farmakokinetik analizinde 111 sağlıklı yetişkin deneğin verileriyle birleştirildi. ITP'li hastalarda eltrombopag plazma AUC (0-?) ve Cmax değerlerinin tahminleri sunulmaktadır (Tablo 8).
Tablo 8: ITP'li erişkinlerde kararlı durumda eltrombopag plazma farmakokinetik parametrelerinin geometrik ortalaması (%95 güven aralığı)
a - Post-hoc popülasyon farmakokinetik değerlerine dayalı AUC (0-?) ve Cmax tahminleri.
TPL103922 / ENABLE 1 ve TPL108390 / ENABLE 2 faz III çalışmalarına kayıtlı HCV ile enfekte olmuş 590 gönüllüde toplanan eltrombopag plazma konsantrasyonlarına ilişkin veriler, TPL102357 faz II çalışmasına kayıtlı HCV ile enfekte hastalardan ve sağlıklı yetişkin deneklerden elde edilen verilerle birleştirilmiştir. popülasyon farmakokinetik analizi Eltrombopag plazma Cmax ve AUC (0-?) tahminleri Faz 3 çalışmalara kayıtlı HCV ile enfekte hastalarda her bir doz için Tablo 9'da listelenmiştir.
Tablo 9 Geometrik ortalama (%95 GA) allo kararlı hal kronik HCV enfeksiyonu olan hastalarda eltrombopag plazma farmakokinetik parametreleri
Geometrik ortalama (%95 GA) olarak sunulan veriler.
AUC (0-?) ve tahminlere dayalı Cmax olay sonrası Her hasta verisinde en yüksek dozda popülasyon farmakokinetiği.
Emilim ve biyoyararlanım
Eltrombopag, oral uygulamadan 2 ila 6 saat sonra oluşan bir doruk konsantrasyonla emilir. Eltrombopag'ın antasitler ve çok değerlikli katyonlar içeren süt ürünleri ve mineral takviyeleri gibi diğer ürünlerle birlikte uygulanması, eltrombopag maruziyetini önemli ölçüde azaltır (bkz. bölüm 4.2).. Yetişkinlerde yapılan göreceli bir biyoyararlanım çalışmasında, oral süspansiyon için eltrombopag tozu, tablet formülasyonuna kıyasla %22 daha yüksek plazma EAA (0-?) elde etmiştir. İnsan uygulamasını takiben eltrombopag'ın mutlak oral biyoyararlanımı belirlenmemiştir.İdrar atılımı ve feçeste atılan metabolitlere göre, 75 mg eltrombopag'dan tek doz bir çözeltinin uygulanmasını takiben ilaçla ilgili maddelerin oral absorpsiyonunun en az olduğu tahmin edilmiştir. %52.
Dağıtım
Eltrombopag, ağırlıklı olarak albümin olmak üzere insan plazma proteinlerine (> %99.9) yüksek oranda bağlanır Eltrombopag bir BCRP substratıdır, ancak bir P-glikoprotein veya OATP1B1 substratı değildir.
biyotransformasyon
Eltrombopag esas olarak bölünme, oksidasyon ve glukuronik asit, glutatyon veya sistein ile konjugasyon yoluyla metabolize edilir. Radyo etiketli bir insan çalışmasında, eltrombopag AUC0-?'nin yaklaşık %64'ünü oluşturur. radyoaktif olarak işaretlenmiş kömürün plazma konsantrasyonu. Glukuronidasyon ve oksidasyona bağlı küçük metabolitler de bulundu. Eğitim laboratuvar ortamında CYP1A2 ve CYP2C8'in eltrombopag'ın oksidatif metabolizmasından sorumlu olduğunu öne sürmektedir. Üridin difosfoglukuronil transferazlar UGT1A1 ve UGT1A3 glukuronidasyondan sorumludur ve alt gastrointestinal sistemdeki bakteriler bölünmeden sorumlu olabilir.
Eliminasyon
Eltrombopag emildikten sonra büyük ölçüde metabolize olur. Eltrombopag'ın baskın atılım yolu feçes yoluyladır (%59), dozun %31'i metabolitler olarak idrarda bulunur. Değişmemiş bileşik (eltrombopag) idrarda saptanmaz. Feçeste atılan değişmemiş eltrombopag, dozun yaklaşık %20'sini temsil eder. Eltrombopag'ın plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 21-32 saattir.
farmakokinetik etkileşimler
Radyoetiketli eltrombopag ile insanlarda yapılan bir araştırmaya dayanarak, glukuronidasyon eltrombopag metabolizmasında minör bir rol oynar.İnsan karaciğer mikrozomunda yapılan çalışmalar, UGT1A1 ve UGT1A3'ü eltrombopagın glukuronidasyonundan sorumlu enzimler olarak tanımlamıştır.Eltrombopag, birkaç UGT enziminin bir inhibitörüdür. laboratuvar ortamında. Bireysel UGT enzimlerinin eltrombopag glukuronidasyonuna ve potansiyel birlikte uygulanan ilaçlara sınırlı katkısı nedeniyle, glukuronidasyonu içeren klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri beklenmemektedir.
Bir eltrombopag dozunun yaklaşık %21'i oksidatif metabolizmaya uğrayabilir. İnsan karaciğer mikrozomunda yapılan çalışmalar, eltrombopag oksidasyonundan sorumlu enzimler olarak CYP1A2 ve CYP2C8'i tanımlamıştır. Eltrombopag, verilere dayalı olarak CYP enzimlerini inhibe etmez veya indüklemez laboratuvar ortamında ve canlıda (bkz. bölüm 4.5)
Eğitim laboratuvar ortamında bir klinik etkileşim çalışmasında eltrombopag'ın OATP1B1 taşıyıcısının bir inhibitörü olduğunu ve BCRP ve eltrombopag taşıyıcısının bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. önerilen statin dozunun %50 azaltılmasıdır 200 mg siklosporinin (BCRP inhibitörü) birlikte uygulanması eltrombopag Cmax ve AUCinf'i sırasıyla %25 ve %18 oranında azaltmıştır.600 mg siklosporinin birlikte uygulanması eltrombopag Cmax ve AUCinf'i %39 oranında azaltmıştır ve sırasıyla %24.
Eltrombopag demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko gibi çok değerlikli katyonları şelatlar (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).
Standart yüksek kalorili yemek, süt ürünleri içeren yüksek yağlı bir kahvaltı ile birlikte tabletlerde 50 mg'lık tek bir eltrombopag dozunun uygulanması, eltrombopag'ın ortalama plazma AUC'sini %59 ve Cmaks ortalamasını %65 oranında azaltmıştır.
Kalsiyum, orta derecede yağ ve kalori bakımından yüksek bir yemekle birlikte oral süspansiyon için tek bir 25 mg doz eltrombopag tozunun uygulanması, eltrombopag'ın ortalama plazma AUC0-?'sini %75 ve ortalama Cmax'ı %79 azalttı. oral süspansiyon için tek bir 25 mg'lık eltrombopag dozu, yüksek kalsiyumlu bir yemekten 2 saat önce uygulandı (ortalama EAA0-? %20 azaldı ve Ortalama Cmaks %14).
Düşük kalsiyumlu gıdalar (meyve, yağsız jambon, kalsiyum, magnezyum veya demir eklenmemiş sığır eti ve meyve suyu), eklenmemiş soya sütü ve buğday, kalori ve yağ içeriğinden bağımsız olarak eltrombopag'ın plazma maruziyeti üzerinde önemli bir etkiye sahip değildir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).
Özel hasta popülasyonları
Böbrek yetmezliği
Eltrombopag'ın farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan yetişkin deneklere eltrombopag uygulamasının ardından incelenmiştir. 50 mg'lık tek bir dozun uygulanmasını takiben, sağlıklı gönüllülere kıyasla eltrombopag'ın EAA0-a'sı hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda %32 ila %36 daha düşük ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda %60 daha düşüktü. Böbrek yetmezliği olan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasındaki maruziyetlerde değişkenlik ve anlamlı örtüşme. Proteine yüksek oranda bağlanan bu tıbbi ürün için serbest (aktif) eltrombopag konsantrasyonları ölçülmemiştir. serum kreatinin ve/veya idrar tahlili yapılması (bkz. bölüm 4.2) Eltrombopag'ın hem orta ila şiddetli böbrek yetmezliği hem de karaciğer yetmezliği olan hastalarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.
karaciğer yetmezliği
Eltrombopag'ın farmakokinetiği, karaciğer yetmezliği olan yetişkin deneklere eltrombopag uygulamasının ardından incelenmiştir. 50 mg'lık tek bir dozun uygulanmasından sonra, eltrombopag'ın EAA0-a'sı, sağlıklı gönüllülere kıyasla hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda %41 daha yüksek ve orta ila orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda %80 ila %93 daha yüksekti. Karaciğer yetmezliği olan hastalar ve sağlıklı gönüllüler arasında maruziyetlerde önemli değişkenlik ve anlamlı örtüşme vardı. Proteine yüksek oranda bağlanan bu tıbbi ürün için serbest (aktif) eltrombopag konsantrasyonları ölçülmemiştir.
Tekrarlanan uygulamayı takiben karaciğer yetmezliğinin eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 28 sağlıklı yetişkin ve karaciğer yetmezliği olan 714 hastada (673 HCV enfeksiyonu olan hasta ve diğer etiyolojiye bağlı kronik karaciğer hastalığı olan 41 hasta) bir popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak değerlendirilmiştir. Bu 714 hastanın 642'sinde hafif karaciğer yetmezliği, 67'sinde orta derecede karaciğer yetmezliği ve 2'sinde şiddetli karaciğer yetmezliği vardı. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında, hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda plazma eltrombopag EAA (0-?) Değerleri yaklaşık olarak %111'den (%95 GA: %45 ila %283) yüksekti ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda plazma eltrombopag EAA değerleri vardı ( 0-?) yaklaşık olarak %183'ten büyük (%95 GA: %90 ila %459).
Bu nedenle, beklenen yarar, tanımlanan portal ven trombozu riskinden daha fazla değilse, orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru ≥ 5) olan ITP hastalarında eltrombopag kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4). HCV ile enfekte hastalar için günde bir kez 25 mg'lık bir dozda eltrombopag başlatın (bkz. bölüm 4.2).
Yarış
Doğu Asya etnik kökeninin eltrombopag farmakokinetiğindeki etkisi, 111 sağlıklı yetişkinde (31 Doğu Asyalı) ve ITP'li 88 hastada (18 Doğu Asyalı) popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak değerlendirilmiştir. Japonlar, Çinliler, Tayvanlılar ve Koreliler gibi), ağırlıklı olarak Kafkasyalı olan Doğu Asyalı olmayan hastalara kıyasla yaklaşık %49 daha yüksek plazma eltrombopag AUC (0-?) değerlerine sahipti (bkz. bölüm 4.2).
Doğu Asya etnik kökeninin (Çinli, Japon, Tayvanlı, Koreli ve Taylandlı gibi) eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi, HCV ile enfekte 635 hastada (145 Doğu Asyalı ve 69 Güney Doğu Asyalı) bir popülasyon farmakokinetiği analizi kullanılarak değerlendirilmiştir. farmakokinetik analize göre, Doğu Asyalı etnik kökene sahip hastalar, ağırlıklı olarak Beyaz ırktan oldukları diğer ırklardan hastalara kıyasla yaklaşık %55 daha yüksek plazma eltrombopag AUC (0-?) değerlerine sahipti (bkz. bölüm 4.2).
Seks
Cinsiyetin eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 88 ITP hastasında (57 kadın) 111 sağlıklı yetişkinde (14 kadın) popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak değerlendirildi. Popülasyon farmakokinetik analizlerinden elde edilen tahminlere göre, kadın ITP hastaları, erkek hastalara kıyasla yaklaşık %23 daha yüksek plazma eltrombopag AUC (0-?) Değerlerine sahipti ve ağırlık farklılıkları için herhangi bir ayarlama yapılmadı.
Cinsiyetin eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi, HCV ile enfekte 635 hastada (260 kadın) popülasyon farmakokinetiği analizi kullanılarak değerlendirildi. Model tahminlerine göre, HCV enfeksiyonu olan kadın hastalarda, erkek hastalara kıyasla yaklaşık %41 daha yüksek plazma eltrombopag AUC (0-?) Değerleri vardı.
Yaş
Yaşın eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 28 sağlıklı gönüllüde, HCV enfeksiyonu olan 673 hastada ve diğer etiyolojiye bağlı kronik karaciğer hastalığı olan 41 hastada popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak değerlendirildi. 75 yaş ve üzeri hastalarda eltrombopag kullanımı. Model tahminlerine göre, yaşlı hastalarda (≥ 65 yaş) genç hastalara kıyasla plazma eltrombopag AUC (0-?) Değerleri yaklaşık %41 daha yüksekti (bkz. bölüm 4.2).
Pediyatrik popülasyon (1-17 yaş arası)
Eltrombopag'ın farmakokinetiği, günde bir kez iki çalışmada, TRA108062 / PETIT ve TRA115450 / PETIT-2'de ITP'li 168 pediyatrik hastada değerlendirildi. Oral uygulamayı (CL / F) takiben eltrombopag'ın görünen plazma klirensi, artan vücut ağırlığı ile arttı.
Irk ve cinsiyetin plazma eltrombopag CL/F tahminleri üzerindeki etkileri, pediatrik ve yetişkin hastalar arasında tutarlıydı. Doğu Asyalı pediatrik ITP hastalarında plazma eltrombopag EAA (0-?) Doğu Asyalı olmayan hastalara kıyasla yaklaşık %43 daha yüksekti. Kadın pediatrik ITP hastalarında plazma EAA'sında yaklaşık %25 artış vardı. erkek hastalarla karşılaştırıldığında.
ITP'li pediyatrik deneklerde eltrombopag'ın farmakokinetik parametreleri Tablo 10'da gösterilmiştir.
Tablo 10. ITP'li pediyatrik gönüllülerde eltrombopag plazma konsantrasyonunun kararlı durum farmakokinetik parametrelerinin geometrik ortalaması (%95 GA) (günde bir kez 50 mg doz rejimi)
Geometrik ortalama (%95 GA) olarak sunulan veriler. AUC (0-?) ve Cmax, post hoc popülasyon farmakokinetik tahminlerine dayanmaktadır.
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
Eltrombopag, benzersiz TPO reseptörünün özgüllüğü nedeniyle farelerde, sıçanlarda veya köpeklerde trombosit üretimini uyarmaz.Bu nedenle, bu hayvanlardan elde edilen veriler, insanlarda eltrombopag'ın potansiyel farmakoloji ile ilgili olumsuz etkilerini değerlendirmek için tam bir model oluşturmaz. üreme ve kanserojenlik çalışmaları.
Tedaviye bağlı kataraktlar kemirgenlerde tespit edildi ve doza ve zamana bağlıydı. 75 mg/gün dozda yetişkin ITP hastalarında insan klinik maruziyetinin 6 katından daha fazla maruziyetlerde ve HCV ile enfekte yetişkin hastalarda 100 mg/gün dozda insan klinik maruziyetinin 3 katından fazla maruziyetlerde, maruziyetler EAA'ya dayalı olarak, kataraktlar 6 hafta sonra farelerde ve 28 haftalık tedaviden sonra sıçanlarda gözlenmiştir. 75 mg/gün dozunda ITP hastalarında insan klinik maruziyetinin 4 katına eşit veya daha fazla maruziyetlerde ve a Maruziyetler HCV ile enfekte olmuş insanlarda klinik maruziyetin 2 katı 100 mg/gün dozundaki hastalarda, EAA bazında maruziyetler, 13 hafta sonra farelerde ve 39 haftalık tedaviden sonra sıçanlarda katarakt gözlendi. 4. günden 32. güne kadar (dozlama periyodunun sonunda yaklaşık 2 insan yılı) sütten kesilme öncesi jüvenil sıçanlarda tolere edilmeyen dozlarda, 75 mg/gün eşit dozlarda oküler opasiteler (histoloji yapılmadı) gözlendi. AUC'ye göre, pediyatrik ITP hastalarında maksimum insan klinik maruziyetinin 9 katı. Bununla birlikte, AUC'ye dayalı olarak, pediatrik ITP hastalarında insan klinik maruziyetinin 5 katı tolere edilen dozlar verilen jüvenil sıçanlarda katarakt gözlenmemiştir. 52 hafta sonra yetişkin köpeklerde katarakt gözlenmemiştir. veya pediyatrik hastalarda 75 mg/gün dozunda ve EAA'ya göre 100 mg/gün dozunda HCV enfeksiyonu olan hastalarda insanlarda klinik maruziyete eşdeğer).
Farelerde ve sıçanlarda 14 güne kadar süren çalışmalarda, genellikle morbidite ve mortalite ile ilişkili maruziyetlerde renal tübüler toksisite gözlemlenmiştir. Farelerde yapılan 2 yıllık bir oral karsinojenisite çalışmasında 25, 75 ve 150 mg/kg/gün dozlarında tübüler toksisite de gözlenmiştir. Etkiler daha düşük dozlarda daha az şiddetliydi ve bir dizi rejeneratif modifikasyonla karakterize edildi. En düşük dozdaki maruziyet, yetişkin veya pediatrik ITP hastalarında 75 mg/gün dozda AUC'ye dayalı insan klinik maruziyetinin 1.2 veya 0.8 katı ve HCV hastalarında 100 mg/gün dozda L. insan klinik maruziyetinin 0.6 katıydı, maruziyetler EAA bazında klinik maruziyetin 4 ve 2 katı maruziyetlerde sıçanlarda 28 haftadan sonra veya köpeklerde 52 hafta sonra renal etkiler gözlenmemiştir. 75 mg/gün dozunda ITP ile ve 100 mg/gün dozunda HCV'li hastalarda 2 kez ve insan klinik maruziyetine eşdeğer maruziyetlerde, maruziyetler EAA'ya dayalıdır.
Farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde, sıklıkla yüksek serum karaciğer enzimlerinin eşlik ettiği hepatosit dejenerasyonu ve/veya nekrozu, morbidite ve mortalite ile ilişkili veya zayıf tolere edilen dozlarda gözlenmiştir. Sıçanlarda (28 hafta) ve köpeklerde (52 hafta) kronik tedaviden sonra, ITP'li yetişkin hastalarda insan klinik maruziyetinin 4 veya 2 katı maruziyetlerde ve klinik maruziyetin 3 veya 2 katı maruziyetlerde hepatik etki gözlenmedi. 75 mg/gün dozunda ve HCV ile enfekte hastalarda 100 mg/gün dozunda insan klinik maruziyetinin 2 katı veya eşdeğeri, maruziyetler EAA bazında.
Kısa süreli çalışmalarda, sıçanlarda ve köpeklerde zayıf tolere edilen dozlarda (yetişkin veya pediatrik ITP hastalarında 75 mg/gün dozda insan klinik maruziyetinin 10 veya 7 katından daha fazla maruziyet ve maruziyet 1" insan klinik HCV ile enfekte hastalarda 100 mg/gün dozunda maruziyet, EAA'ya dayalı maruziyet), azalmış retikülosit sayıları ve kemik iliğinde rejeneratif eritroid hiperplazisi (sadece sıçan) gözlenmiştir.Tedaviden sonra kırmızı kan hücresi veya retikülosit kitle sayıları üzerinde kayda değer etkiler 75 mg/gün dozunda yetişkin veya pediatrik ITP hastalarında 2 ila 4 kat insan klinik maruziyetine karşılık gelen maksimum tolere edilen dozlarda sıçanlarda 28 haftaya kadar, köpeklerde 52 haftaya ve farelerde veya sıçanlarda 2 yıla kadar ve 100 mg/gün dozunda HCV ile enfekte hastalarda insan klinik maruziyetinin 2 katından daha az maruziyetlerde, AUC'ye dayalı iyonlar.
Sıçanlarda 28 haftalık bir toksisite çalışmasında, 60 mg / kg / gün'lük tolere edilemez bir dozda endosteal hiperostoz gözlenmiştir (yetişkin veya pediatrik ITP hastalarında 75 mg / gün ve 3 dozda insan klinik maruziyetinin 6 katı veya 4 katı). 100 mg/gün'lük bir dozda HCV ile enfekte hastalarda insan klinik maruziyetinin iki katı, maruziyetler EAA'ya dayalıdır.İnsan klinik maruziyetinin 4 veya 2 katında yaşam boyu maruziyetten sonra (2 yıl) farelerde veya sıçanlarda hiçbir kemik değişikliği gözlenmemiştir. yetişkin veya pediatrik ITP hastalarında 75 mg/gün dozunda ve HCV'li hastalarda 100 mg/gün dozunda insan klinik maruziyetinin 2 katı, maruziyetler EAA'ya dayalıdır.
Eltrombopag, 75 mg/kg/gün'e kadar dozlarda farelerde veya 40 mg/kg/gün'e kadar dozlarda sıçanlarda kanserojen değildi (bir dozda ITP'li yetişkin veya pediyatrik hastalarda insan klinik maruziyetinin 4 veya 2 katına kadar maruziyetler). 75 mg/gün dozu ve HCV ile enfekte hastalarda 100 mg/gün dozunda insan klinik maruziyetinin 2 katı, maruziyetler EAA bazında) Eltrombopag, bakteriler üzerindeki bir test mutasyonunda veya iki testte mutajenik veya klastojenik değildi canlıda sıçanda (mikronükleus ve programlanmamış DNA sentezi, yetişkin veya pediatrik ITP hastalarında 75 mg/gün dozunda insan klinik maruziyetinin 10 katı veya 8 katı ve HCV enfeksiyonu olan hastalarda 100 mg dozunda insan klinik maruziyetinin 7 katı) mg / gün, maruziyetler Cmax'a göre). Testte laboratuvar ortamında fare lenfoması üzerinde, eltrombopag marjinal olarak pozitifti (artan mutasyonlar). Bu gözlemler laboratuvar ortamında Ve canlıda eltrombopag'ın insanlar için genotoksik bir risk oluşturmadığını öne sürmektedir.
Eltrombopag, 20 mg / kg / güne kadar dozlarda sıçanlarda dişi doğurganlığını, erken embriyo gelişimini veya embriyo-fetal gelişimini etkilemez (bir dozda ITP ile yetişkin veya adolesan hastalarda (12 ila 17 yaş arası) insan klinik maruziyetinin 2 katı) 75 mg / gün ve 100 mg / gün dozda HCV enfeksiyonu olan hastalarda insan klinik maruziyetine eşdeğer, maruziyetler EAA'ya göre). Ayrıca, 150 mg/kg/gün dozuna kadar olan dozlarda tavşanlarda embriyofetal gelişim üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir, test edilen en yüksek doz (75 mg/gün dozunda ITP hastalarında ve HCV'de insan klinik maruziyetinin 0,3 ila 0,5 katı) -enfekte hastalar 100 mg/gün dozunda, maruziyetler EAA bazında) 75 mg/gün dozunda ITP'li hastalarda insan klinik maruziyeti ve HCV enfeksiyonu olan hastalarda 100'lük bir dozda insan klinik maruziyetinin 3 katı mg / gün, maruziyetler AUC'ye dayalı), eltrombopag tedavisi embriyonik ölümle (implantasyon öncesi ve sonrası kayıpta artış), kadın fertilite çalışmasında fetal vücut ağırlığında ve hamile uterus ağırlığında azalma ve düşük servikal insidans ile ilişkilendirilmiştir. kadın fertilite çalışmasında kaburgalar ve azalmış fetal vücut ağırlığı Embriyo-fetal gelişim çalışması Eltrombopag, yalnızca hamilelik sırasında aşağıdaki durumlarda kullanılmalıdır: beklenen fayda, fetüs üzerindeki potansiyel riski haklı çıkarır (bkz. bölüm 4.6). Eltrombopag, erkek sıçanlarda 40 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda fertiliteyi etkilemedi, test edilen en yüksek doz (75 mg/gün ITP hastalarında insan klinik maruziyetinin 3 katı ve HCV ile enfekte hastalarda l "insan klinik maruziyetinin 2 katı) 100 mg/gün dozunda, maruziyetler AUC'ye dayalıdır) Sıçan doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmasında, maternal olarak toksik olmayan dozlarda (10 ve 20) dişi F0 sıçanların gebelik, doğum veya emzirme üzerinde herhangi bir olumsuz etki görülmemiştir. mg / kg / gün) ve yavruların büyümesi, gelişmesi, nörolojik davranışı veya üreme işlevi üzerinde hiçbir etkisi yoktur (F1).
F0 annelerine ilaç uygulamasını takiben 22 saatlik numune alma süresinin tamamı boyunca tüm F1 sıçan yavrularının plazmasında eltrombopag saptandı, bu da yenidoğan sıçanların eltrombopaga maruz kalmasının muhtemelen emzirme yoluyla olduğunu düşündürdü.
Eğitim laboratuvar ortamında eltrombopag ile potansiyel bir fototoksisite riski olduğunu düşündürür; bununla birlikte, kemirgenlerde kutanöz fototoksisite kanıtı yoktu (yetişkin veya pediatrik ITP hastalarında 75 mg/gün dozunda insan klinik maruziyetinin 10 veya 7 katı ve 100 mg/gün dozunda HCV enfeksiyonu olan hastalarda insan klinik maruziyetinin 5 katı). günlük maruziyetler, AUC'ye dayalı maruziyetler) veya oküler fototoksisite (75 mg/gün dozunda ITP'li yetişkin veya pediatrik hastalarda insan klinik maruziyetinin 4 katından fazla maruziyet ve HCV ile enfekte hastalarda 100 mg / gün, maruziyetler AUC'ye göre). Ayrıca, 36 denekte yapılan bir klinik farmakoloji çalışması, 75 mg eltrombopag uygulamasının ardından ışığa duyarlılığın arttığına dair hiçbir kanıt göstermedi. Bu gecikmeli fototoksik indeks ile ölçülmüştür, ancak spesifik preklinik çalışmalar yapılamadığından potansiyel bir fotoalerji riski göz ardı edilemez.
Jüvenil sıçanlarda, pediyatrik hastalarda eltrombopag tedavisi ile ITP'li yetişkinlere göre daha fazla toksisite riski olduğunu düşündüren hiçbir bulgu yoktur.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
Revolade 12.5 mg film kaplı tabletler
tabletin çekirdeği
Magnezyum stearat
Mannitol (E421)
Mikrokristal selüloz
Povidon (K30)
Sodyum nişasta glikolat
Tablet kaplama
hipromelloz
Makrogol 400
polisorbat 80
Titanyum dioksit (E171)
25 mg film kaplı tabletleri revolade
tabletin çekirdeği
Magnezyum stearat
Mannitol (E421)
Mikrokristal selüloz
povidon
Sodyum nişasta glikolat
Tablet kaplama
hipromelloz
Makrogol 400
polisorbat 80
Titanyum dioksit (E171)
50 mg film kaplı tabletleri revolade
tabletin çekirdeği
Magnezyum stearat
Mannitol (E421)
Mikrokristal selüloz
povidon
Sodyum nişasta glikolat
Tablet kaplama
hipromelloz
Kırmızı demir oksit (E172)
Sarı demir oksit (E172)
Makrogol 400
Titanyum dioksit (E171)
75 mg film kaplı tabletleri revolade
tabletin çekirdeği
Magnezyum stearat
Mannitol (E421)
Mikrokristal selüloz
povidon
Sodyum nişasta glikolat
Tablet kaplama
hipromelloz
Kırmızı demir oksit (E172)
Siyah demir oksit (E172)
Makrogol 400
Titanyum dioksit (E171)
06.2 Uyumsuzluk
İlgili değil.
06.3 Geçerlilik süresi
4 yıl.
06.4 Depolama için özel önlemler
Bu ilaç herhangi bir özel saklama koşulu gerektirmez.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
Film kaplı tabletler
Alüminyum blisterler (PA / Alu / PVC / Alu), 14 veya 28 film kaplı tablet içeren bir pakette ve 84 film kaplı tablet içeren bir çoklu pakette (3 paket 28).
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
Kullanılmayan ilaçlar ve bu ilaçtan elde edilen atıklar yerel yönetmeliklere uygun olarak atılmalıdır.
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
Novartis Europharm Limited
Frimley İş Parkı
Camberley GU16 7SR
Birleşik Krallık
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
Revolade 12.5 mg film kaplı tabletler
AB / 1/10/612/010
039827100
AB / 1/10/612/011
039827112
AB / 1/10/612/012
039827124
25 mg film kaplı tabletleri revolade
AB / 1/10/612/001
039827011
AB / 1/10/612/002
039827023
AB / 1/10/612/003
039827035
50 mg film kaplı tabletleri revolade
AB / 1/10/612/004
039827047
AB / 1/10/612/005
039827050
AB / 1/10/612/006
039827062
75 mg film kaplı tabletleri revolade
AB / 1/10/612/007
039827074
AB / 1/10/612/008
039827086
AB / 1/10/612/009
039827098
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
İlk izin tarihi: 11 Mart 2010
En son yenileme tarihi: 15 Ocak 2015
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
Kasım 2016
