Üreme döngüsü toksikolojisi

Bu makale, üreme döngüsü sırasında tehlikeli maddelerin neden olduğu tüm olası toksik etkileri ele alacaktır. Bahsedilmesi gereken önemli şey, teratoloji ve teratojenez olan iki bilimsel terim arasındaki farktır.

Embriyonun anormal gelişiminin etiyolojisini inceleyen uzmanlık alanı TERATOLOJİ'dir, TERATOGENEZ ise embriyo ve fetüsün gelişimi sırasında doğuştan gelen etkilerden sorumlu süreçtir.

Bir teratojenin anneye zarar vermeden gebe kalma ürünü üzerinde neden olabileceği etkiler başlıca ikidir:

EMBRİYO ETKİLERİ: Bunlar kendiliğinden düşük, yumurta hücresinin emilmesi veya ölü fetüslerin doğumunu içeren sonuçlardır.Bu durumda fetüs hayatta kalamaz.
EMBRİOTOKSİK ETKİLER: Bunlar fetüsün gelişmesine izin veren ancak yapısal ve/veya fonksiyonel malformasyonlarla sonuçlanan sonuçlardır. Bu durumda fetüs önceki durumdan farklı şekilde gelişir.

Anne ile temas edebilecek tüm toksik maddeler sonuç olarak fetüse de geçebilir. Aslında, plasentanın, fetüsü toksik ve potansiyel olarak teratojenik maddelere maruz kalmaktan tamamen koruyabilen gerçek bir mükemmel bariyer OLMADIĞI unutulmamalıdır.
Teratolojinin çeşitli çalışma hedefleri vardır: teratojenin duyarlılığı, etki mekanizmaları ile teratojenik ajanlar, teratojenin özellikleri, teratojenin hedefi ve son olarak teratojenin türe özgü etkisi, dolayısıyla tehlikeli olarak madde belirli bir tür üzerinde etki eder (talidomid sıçan üzerinde tehlikeli etkilere neden olmadı, ancak insanlarda yenidoğanda fokomeliye neden oldu).
Fetüsün büyümesi sırasında, annenin teratojenik maddelerle temas etmesi halinde fetüsün ciddi şekilde zarar görebileceği üç temel kritik dönem dikkate alınmalıdır. Kritik aşamalar: ön farklılaşma aşaması (rahim içinde blastosistin implantasyonu ve implantasyonu öncesi), organogenez (morfolojik değişiklikler) ve son olarak fetal aşama (fonksiyonel ve morfolojik değişiklikler ve büyüme geriliği).
Teratojenik maddelerin fetüs üzerinde farklı etki mekanizmaları vardır, fetüsün düzenli büyümesini engelleyebilirler ve/veya aynı şekilde malformasyonlara neden olabilirler.Şimdi olası etki mekanizmalarını açıklayacağız.

Teratojenik madde, belirli hücre tipleri üzerindeki apoptotik eylemi vurgulayabilir.Embriyonik faz sırasında, yalnızca bir organın doğru gelişimi için yararlı olan hücresel popülasyonlar vardır, bundan sonra - artık gerekli değildir - hücresel apoptoza karşı çıkarlar. teratojen, aşırı hücre ölümü ve söz konusu organın gelişmemesi için bu hücrelerin apoptotik etkisini arttırır.
OKSİJENSİZ RADİKALLER ve OKSİDATİF STRES ÜRETİMİ.
HÜCRE HAREKETLERİNİN DEĞİŞİKLİĞİNE neden olabilecek maddeler vardır.Nöral kret hücreleri gibi bir kez geliştikten sonra nihai yerlerine ulaşmak için hareket etmeleri gereken hücreler vardır.Bu hücreler nöral tüpün bir parçasıdır.Bu hücreler nöralden ayrılır. tüpler ve omurilik ganglionlarını, kraniyal sinirleri ve mezenkimal hücreleri (kafatasının ve yüzün kemikleri haline gelecek) oluşturacakları oluşumda organizmaya göç ederler. Bu nöral krest hücreleri, son konumlarına doğru bir şekilde göç etmezlerse, kafatası ve yüz iskeletinin gelişiminde malformasyonlar üreteceklerdir. Ek olarak, kardiyak septa üretimi ile kalbin doğru bir şekilde bölünmesinden de sorumludurlar. Yüksek dozlarda retinoik asit ve türevleri, embriyonik dönemde bu hücrelerin doğru göçünü engelledikleri için kafatasının, yüzün iskeletinin bozulması ve yanlış kalp bölünmesi etkisine sahiptir.
Doğmamış çocukta spina bifidadan sorumlu olan valproik asit gibi maddeler, EMBRİYO GELİŞİMİNİ KONTROL EDEN GENLERİN "DEĞİŞİKLİĞİ" (zamansal ve mekansal) İFADE EDER.
"ENZİMLERİN ÖNLEYİCİ EYLEMİNİ indükleyen maddeler.
SİNYAL İLETİM YOLLARINDA DEĞİŞİKLİKLERE neden olan maddeler. Bu sinyal değiştirilir ve hücreye yanlış bir şekilde iletilirse hücre anormal bir şekilde gelişecektir.
ENERJİ DESTEK EKSİKLİĞİNE neden olan maddeler, dolayısıyla büyüme için temel elementlerin (ATP) eksikliğinden dolayı hücrenin anormal gelişimi ile oksidatif fosforilasyon ve hücresel solunum üzerinde etkili olan maddeler.

Teratogenez için çeşitli testlerde test edilen dozlar esas olarak maksimum tolere edilen doz (MTD), NOEL ve MTD ile NOEL arasındaki ara dozdur. Bu testler yapılmadan önce akut toksisite ve subakut toksisite testleri yapılmış olmalıdır. Üreme üzerindeki etkiyi incelemek için, çeşitli testler esas olarak üç aşamada gerçekleştirilir: İlk aşama hayvanın doğurganlık derecesini ve üreme kapasitesini değerlendirir, ikinci aşama fetüsün gelişimi ile ilgilidir ve son olarak üçüncü aşama toksisiteyi değerlendirir. doğum öncesi ve doğum sonrası.

BİRİNCİ AŞAMA: DOĞURGANLIK VE ÜREME KAPASİTESİ ÇALIŞMASI

Bu çalışmanın süresi 60 gündür ve test edilecek madde hem dişi hem de erkek hayvanlara uygulanır.

Erkek hayvan en az iki ay test maddesi ile tedavi edildikten sonra dişi ile çiftleştirilir.Bu 60 gün içerisinde spermatogoniumdan sperme olgunlaşma gerçekleşir.Daha sonra test maddesinin hayvan üzerinde herhangi bir etkisinin olup olmadığı değerlendirilir. spermatozoa Dişi hayvanda madde ile tedavi, yumurta hücresinin olgunlaşma süresine karşılık gelen 14 gün boyunca yapılır. Test maddesinin yumurta hücresinin olgunlaşması üzerindeki olası etkileri belirlenecektir.
Bu testleri takiben çiftleşmeye geçiyoruz Dişi hayvanda tüm gebelik ve emzirme dönemi boyunca madde ile tedaviye devam ediyoruz.
Dikkate alınan noktalar şunlardır:

Kaplin indeksi;
Doğurganlık indeksi;
Gebelik indeksi;
İmplantasyon öncesi kayıplar;
İmplantasyon sonrası kayıplar;
Gebelik süresi;
Canlılık indeksi;
Laktasyon indeksi.

İKİNCİ AŞAMA: FETÜSÜN GELİŞTİRİLMESİ

İkinci aşama teratojenik etkileri incelemeye gider. Bu aşamada, sadece hamile dişiler teratogenez testlerine tabi tutulur, organogenez döneminde toksik ile tedavi edilir.Sıçanlarda veya farelerde organogenez, gebeliğin altıncı gününden on beşinci gününe kadar gerçekleşir.
Dikkate alınan noktalar şunlardır:

Doğmamış çocuk sayısı;
malformasyonların varlığı (canlı doğumlar);
Viseral ve iskelet malformasyonlarının varlığı (ölü doğumlar);
Anne rahmi.

DOĞUM ÖNCESİ TOKSİSİTE ÜÇÜNCÜ AŞAMA ÇALIŞMASI

Hamile dişi fareler veya sıçanlar, gebeliğin on beşinci gününden doğumdan sonraki güne kadar tedavi edilir. Canlı doğum sayısı, gebelik ve doğum süresi, doğumların ağırlığı, canlı doğumların fiziksel olgunluk değerlendirmesi ve davranış değerlendirmesi değerlendirilir.
Çevre kirleticiler, kimyasallar ve ilaçlar, tedavi edilen veya teratojenik madde ile temas eden nesiller boyunca da bulunabilir. Birkaç kuşakta teratojenik etkilerin olası geçişini belirlemek için, çok kuşaklı çalışma testleri gerçekleştirilebilir, böylece dış, iç organ ve iskelet malformasyonları gibi bulunan olası etkiler birkaç kuşakta incelenir. Birbirini izleyen nesiller üzerinde yapılan morfolojik çalışmalar, olası yapısal, visseral ve dışsal malformasyonların değerlendirmelerini içerir. Bu malformasyonların tespiti, toksisite testlerinde görüldüğü gibi hem canlı hem de ölü hayvanlar üzerinde değerlendirilebilir.

Hayvanlar üzerinde yapılan teratojenik çalışmaların sonuçlarını insanlara uyarlamak ve aynı sonuçları insanlara uyarlamak mümkün müdür?Elde edilen sonuçlar doğrudan insanlara aktarılamaz, ancak bir maddenin hayvan için teratojenik olduğu birçok durumda tespit edildiyse, insan için de teratojeniktir. Maddenin hayvanda yarattığı iyi ya da kötü etkiler, insanda da onları yeniden üretir. HAYVAN TESTLERİ ANCAK, MADDENİN İNSAN ÜZERİNDEKİ CEVAPLARINA İLİŞKİN KESİNLİKLE BELİRTİLER VERMEMEKTEDİR.

Tüm bu etkiler her zaman maruz kalma süresine ve süresine ve ayrıca bireysel hassasiyet derecesine bağlıdır.