Aktif maddeler: Kapesitabin
Xeloda 500 mg film kaplı tabletler
Paket boyutları için Xeloda paket ekleri mevcuttur:- Xeloda 150 mg film kaplı tabletler
- Xeloda 500 mg film kaplı tabletler
Xeloda neden kullanılır? Bu ne için?
Xeloda, kanser hücrelerinin büyümesini durduran "sitostatik ilaçlar" adı verilen bir ilaç grubuna dahildir. Xeloda, kendisi sitostatik bir ilaç olmayan 150 mg kapesitabin içerir. Sadece bir kez vücut tarafından emilir, aktif bir antikanser ilacına dönüşür (tümör dokularında normal dokulardan daha fazla).
Xeloda, doktorlar tarafından kolon, rektum, mide veya meme kanserlerini tedavi etmek için reçete edilir. Ayrıca, Xeloda, tümörün tamamen cerrahi olarak çıkarılmasının ardından yeni kolon kanserinin ortaya çıkmasını önlemek için reçete edilir.
Xeloda tek başına veya diğer ilaçlarla birlikte kullanılabilir.
Kontrendikasyonlar Xeloda ne zaman kullanılmamalıdır?
Xeloda'yı aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
- Kapesitabine veya bu ilacın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı alerjiniz varsa (bölüm 6'da listelenmiştir). Alerjiniz olduğunu biliyorsanız veya bu ilaca karşı aşırı tepkiniz varsa doktorunuza söylemelisiniz,
- Daha önce floropirimidin tedavisine (florourasil gibi bir grup antikanser ilacı) karşı ciddi bir reaksiyonunuz olduysa,
- Hamileyseniz veya emziriyorsanız,
- Kanınızda aşırı derecede düşük beyaz kan hücresi ve trombosit varsa (lökopeni, nötropeni veya trombositopeni),
- Ciddi karaciğer veya böbrek problemleriniz varsa,
- Urasil ve timin metabolizmasında rol oynayan dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) enziminde bilinen bir eksikliğiniz varsa veya
- Herpes zoster (su çiçeği veya St. Anthony ateşi) tedavisinin bir parçası olarak şu anda brivudin, sorivudin veya benzer sınıflardaki maddelerle tedavi görüyorsanız veya son 4 hafta içinde tedavi gördüyseniz.
Kullanım Önlemleri Xeloda'yı almadan önce bilmeniz gerekenler
Xeloda'yı almadan önce doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz:
- Böbrek veya karaciğer hastalığınız varsa,
- Kalp sorunlarınız varsa veya varsa (örneğin, düzensiz kalp atış hızı veya göğüsten çeneye yayılan ve tam tersi fiziksel efordan ve kalbe giden kan akışındaki sorunlardan kaynaklanan ağrılar),
- Beyin hastalığınız (örneğin beyne yayılmış bir tümör) veya sinir hasarınız (nöropati) varsa,
- Kalsiyum düzeylerinde dengesizlik varsa (kan testlerinde görülebilir),
- şeker hastalığınız varsa,
- Şiddetli mide bulantısı ve kusma nedeniyle vücudunuzda yiyecek ve su tutamıyorsanız,
- ishaliniz varsa,
- Susuz kalabiliyorsanız veya susuz kalabiliyorsanız,
- Kanınızda iyon dengesizlikleri varsa (kan testlerinde bulunabilen elektrolit dengesizlikleri),
- Göz problemleriniz varsa, ek göz takibine ihtiyacınız olabilir.
- Ciddi bir cilt reaksiyonunuz varsa.
Dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) eksikliği: DPD eksikliği, doğumda mevcut olan ve belirli ilaçlar alınmadıkça genellikle sağlık sorunları ile ilişkili olmayan nadir bir hastalıktır. Bilinmeyen bir DPD eksikliğiniz varsa ve Xeloda alıyorsanız, "Olası yan etkiler" 4. bölümde listelenen yan etkiler şiddetli şekilde ortaya çıkabilir. Herhangi bir yan etki sizi endişelendiriyorsa veya bu kullanma talimatında listelenmeyen herhangi bir yan etki fark ederseniz doktorunuza söyleyiniz (bkz. bölüm 4 "Olası yan etkiler").
Çocuklar ve ergenler
Xeloda, çocukların ve ergenlerin tedavisi için endike değildir. Xeloda'yı çocuklara ve ergenlere vermeyin.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Xeloda'nın etkisini değiştirebilir?
Diğer ilaçlar ve Xeloda
Tedaviye başlamadan önce, başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz. Birkaç ilacın birlikte alınması etkilerini güçlendirebileceği veya azaltabileceği için bu çok önemlidir.Birlikte alınması durumunda özellikle dikkat edilmelidir:
- gut ilaçları (allopurinol),
- kanı incelten ilaçlar (kumarin, varfarin),
- bazı antiviral ilaçlar (sorivudin ve brivudin),
- nöbet veya titreme tedavisi için ilaçlar (fenitoin),
- interferon alfa,
- radyoterapi ve kanser tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar (folinik asit, oksaliplatin, bevacizumab, sisplatin, irinotekan),
- Folik asit eksikliklerini tedavi etmek için kullanılan ilaçlar.
Xeloda'nın yiyecek ve içecek ile kullanılması
Xeloda'yı yemekten sonra 30 dakika içinde almalısınız.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Hamilelik ve emzirme
Tedaviye başlamadan önce, hamileyseniz, şüpheleniyorsanız veya hamile kalmayı planlıyorsanız doktorunuza söyleyiniz. Hamileyseniz veya hamile olduğunuzdan şüpheleniyorsanız Xeloda'yı almamalısınız. Xeloda alırken emzirmemelisiniz. Bu ilacı almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Araç ve makine kullanma
Xeloda baş dönmesi, hasta veya yorgun hissetmenize neden olabilir. Bu nedenle XELODA'nın araç veya makine kullanma yeteneğini etkilemesi mümkündür.
Xeloda susuz laktoz içerir
Doktorunuz tarafından "bazı şekerlere karşı intoleransınız" olduğu söylenmişse, bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
Doz, Uygulama Yöntemi ve Zamanı Xeloda nasıl kullanılır: Pozoloji
Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun veya eczacınızın size söylediği şekilde alınız. Emin değilseniz, doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Xeloda yalnızca antineoplastik ilaçların kullanımında uzmanlaşmış bir doktor tarafından reçete edilmelidir.
Xeloda tabletleri yemekten sonra 30 dakika içinde su ile bütün olarak yutulmalıdır.
Doktorunuz sizin için doğru olan dozu ve tedavi rejimini reçete edecektir. Xeloda'nın dozu, vücut yüzey alanına dayalıdır. Bu boy ve kilodan hesaplanır.Yetişkinler için olağan doz günde iki kez (sabah ve akşam) 1250 mg/m2 vücut yüzey alanıdır.İki örnek önerilmektedir: 64 kg ve 1.64 m boyunda bir kişinin 1,7 m2 vücut yüzey alanına sahip ve günde iki kez 4 tablet 500 mg ve 1 tablet 150 mg almalıdır.Ağırlığı 80 kg ve boyu 1.80 m olan bir kişinin vücut yüzey alanı 2.00 m2 olup, Günde iki kez 500 mg'lık 5 tablet alın.
Xeloda tabletleri genellikle 14 gün süreyle alınır, ardından 7 günlük bir dinlenme süresi (bu süre boyunca tablet alınmaz) alınır. Bu 21 gün bir terapi döngüsüne karşılık gelir.
Diğer ilaçlarla kombinasyon halinde, olağan yetişkin dozu 1250 mg/m2 vücut yüzey alanından daha az olabilir ve tabletlerin farklı bir süre boyunca (örn. her gün, herhangi bir dinlenme süresi olmadan) alınması gerekebilir.
Doktorunuz size hangi dozu, ne zaman ve ne kadar süreyle almanız gerektiğini söyleyecektir.
Doktorunuz her doz için 150 mg ve 500 mg tabletlik bir kombinasyon reçete edebilir.
- Tabletleri doktorunuzun önerdiği şekilde sabah ve akşam alınız.
- Tabletleri bir yemek (kahvaltı ve akşam yemeği) bitirdikten sonra 30 dakika içinde alınız.
- Tüm ilaçları doktorunuzun önerdiği şekilde almanız önemlidir.
Aşırı doz Xeloda'yı çok fazla aldıysanız ne yapmalısınız?
Kullanmanız gerekenden daha fazla Xeloda kullandıysanız
Xeloda'dan kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız, bir sonraki dozunuzu almadan önce mümkün olan en kısa sürede doktorunuzla temasa geçiniz.
Xeloda'dan kullanmanız gerekenden fazlasını kullanırsanız, aşağıdaki yan etkileri yaşayabilirsiniz: mide bulantısı veya kusma, ishal, bağırsak veya ağızda iltihaplanma veya ülserasyon, bağırsak veya midede ağrı veya kanama veya kemik iliği depresyonu (belirli bir kan hücrelerinin türü). Bu belirtilerden herhangi birini yaşarsanız, derhal doktorunuza başvurun.
Xeloda'yı kullanmayı unutursanız:
Unutulan dozu almayınız ve bir sonraki dozu ikiye katlamayınız. Bunun yerine normal dozunuza devam edin ve doktorunuzla iletişime geçin.
Xeloda'yı kullanmayı bırakırsanız:
Kapesitabin tedavisinin durdurulması yan etkilere neden olmaz Kumarin antikoagülanları (örneğin fenprokumon içeren) alıyorsanız, kapesitabin tedavisinin kesilmesi doktorunuzun antikoagülanın dozunu değiştirmesini gerektirebilir.
Bu ürünün kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.
Yan Etkiler Xeloda'nın yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bu yan etkiler herkeste görülmez.
Aşağıdaki belirtilerden herhangi biri gelişirse, Xeloda'yı DERHAL DURDURUN ve doktorunuzla iletişime geçin:
- İshal: Normal bağırsak hareketlerinize veya gece ishalinize kıyasla günde 4 veya daha fazla bağırsak hareketiniz varsa.
- Kusma: 24 saat içinde birden fazla kusarsanız.
- Mide bulantısı: İştahınızı kaybederseniz ve bir gün içinde yediğiniz yiyecek miktarı normalden çok daha azsa.
- Stomatit: Ağızda veya boğazda ağrı, kızarıklık, şişlik veya ülser varsa.
- El-ayak deri reaksiyonu: Ellerinizde ve/veya ayaklarınızda ağrı, şişlik ve kızarıklık veya karıncalanma varsa.
- Ateş: Vücut ısınız 38°C veya daha yüksekse.
- Enfeksiyon: Bakteriler, virüsler veya diğer organizmalar ile herhangi bir enfeksiyon belirtisi varsa.
- Göğüs ağrısı: Özellikle egzersiz sırasında ortaya çıkıyorsa, göğsün merkezine lokalize ağrı hissederseniz.
- Steven-Johnson sendromu: Yayılan ve kabaran ağrılı kırmızı veya morumsu bir döküntü ve/veya mukoza zarında (örneğin ağız ve dudaklar) görünmeye başlayan diğer lezyonlar yaşarsanız, özellikle daha önce ışığa duyarlılığınız varsa solunum sistemi (örn. bronşit) ve/veya ateş.
Erken yakalanırsa, bu yan etkiler genellikle ilacı bıraktıktan 2-3 gün sonra düzelir. Semptomlar devam ederse, derhal doktorunuza başvurun. Doktorunuz ilacı daha düşük bir dozda almaya devam etmenizi önerebilir.
Yukarıda sıralananlara ek olarak, tek başına Xeloda kullanımıyla bildirilen ve 10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilecek diğer çok yaygın yan etkiler şunlardır:
- karın ağrısı
- döküntü, kuru veya kaşıntılı cilt
- yorgunluk
- iştah kaybı (anoreksi).
Bu yan etkiler ciddi hale gelebilir. Bu nedenle, bir yan etki fark ettiğinizde daima derhal doktorunuza başvurunuz. Doktorunuz size dozu azaltmanızı ve/veya Xeloda tedavisini geçici olarak durdurmanızı söyleyecektir. Bu, yan etkinin devam etme veya ciddi bir yan etkiye dönüşme olasılığını azaltmaya yardımcı olacaktır.
Diğer yan etkiler şunlardır:
Yaygın yan etkiler (10 kişiden 1'ini etkileyebilir) şunları içerir:
- kandaki beyaz veya kırmızı kan hücrelerinin sayısında azalma (testlerde görülür),
- dehidrasyon, kilo kaybı,
- uykusuzluk (uykusuzluk), depresyon,
- Baş ağrısı, uyku hali, baş dönmesi, anormal cilt hissi (uyuşma veya karıncalanma), tat değişikliği,
- göz tahrişi, artan yırtılma, kırmızı göz (konjonktivit),
- damar iltihabı (tromboflebit),
- nefes darlığı, burun kanaması, öksürük, burun akıntısı,
- uçuk veya diğer uçuk enfeksiyonları,
- akciğer veya solunum sistemi enfeksiyonları (örn. pnömoni veya bronşit),
- bağırsak kanaması, kabızlık, üst karın ağrısı, hazımsızlık, aşırı hava, ağız kuruluğu,
- deri döküntüsü, saç dökülmesi (alopesi), ciltte kızarıklık, cilt kuruluğu, kaşıntı, ciltte renk değişikliği, cilt kaybı, cilt iltihabı, tırnak değişiklikleri,
- eklemlerde veya uzuvlarda (ekstremitelerde), göğüste veya sırtta ağrı,
- ateş, uzuvların şişmesi, kendini iyi hissetmeme,
- Karaciğer fonksiyonu ile ilgili sorunlar (kan testlerinde görülür) ve kanda artan bilirubin (karaciğer yoluyla atılır).
Yaygın olmayan yan etkiler (100 kişiden 1'inden azını etkileyebilir) şunları içerir:
- kan enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, cilt enfeksiyonu, burun ve boğaz enfeksiyonu, mantar enfeksiyonları (ağızdakiler dahil), grip, gastroenterit, apse,
- cilt altında yumuşak şişlikler (lipom),
- trombositler dahil kan hücrelerinde azalma, kanın incelmesi (testlerde görülür),
- alerji,
- diyabet, kan potasyumunda azalma, yetersiz beslenme, kan trigliseritlerinde artış,
- konfüzyonel durum, panik ataklar, depresif ruh hali, libido azalması,
- konuşma güçlüğü, hafıza bozukluğu, hareket koordinasyonu kaybı, denge bozukluğu, bayılma, sinir hasarı (nöropati) ve duyularla ilgili sorunlar,
- bulanık veya çift görme,
- baş dönmesi, kulak ağrısı,
- düzensiz kalp atışı ve çarpıntı (aritmi), göğüs ağrısı ve kalp krizi (kalp krizi),
- derin damarlarda kan pıhtıları, yüksek veya düşük tansiyon, kızarma, uzuvlarda (ekstremitelerde) soğuk algınlığı, ciltte mor lekeler,
- akciğer damarlarında kan pıhtıları (pulmoner emboli), akciğer çökmesi, öksürük ile kan kaybı, astım, eforla nefes darlığı,
- bağırsak tıkanıklığı, karında sıvı toplanması, ince veya kalın bağırsak, mide veya yemek borusu iltihabı, alt karında ağrı, karında rahatsızlık, mide ekşimesi (mideden gıdanın geri akışı), dışkıda kan,
- sarılık (cildin ve gözlerin sararması),
- cilt ülseri ve kabarma, güneş ışığına karşı cilt reaksiyonları, avuç içlerinde kızarıklık, yüzde şişme veya ağrı,
- eklem şişmesi veya sertliği, kemik ağrısı, kas zayıflığı veya sertliği,
- böbreklerde sıvı toplanması, gece idrara çıkma sıklığında artış, idrar kaçırma, idrarda kan, kan kreatinin artışı (böbrek fonksiyon bozukluğu belirtisi),
- vajinadan olağandışı kanama,
- şişme (ödem), titreme ve sertlik.
Bu yan etkilerden bazıları, kapesitabin kanseri tedavi etmek için diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında yaygındır. Bu bağlamda gözlenen diğer yan etkiler şunlardır:
Yaygın yan etkiler (10 kişiden 1'ini etkileyebilir) şunları içerir:
- kanda sodyum, magnezyum ve kalsiyumun azalması, kan şekerinde artış,
- nöralji,
- kulak çınlaması (tinnitus), işitme kaybı,
- damarların iltihabı,
- hıçkırıklar, değişen ses,
- ağızda ağrı veya değişmiş / anormal duyum, çenede ağrı,
- terleme, gece terlemeleri,
- adale spazmı,
- idrar yapma zorluğu, idrarda kan veya protein,
- morarma veya enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (aynı anda enjeksiyon yoluyla verilen ilaçların neden olduğu).
Nadir yan etkiler (1.000 kişiden 1'ini etkileyebilir) şunları içerir:
- gözyaşı kanalının daralması veya tıkanması (gözyaşı kanalı stenozu),
- Karaciğer yetmezliği,
- safra salgısının işlev bozukluğuna veya tıkanmasına yol açan iltihaplanma (kolestatik hepatit),
- elektrokardiyogramda spesifik değişiklikler (QT uzaması),
- belirli aritmi türleri (ventriküler fibrilasyon, torsades de pointes ve bradikardi dahil),
- ağrıya ve potansiyel görme sorunlarına neden olan göz iltihabı,
- bağışıklık sistemi hastalığı nedeniyle kırmızı lekelere ve soyulmaya yol açan cilt iltihabı.
Çok seyrek yan etkiler (10.000 kişiden 1'ini etkileyebilir) şunları içerir:
- Ağız, burun, cinsel organlar, eller, ayaklar ve gözlerde (kırmızı ve şiş gözler) ülserleri içerebilen döküntü, ülserasyon ve su toplaması gibi şiddetli cilt reaksiyonları.
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla, eczacınızla veya hemşirenizle konuşun.Bu broşürde listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir.Yan etkileri Ek V'de listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da doğrudan bildirebilirsiniz. Yardımcı olabileceğiniz yan etkiler Bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlayın.
Son Kullanma ve Saklama
Çocukların görüş ve erişiminden uzak tutunuz.
30 °C'nin üzerindeki sıcaklıklarda saklamayın.
Dış kartonda ve etikette "EXP" den sonra belirtilen son kullanma tarihinden sonra bu ilacı kullanmayınız.Son kullanma tarihi ayın son gününü ifade eder.
İlaçlar atık su veya evsel atıklar yoluyla bertaraf edilmemelidir.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl bertaraf edeceğinizi eczacınıza sorunuz.Bu, çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
Kompozisyon ve farmasötik form
Xeloda'nın içeriği
Etkin madde kapesitabindir (her film kaplı tablet için 500 mg).
Diğer yardımcı maddeler şunlardır:
- Tablet çekirdeği: susuz laktoz, kroskarmeloz sodyum, hipromelloz, mikrokristal selüloz, magnezyum stearat.
- Tablet kaplama: hipromelloz, titanyum dioksit (E171), sarı ve kırmızı demir oksit (E172), talk.
Xeloda'nın görünüşü ve paketin içeriği
Şeftali renginde, bikonveks, dikdörtgen şekilli film kaplı tablet, bir yüzünde "500" ve diğer yüzünde "Xeloda" baskısı vardır.
Xeloda 500 mg film kaplı tablet paketi, 120 film kaplı tablet (10 tabletlik 12 blister) içerir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
FİLM KAPLI XELODA 500 MG TABLETLER
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Her film kaplı tablet 500 mg kapesitabin içerir.
Etkileri bilinen yardımcı maddeler:
Her film kaplı tablet 52 mg susuz laktoz içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet
Xeloda 500 mg, şeftali renginde, bikonveks dikdörtgen şekilli, bir tarafında "500" ve diğer tarafında "Xeloda" baskılı film kaplı tabletlerdir.
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
Xeloda, evre III (Dukes C) kolon kanseri nedeniyle ameliyat olan hastalarda adjuvan tedavi için endikedir (bkz. bölüm 5.1).
Xeloda, metastatik kolorektal kanserin tedavisi için endikedir (bkz. bölüm 5.1).
Xeloda, platin bazlı bir rejimle kombinasyon halinde ilerlemiş mide kanserinin birinci basamak tedavisi için endikedir (bkz. bölüm 5.1).
Xeloda, dosetaksel ile kombinasyon halinde (bkz. bölüm 5.1), sitotoksik kemoterapinin başarısızlığından sonra lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir. Önceki tedavi bir "antrasiklin" içermelidir. Ek olarak, Xeloda, bir taksan ve antrasiklin içeren bir kemoterapi rejiminin başarısızlığından sonra veya bir antrasiklin endike olmadığında, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisi için monoterapi olarak endikedir. daha fazla antrasiklin tedavisi.
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
Xeloda sadece antineoplastik ilaçların kullanımında uzmanlaşmış bir doktor tarafından reçete edilmelidir.Tedavinin ilk kürü sırasında tüm hastalar için yakın takip önerilir.
Şiddetli toksisite veya hastalık ilerlemesi meydana gelirse tedavi kesilmelidir. 1250 mg/m2 ve 1000 mg/m2'lik Xeloda dozlarının başlatılması için vücut yüzey alanına dayalı standart ve azaltılmış doz hesaplamaları, sırasıyla Tablo 1 ve 2'de ayrıntılı olarak verilmiştir.
Dozaj
Önerilen pozoloji (bkz. bölüm 5.1):
monoterapi
Kolon, kolorektal ve meme kanseri
Monoterapi tedavisinde, kolon, metastatik kolorektal veya lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanserinin adjuvan tedavisinde önerilen kapesitabin başlangıç dozu, günde iki kez (sabah ve akşam; toplam 2500 mg/m2) uygulanan 1250 mg/m2'dir. 14 gün, ardından 7 günlük dinlenme süresi. Evre III kolon kanserli hastalarda adjuvan tedavi toplam 6 ay süreyle önerilir.
Dernek terapisi
Kolon, kolorektal ve mide kanseri
Kombinasyon tedavisinde, kapesitabin için önerilen başlangıç dozu, 14 gün boyunca günde iki kez uygulandığında, ardından 7 günlük bir dinlenme periyodunda 800-1000 mg/m2'ye veya sürekli olarak uygulandığında günde iki kez 625 mg/m2'ye düşürülmelidir (bkz. 5.1). İrinotekan ile kombinasyon halinde, 14 gün boyunca günde iki kez uygulandığında önerilen başlangıç dozu 800 mg/m2'dir, ardından 1. günde irinotekan 200 mg/m2 ile kombinasyon halinde 7 günlük bir dinlenme süresi verilir. Kombinasyon rejimine bevacizumabın eklenmesi. Kapesitabin başlangıç dozu üzerinde hiçbir etkisi yoktur.Kapesitabin artı sisplatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda, sisplatinin Kısa Ürün Bilgisine göre, yeterli hidrasyon ve antiemetik tedaviyi sürdürmek için premedikasyon başlatılmalıdır. Kapesitabin artı oksaliplatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda oksaliplatinin Kısa Ürün Bilgisine uygun olarak önerilir. Evre III kolon kanserli hastalarda 6 aylık adjuvan tedavi önerilir.
Meme kanseri
Dosetaksel ile kombinasyon halinde, metastatik meme kanseri tedavisinde önerilen kapesitabin başlangıç dozu, 14 gün boyunca günde iki kez 1250 mg/m2'dir, ardından 7 günlük dinlenme periyodu, dosetaksel ile kombinasyon halinde 1 saat intravenöz 75 mg/m2'dir. Her 3 haftada bir infüzyon. Kapesitabin ve dosetaksel kombinasyonunu alan hastalarda, dosetaksel Kısa Ürün Bilgisine göre, doketaksel uygulamasından önce deksametazon gibi bir oral kortikosteroid ile premedikasyon başlatılmalıdır.
Xeloda dozunun hesaplanması
Tablo 1 Kapesitabinin vücut yüzey alanına dayalı standart ve azaltılmış doz hesaplamaları, başlangıç dozu 1250 mg/m2
Tablo 2 Vücut yüzey alanına dayalı kapesitabin standart ve azaltılmış doz hesaplamaları, başlangıç dozu 1000 mg/m2
Tedavi sırasında doz ayarlamaları:
Genel
Kapesitabin uygulamasının neden olduğu toksisite, semptomatik tedavi ve/veya doz modifikasyonu (tedavinin kesilmesi veya doz azaltılması) ile yönetilebilir. Doz azaltıldıktan sonra doz artırılmamalıdır. Alopesi, tat değişikliği, tırnak değişikliği gibi tedaviyi yapan hekimin görüşüne göre ciddi veya ölümcül olması muhtemel olmayan toksisitelerde tedaviye aynı dozda azaltılmadan veya kesilmeden devam edilebilir. Kapesitabin alan hastalar, orta veya şiddetli toksisite meydana gelirse tedaviyi derhal bırakmaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Toksisite nedeniyle hariç tutulan kapesitabin dozları ikame edilemez. Aşağıdakiler, toksisite durumunda önerilen doz değişiklikleridir:
Tablo 3 Kapesitabin doz azaltma programı (3 haftalık döngü veya sürekli tedavi)
* Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü Klinik Araştırma Grubunun (NCIC CGT) Ortak Toksisite Kriterlerine (versiyon 1) veya Kanser Tedavisi Değerlendirme Programının Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterlerine (CTCAE), ABD Ulusal Kanser Enstitüsü, sürüm 4.0'a göre . El-ayak sendromu ve hiperbilirubinemi için bkz. bölüm 4.4.
Hematoloji
Bazal nötrofil sayıları olan hastalar
Kapesitabin diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde 3 haftalık bir döngü olarak kullanıldığında toksisite için doz modifikasyonları
Kapesitabin, diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde 3 haftalık döngüler halinde kullanıldığında, toksisite için doz değişiklikleri, kapesitabin için yukarıdaki tablo 3'e ve diğer tıbbi ürün(ler) için ilgili Kısa Ürün Bilgisine göre yapılmalıdır. .
Tedavi döngüsünün başlangıcında, kapesitabin veya diğer tıbbi ürün(ler) için tedavinin ertelenmesi endikeyse, tüm tıbbi ürünlerin uygulanması, tüm ilaçların yeniden uygulanmasına ilişkin gerekliliklere kadar ertelenmelidir.
Tedavi sırasında, tedavi eden doktor tarafından kapesitabin ile ilgisi olmadığı düşünülen toksisiteler için kapesitabin tedavisine devam edilmeli ve diğer tıbbi ürünün dozu, ilgili reçete bilgisine göre ayarlanmalıdır.
Diğer tıbbi ürün(ler) kalıcı olarak kesilecekse, kapesitabin tedavisine yeniden başlanması için gereklilikler karşılandıktan sonra yeniden başlanabilir.
Bu yaklaşım, tüm endikasyonlar ve tüm özel hasta popülasyonları için geçerlidir.
Kapesitabin diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde sürekli tedavi olarak kullanıldığında toksisite için doz modifikasyonları
Kapesitabin diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde sürekli tedavi olarak kullanıldığında toksisite için doz değişiklikleri, kapesitabin için yukarıdaki Tablo 3'e ve diğer tıbbi ürün için ilgili Kısa Ürün Bilgisine göre yapılmalıdır.
Belirli hasta popülasyonlarında doz ayarlamaları:
Bozulmuş karaciğer fonksiyonu
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamaları konusunda rehberlik sağlamak için yeterli güvenlik ve etkinlik verisi bulunmamaktadır. Siroz veya hepatite bağlı karaciğer yetmezliğine ilişkin veri yoktur.
Böbrek yetmezliği
Kapesitabin, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (başlangıçta kreatinin klerensi 30 ml/dak'dan az [Cockcroft ve Gault]). Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (başlangıçta kreatinin klerensi 30-50 mL/dak) 3. veya 4. derece advers reaksiyonların insidansı, toplam popülasyondan daha yüksektir.1250 mg/m2'lik bir başlangıç dozu için %75'lik bir azalma önerilir. Başlangıçta orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda Başlangıçta orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda 1000 mg/m2'lik bir başlangıç dozu için doz azaltılması gerekmez Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu (kreatinin klerensi 51-80 ml/dak. Hasta tedavi sırasında 2., 3. veya 4. derece advers olay geliştirirse, dikkatli izleme ve "Tedavinin derhal kesilmesi ve bir sonraki doz yukarıdaki Tablo 3'te belirtildiği gibi ayarlanmalıdır. Hesaplanan kreatinin klerensi tedavi sırasında düşerse 30 ml/dk'nın altında ise Xeloda kesilmelidir. Böbrek yetmezliğinde doz ayarlamalarına ilişkin bu öneriler hem monoterapi hem de kombinasyon kullanımı için geçerlidir (ayrıca aşağıdaki "Yaşlılar" bölümüne bakınız).
Yaşlılar
Tek başına kapesitabin kullanırken herhangi bir başlangıç dozu ayarlaması gerekli değildir.Ancak, 60 yaş ve üzerindeki hastalar, genç deneklere kıyasla daha sık Derece 3 veya 4 tedaviye bağlı advers reaksiyonlar bildirmiştir.
Kapesitabin diğer ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında, yaşlı hastalarda (≥ 65 yaş), genç hastalara göre tedavinin kesilmesine neden olanlar da dahil olmak üzere 3. ve 4. derece advers ilaç reaksiyonları daha fazla görülmüştür. ≥ 60 yaşındaki hastaların yakından izlenmesi tavsiye edilir.
- Dosetaksel ile kombinasyon halinde: 60 yaş ve üzeri hastalarda, tedaviyle ilişkili Derece 3 veya 4 advers reaksiyonların ve tedaviyle ilişkili ciddi advers reaksiyonların insidansında artış gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.1) Kapesitabin başlangıç dozunun %75'e düşürülmesi önerilir (950 mg/m2 günde iki kez) 60 yaş ve üzeri hastalarda Dosetaksel ile kombinasyon halinde düşük bir kapesitabin başlangıç dozu ile tedavi edilen ≥ 60 yaşındaki hastalarda toksisite oluşmazsa, kapesitabin dozu dikkatli bir şekilde 1250 mg/m2'ye yükseltilebilir. m2 günde iki kez.
Pediatrik popülasyon
Pediatrik popülasyonda kolon, kolorektal, mide ve meme kanseri endikasyonlarında kapesitabin kullanımı yoktur.
Uygulama yöntemi
Xeloda tabletleri yemekten sonra 30 dakika içinde su ile yutulmalıdır.
04.3 Kontrendikasyonlar
• Floropirimidin tedavisine karşı şiddetli veya beklenmeyen reaksiyon öyküsü.
• Kapesitabine veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine veya florourasil'e karşı aşırı duyarlılık.
• Dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) aktivitesinin tamamen olmadığı bilinen hastalarda (bkz. bölüm 4.4).
Hamilelik ve emzirme döneminde.
• Şiddetli lökopeni, nötropeni veya trombositopeni formları olan hastalarda.
• Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda.
• Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ml/dk'dan az).
• Sorivudin veya brivudin gibi kimyasal olarak ilişkili analogları ile tedavi sırasında (bkz. bölüm 4.5).
• Kombinasyon rejimindeki ilaçlardan herhangi birinin kontrendikasyonları varsa o ilaç kullanılmamalıdır.
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
NS doz sınırlayıcı toksisiteler ishal, karın ağrısı, mide bulantısı, stomatit ve el-ayak sendromunu (el-ayak deri reaksiyonu, palmar-plantar eritrodisestezi) içerir.Advers reaksiyonların çoğu geri dönüşümlüdür ve dozun kesilmesi veya azaltılması gerekli olsa da, tedavinin kalıcı olarak kesilmesini gerektirmez.
İshal. Şiddetli ishali olan hastalar yakından izlenmeli ve dehidratasyon durumunda sıvı ve elektrolit verilmelidir. Standart antidiarreal tedaviler (örn. loperamid) verilebilir. NCIC'nin Ortak Toksisite Kriterlerine göre 2. Derece diyare, günde 4 ila 6 deşarj veya gece deşarjı anlamına gelir, 3. derece diyare için günde 7 ila 9 deşarj veya inkontinans ve malabsorpsiyon ve diyare için Derece 4 ve günde ≥10 deşarj artışı veya ağır kanamalı diyare veya parenteral destek ihtiyacı. Gerekirse doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
Dehidrasyon. Dehidrasyon meydana geldiğinde önlenmeli veya düzeltilmelidir. Anoreksi, asteni, mide bulantısı, kusma veya ishali olan hastalar hızla susuz kalabilir. Dehidrasyon, özellikle önceden böbrek yetmezliği olan hastalarda veya kapesitabin bilinen nefrotoksik ilaçlarla kombinasyon halinde verildiğinde akut böbrek yetmezliğine neden olabilir. Dehidratasyona bağlı akut böbrek yetmezliği potansiyel olarak ölümcül olabilir 2. Derece (veya daha yüksek) dehidratasyon meydana gelirse, kapesitabin tedavisi derhal durdurulmalı ve dehidratasyon düzeltilmelidir. Hasta rehidrate edilene ve herhangi bir tetikleyici neden düzeltilinceye veya kontrol altına alınana kadar tedaviye devam edilmemelidir. Gerektiğinde tetikleyici advers olay için doz değişiklikleri yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
el-ayak sendromu (el-ayak deri reaksiyonu veya palmar-plantar eritrodisestezi veya ekstremitelerin kemoterapiye bağlı eritemi olarak da bilinir). El ve/veya ayaklarda uyuşma, dizestezi/parestezi, karıncalanma, ağrısız ödem veya eritem ve/veya hastanın normal işleyişini engellemeyen rahatsızlık olması Evre 1 el-ayak sendromu olarak tanımlanır.
2. derece el-ayak sendromu, ellerde ve/veya ayaklarda ağrılı eritem ve ödem ve/veya hastanın günlük aktivitelerini etkileyen rahatsızlık olarak tanımlanır.
Derece 3 el-ayak sendromu, ellerde ve/veya ayaklarda ıslak pullanma, ülserasyon, su toplaması ve şiddetli ağrı ve/veya hastanın çalışmasını veya günlük aktivitelerini yapmasını imkansız kılan şiddetli rahatsızlık olarak tanımlanır. -ayak sendromu oluşursa, semptom yoğunluğu düzelene veya Derece 1'e düşene kadar kapesitabin uygulamasını durdurun. 3. Derece el-ayak sendromunun başlamasını takiben, sonraki kapesitabin dozları azaltılmalıdır. Kapesitabin ve sisplatin kombinasyon halinde kullanıldığında, el-ayak sendromunun semptomatik veya sekonder profilaksi tedavisi için B6 vitamini (piridoksin) kullanımı, yayınlanmış vakaların sisplatinin etkinliğini azaltabileceğini gösterdiğinden önerilmemektedir. Xeloda ile tedavi edilen hastalarda dekspantenolün el-ayak sendromunun profilaksisinde etkili olduğuna dair bazı kanıtlar vardır.
kardiyotoksisite. Floropirimidin tedavisi miyokard enfarktüsü, anjina, aritmi, kardiyojenik şok, ani ölüm ve elektrokardiyografik değişiklikler (çok nadir QT aralığı uzaması vakaları dahil) dahil olmak üzere kardiyotoksisite ile ilişkilendirilmiştir.Bu advers reaksiyonlar daha önce koroner arter öyküsü olan hastalarda daha yaygın olarak ortaya çıkabilir. Kapesitabin alan hastalarda kardiyak aritmi (ventriküler fibrilasyon, torsades de pointes ve bradikardi dahil), angina pektoris, miyokard enfarktüsü, kalp yetmezliği ve kardiyomiyopati bildirilmiştir.
Hipo veya hiperkalsemi. Kapesitabin tedavisi sırasında hipo veya hiperkalsemi vakaları bildirilmiştir. Önceden hipo veya hiperkalsemi öyküsü olan hastalarda özel dikkat gösterilmelidir (bkz. bölüm 4.8).
Merkezi veya periferik sinir sistemi hastalıkları. Beyin metastazları veya nöropati gibi merkezi veya periferik sinir sistemi hastalıkları olan hastalar dikkatle izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8).
Diabetes mellitus veya elektrolit bozuklukları. Kapesitabin tedavisi sırasında alevlenme olasılığı göz önüne alındığında, diabetes mellitus veya elektrolit bozukluğu olan hastalar dikkatle değerlendirilmelidir.
Kumarin türevi antikoagülanlar. Tek doz varfarin uygulamasıyla yapılan bir etkileşim çalışmasında, S-varfarinin ortalama EAA'sında (+ %57) önemli bir artış olmuştur. Bu veriler, sitokrom P450 izoenzim 2C9'un kapesitabin tarafından "muhtemelen" inhibisyonu nedeniyle bir etkileşim olduğunu düşündürmektedir. Kapesitabin ile birlikte kumarin türevi oral antikoagülanlar alan hastalar, kan basıncı parametrelerindeki herhangi bir anormallik için düzenli olarak izlenmelidir. pıhtılaşma (INR veya protrombin zamanı) ) ve antikoagülanların dozu buna göre ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.5).
Bozulmuş karaciğer fonksiyonu. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda güvenlilik ve etkililiğe ilişkin veri bulunmadığından, hafif ila orta dereceli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, karaciğer metastazlarının varlığına veya yokluğuna bakılmaksızın kapesitabin kullanımı yakından izlenmelidir. Tedaviye bağlı bilirubinde 3,0 x ULN'den daha yüksek yükselmeler veya hepatik aminotransferazlarda (ALT, AST) 2,5 x ULN'den daha yüksek tedaviye bağlı yükselmeler meydana gelir Bilirubin ≤3,0 x ULN'ye veya hepatik aminotransferazlar ≤2,5'e düştüğünde monoterapiye devam edilebilir x ULN.
Böbrek yetmezliği. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-50 ml/dak) 3. veya 4. derece advers reaksiyonların insidansı, genel popülasyondan daha yüksektir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.3).
Dehidropirimidin dehidrojenaz (DPD) eksikliği: 5-FU ile ilişkili nadir, beklenmeyen ve şiddetli toksisite (örn., stomatit, diyare, mukozit, nötropeni ve nörotoksisite) DPD aktivitesindeki bir eksiklik ile ilişkilendirilmiştir. fluorourasil yıkımı, fluorourasil'in neden olduğu ciddi, yaşamı tehdit eden veya ölümcül advers reaksiyonlar açısından yüksek risk altındadır.DPD eksikliği tam olarak tanımlanamamakla birlikte, belirli mutasyonlara sahip hastaların gen lokusunun homozigot veya bileşik heterozigotları olduğu bilinmektedir. DPYD, DPD enzimatik aktivitesinin tamamen veya neredeyse tamamen yokluğuna neden olan (laboratuvar analizi ile belirlendiği üzere), yaşamı tehdit eden veya ölümcül toksisite riski en yüksek olan ve Xeloda ile tedavi edilmemesi gereken (bkz. bölüm 4.3). Toplam DPD aktivitesi olmayan hastalar için hiçbir doz güvenli bulunmamıştır.
Kısmi DPD eksikliği olan hastalar (örn. DPYD) ve Xeloda'nın yararının risklerinden daha ağır bastığı düşünülen (fluopirimidinsiz alternatif bir kemoterapi rejiminin uygunluğu dikkate alınarak) aşırı dikkatle tedavi edilmeli ve toksisiteye göre doz ayarlaması ile sık sık izlenmelidir. belirli bir testle ölçüldüğü üzere kısmi DPD aktivitesi olan hastalarda belirli bir doz önermektedir.
Kapesitabin ile tedavi edilen tanımlanamayan DPD eksikliği olan hastalarda akut doz aşımı atakları gibi yaşamı tehdit eden toksisiteler meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.9). Akut derece 2-4 toksisite durumunda tedavi derhal durdurulmalıdır. Gözlenen toksisitelerin başlangıcı, süresi ve ciddiyetine ilişkin klinik değerlendirmeye dayalı olarak tedavinin kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir.
Oftalmolojik komplikasyonlar: Hastalar, özellikle daha önce göz hastalığı öyküsü varsa, keratit ve kornea bozuklukları gibi oftalmolojik komplikasyonlar açısından yakından izlenmelidir. Göz bozukluklarının tedavisi klinik olarak uygun bir şekilde başlatılmalıdır.
Şiddetli cilt reaksiyonları: Xeloda, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi ciddi cilt reaksiyonlarına neden olabilir. Xeloda tedavisine bağlı olarak ciddi cilt reaksiyonu yaşayan hastalarda bu ilaç kalıcı olarak kesilmelidir.
Bu tıbbi ürün yardımcı madde olarak susuz laktoz içerdiğinden, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı formları, Lapp laktaz enzim eksikliği ve glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu olan hastalar bu ilacı almamalıdır.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.
Diğer ilaçlarla etkileşimler:
Sitokrom P-450 2C9 substratları: Varfarin çalışmalarına ek olarak, kapesitabin ve diğer CYP2C9 substratları arasında resmi bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması yürütülmemiştir. Kapesitabin, 2C9 substratları (örn. fenitoin) ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Ayrıca kumarin türevi diğer antikoagülanlarla etkileşime ve bölüm 4.4'e bakın.
Kumarin türevi antikoagülanlar: Kapesitabin ve varfarin ve fenprokumon gibi kumarin türevli antikoagülanlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarda pıhtılaşma parametrelerinde ve/veya kanamalarda değişiklikler bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar, kapesitabin tedavisine başlandıktan birkaç gün ila birkaç ay sonra ve bazı durumlarda kapesitabin tedavisinin kesilmesinden sonraki bir ay içinde meydana geldi. Bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, 20 mg'lık tek bir varfarin dozunun uygulanmasını takiben, kapesitabin ile tedavi, INR'de %91'lik bir artışla S-varfarin EAA'sını %57 oranında artırmıştır. R-varfarinin metabolizması değişmediğinden, bu veriler kapesitabinin izoenzim 2C9'u azalttığını ancak izoenzim 1A2 ve 3A4 üzerinde hiçbir etkisinin olmadığını düşündürmektedir. pıhtılaşma parametreleri (PT veya INR) ve antikoagülanların dozu buna göre ayarlanmalıdır.
fenitoin: Kapesitabin ve fenitoinin birlikte kullanımı sırasında plazma fenitoin konsantrasyonlarında artışlar kaydedilmiştir ve bireysel vakalarda fenitoin intoksikasyonu semptomlarına yol açmıştır.
Folinik asit / folik asit: kapesitabin ve folinik asit kombinasyonunu içeren bir çalışma, folinik asidin kapesitabin ve metabolitlerinin farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte, folinik asit, toksisitesi folinik asit tarafından artırılabilen kapesitabinin farmakodinamiği üzerinde etkiler üretir: aralıklı rejimlerde kapesitabin monoterapisinin maksimum tolere edilen dozu (MTD) günde 3000 mg/m2 iken kapesitabin folinik asit ile ilişkilendirildiğinde ( Günde iki kez 30 mg po) tolere edilen maksimum doz günde sadece 2000 mg/m2'ye düştü. 5-FU / LV'den kapesitabin bazlı bir rejime geçerken toksisitedeki artış ilgili olabilir.Folinik asit ve folik asit arasındaki benzerlik nedeniyle artan toksisite, folat eksikliği tedavisinde folik asit takviyesi ile de ilgili olabilir. .
Sorivudin ve analogları: Dihidropirimidin dehidrojenazın sorivudin inhibisyonundan kaynaklanan sorivudin ile 5-FU arasında klinik olarak anlamlı bir ilaç-ilaç etkileşimi bildirilmiştir. Floropirimidin toksisitesinin artmasına yol açan bu etkileşim potansiyel olarak ölümcüldür. Bu nedenle kapesitabin, sorivudin veya brivudin gibi kimyasal olarak ilişkili analogları ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3). Sorivudin veya brivudin gibi kimyasal olarak ilişkili analogları ile tedavinin sona ermesi ile kapesitabin tedavisinin başlatılması arasında en az 4 haftalık bir dinlenme periyodu gözlemlenmelidir.
antasitler: Alüminyum hidroksit ve magnezyum hidroksit içeren bir antasidin kapesitabin farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmıştır Kapesitabin ve bir metabolitin (5 "-DFCR) plazma konsantrasyonlarında hafif bir artış olmuştur; 3 ana metabolit (5 "-DFUR, 5-FU ve FBAL) üzerinde hiçbir etki yoktu.
Allopurinol: 5-FU'nun allopurinol ile etkileşimleri, 5-FU'nun olası azalmış etkinliği ile gözlenmiştir.Allopurinol ve kapesitabinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.
İnterferon alfa: Kapesitabinin maksimum tolere edilen dozu (MTD), interferon alfa-2a ile birlikte alındığında günde 2000 mg/m2 (günde 3 MIU/m2) iken, kapesitabin tek başına uygulandığında günde 3000 mg/m2 olmuştur.
Radyoterapi: Aralıklı rejim kullanıldığında kapesitabin monoterapisinin maksimum tolere edilen dozu (MTD) günde 3000 mg/m2 iken, rektum kanseri için radyoterapi ile kombine edildiğinde kapesitabin maksimum tolere edilen dozu (MTD) günde 2000 mg/m2'dir. 6 haftalık radyoterapi tedavi döngüsü ile bağlantılı olarak Pazartesiden Cumaya sürekli dozlama veya günlük dozlama.
Oksaliplatin: Kapesitabin, oksaliplatin ile kombinasyon halinde veya oksaliplatin ve bevacizumab ile kombinasyon halinde uygulandığında kapesitabin veya metabolitlerine, serbest platine veya toplam platine maruziyette klinik olarak anlamlı bir fark yoktu.
bevacizumab: Okzaliplatin varlığında bevacizumabın kapesitabin veya metabolitlerinin farmakokinetik parametreleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır.
Gıda ile etkileşim
Tüm klinik çalışmalarda, hastalara yemekten sonra 30 dakika içinde kapesitabin almaları tavsiye edilmiştir. Mevcut güvenlilik ve etkililik verileri, tıbbi ürünün gıda ile uygulanmasına dayandığından, kapesitabinin yiyeceklerle birlikte uygulanması tavsiye edilir.Gıda ile birlikte verilmesi kapesitabinin emilim oranını azaltır (bkz.
04.6 Hamilelik ve emzirme
Doğurganlık çağındaki kadınlar / Erkeklerde ve kadınlarda doğum kontrolü
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara kapesitabin tedavisi sırasında gebelik riskinden kaçınmaları tavsiye edilmelidir. Kapesitabin tedavisi sırasında gebelik oluşursa, hasta fetusa yönelik potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir. Tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.
Gebelik
Gebe kadınlarda kapesitabin ile herhangi bir çalışma yapılmamıştır; ancak kapesitabin hamile kadınlara uygulandığında fetüse zarar verebileceği varsayılabilir. Hayvanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında, kapesitabin uygulaması embriyonik ölümcüllük ve teratojenite ile sonuçlanmıştır. Bu sonuçlar, floropirimidin türevlerinin beklenen etkileridir. Kapesitabin gebelikte kontrendikedir.
Besleme zamanı
Kapesitabinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren fare sütünde önemli miktarlarda kapesitabin ve metabolitleri bulunmuştur Kapesitabin tedavisi süresince emzirme kesilmelidir.
Doğurganlık
Xeloda ve doğurganlık üzerindeki etkisi hakkında veri yoktur. Xeloda'nın temel çalışmaları, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınları ve yalnızca çalışma süresince ve sonrasında gebelikten kaçınmak için makul bir süre boyunca yeterli doğum kontrolü kullanmaya istekli olmaları halinde erkekleri içermiştir.
Hayvan çalışmalarında doğurganlık üzerindeki etkiler gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
Kapesitabin araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde küçük veya orta düzeyde etkiye sahiptir. Kapesitabin baş dönmesine, yorgunluğa ve mide bulantısına neden olabilir.
04.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlik profilinin özeti
Kapesitabin'in genel güvenlik profili, tek başına kapesitabin ya da kapesitabin ile birden fazla endikasyonda farklı kemoterapi rejimleri ile kombinasyon halinde tedavi edilen 3000'den fazla hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Metastatik meme kanseri, metastatik kolorektal kanser ve adjuvan kolon kanseri olan hasta popülasyonlarında kapesitabin monoterapisinin güvenlik profilleri benzerdir. Çalışma tasarımları ve temel etkinlik sonuçları dahil olmak üzere ana çalışmalara ilişkin ayrıntılar için bölüm 5.1'e bakın.
En sık bildirilen ve/veya klinik olarak ilgili tedaviyle ilişkili advers ilaç reaksiyonları (ADR'ler), gastrointestinal rahatsızlıklar (özellikle diyare, bulantı, kusma, karın ağrısı, stomatit), el-ayak sendromu (palmar-plantar eritrodisestezi), yorgunluk, asteni, anoreksi, kardiyotoksisite, fonksiyonun zaten bozulmuş olduğu böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi ve tromboz / emboli.
Advers reaksiyonların tablo halinde özeti
Araştırmacı tarafından kapesitabin uygulamasıyla muhtemelen, muhtemelen veya uzaktan ilişkili olduğu düşünülen ADR'ler, tek başına kapesitabin almak için Tablo 4'te ve çoklu endikasyonlarda farklı kemoterapi rejimleri ile kombinasyon halinde kapesitabin almak için Tablo 5'te listelenmiştir. ADR'leri sıklıklarına göre sınıflandırmak için şu terimler kullanılır: çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100,
Kapesitabin monoterapisi:
Tablo 4, 1900'den fazla hastayı içeren üç ana çalışmadan (çalışmalar M66001, SO14695 ve SO14796) elde edilen güvenlilik verilerinin birleştirilmiş analizine dayalı olarak kapesitabin monoterapisinin kullanımı ile ilişkili ADR'leri listeler. ADR'ler, "toplu analizden kaynaklanan genel insidans"a göre belirli sıklık grubuna dahil edildi.
Tablo 4 Kapesitabin monoterapisi ile tedavi edilen hastalarda rapor edilen ilgili ADR'lerin özeti.
Kombinasyon tedavisinde kapesitabin:
Tablo 5, 3000'den fazla hastadan alınan güvenlik verilerine dayalı olarak çoklu endikasyonlarda farklı kemoterapi rejimleri ile kombinasyon halinde kapesitabin kullanımına ilişkin ADR'leri listeler. pivotal klinik çalışmalarda ve yalnızca kapesitabin monoterapisiyle gözlemlenenlere ek olarak veya kapesitabin monoterapisinden daha yüksek bir sıklık grubuna aitse gözlemlenmiştir (bkz. tablo 4). Kombinasyon tedavisinde kapesitabin için bildirilen yaygın olmayan ADR'ler, kapesitabin monoterapisi veya kombinasyon tıbbi ürünlerle monoterapi (literatürde ve/veya ilgili KÜB'lerde) için bildirilen ADR'ler ile tutarlıdır.
ADR'lerin bazıları, kombinasyon tıbbi ürünü ile sıklıkla gözlenen reaksiyonlardır (örn., dosetaksel veya oksaliplatin ile periferik duyusal nöropati, bevacizumab ile hipertansiyon); ancak kapesitabin tedavisinin neden olduğu kötüleşme göz ardı edilemez.
Tablo 5 Tek başına kapesitabin ile gözlenenlere ek olarak kombinasyon tedavisinde kapesitabin ile tedavi edilen hastalarda bildirilen veya tek başına kapesitabin ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir sıklık grubunda gözlenen advers etkilerin özeti.
+ Her dönem için sıklık, tüm derecelerin ADR'leri esas alınarak hesaplanmıştır. "+" ile işaretlenen terimler için sıklık, derece 3-4 ADR'ye göre hesaplanmıştır. ADR'ler, pivotal kombinasyon tedavisi klinik denemelerinde gözlemlenen en yüksek insidansa dayalı olarak dahil edilmiştir.
Bir dizi advers reaksiyonun tanımı
El-ayak sendromu (bkz. bölüm 4.4):
Kapesitabin monoterapisi çalışmalarında (kolon kanserinde adjuvan tedavi çalışmaları, metastatik kolorektal kanser tedavisi ve meme kanseri tedavisi dahil), her üç haftada bir 1 ila 14. günlerde günde iki kez 1250 mg/m2 kapesitabin, herhangi bir derecedeki el-ayak sendromu %53 ile %60 arasında değişen bir sıklıkta gözlenmiştir; metastatik meme kanseri tedavisi için kapesitabin / docetaxel kolunda sıklık %63 idi. Kapesitabin ve kapesitabin ile kombinasyon tedavisinde, her üç haftada bir 1 ila 14. günlerde günde iki kez 1000 mg/m2, %22 ile %30 arasında değişen bir sıklıkta herhangi bir derecedeki el-ayak sendromu gözlendi.
Farklı endikasyonlarda (kolon, kolorektal, mide ve meme kanseri) kapesitabin monoterapisi veya kapesitabin ile kombinasyon halinde kapesitabin ile tedavi edilen 4.700'den fazla hastadan elde edilen 14 klinik araştırmaya ilişkin bir meta-analizin parçası olarak, el-ayak sendromu Kapesitabin tedavisinin başlangıcından itibaren ortalama 239 gün (%95 GA: 201,288) sonra 2066 hastada (%43) herhangi bir derece meydana geldi. Birleştirilmiş tüm çalışmalarda, "aşağıdaki ortak değişkenler ile artan el-ayak sendromu riski arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki vardı: kapesitabin başlangıç dozunda artış (gram), kapesitabin kümülatif dozunda azalma (0,1 * kg), göreceli artış ilk 6 haftada doz yoğunluğu, artan çalışma tedavisi süresi (haftalar), ilerleyen yaş (10 yıllık artışlar), kadın cinsiyet ve iyi başlangıç ECOG performans durumu (0'a ≥1).
İshal (bkz. bölüm 4.4):
Kapesitabin, hastaların %50 kadarında gözlenen diyare başlangıcını indükleyebilir.
Kapesitabin ile tedavi edilen 4.700'den fazla hastadan elde edilen verilerle 14 klinik çalışmanın meta-analizinin sonuçları, tüm çalışmalarda, "aşağıdaki değişkenler ile artan diyare geliştirme riski arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğunu göstermiştir: başlangıç dozunun artması: kapesitabin (gram), artan çalışma tedavisi süresi (haftalar), ilerleyen yaş (10 yıllık artışlar) ve kadın cinsiyet. Aşağıdaki ortak değişkenler ile diyare gelişme riskinde bir azalma arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki gözlemlendi: ilk 6 haftada kümülatif kapesitabin dozunda (0.1 * kg) artış ve nispi doz yoğunluğunda artış.
Kardiyotoksisite (bkz. bölüm 4.4):
Tablo 4 ve 5'te açıklanan ADR'lere ek olarak, "949 hasta (metastatik kolorektal kanserde 2 faz III ve 5 faz II çalışma) ve metastatik meme kanseri dahil olmak üzere 7 klinik çalışmadan elde edilen klinik güvenlik verilerinin havuzlanmış analizine dayalı olarak), Kapesitabin'in tek başına kullanımıyla ilişkili olarak %0,1'den daha az insidansa sahip aşağıdaki ADR'ler gözlenmiştir: kardiyomiyopati, kalp yetmezliği, ani ölüm ve ventriküler ekstrasistoller.
Ensefalopati:
Tablo 4 ve 5'te açıklanan ADR'lere ek olarak, 7 klinik çalışmadan elde edilen klinik güvenlilik verilerinin yukarıda bahsedilen havuzlanmış analizi temelinde, tek başına kapesitabin kullanımı da %0.1'den daha az bir insidansla ensefalopati ile ilişkilendirilmiştir.
Özel popülasyonlar
İleri yaştaki hastalar (bkz. bölüm 4.2):
Kapesitabin monoterapisi ile tedavi edilen 60 yaş ve üzeri hastalardaki güvenlik verilerinin analizi ve kapesitabin ve dosetakselin terapötik kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların analizi, tedavi ile ilişkili ve tedavi ile ilişkili 3. ve 4. derece advers reaksiyonların insidansında artış göstermiştir. 60 yaşın altındaki hastalara kıyasla ciddi advers reaksiyonlar. Ayrıca, kapesitabin ve dosetaksel ile tedavi edilen ≥60 yaşındaki hastalar, 60 yaşın altındaki hastalara göre daha sık görülen advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi zamanından önce bırakmıştır.
Kapesitabin ile tedavi edilen 4.700'den fazla hastadan alınan verilerle 14 klinik çalışmanın meta-analizinin sonuçları, tüm çalışmalarda, yaştaki ilerleme (10 yıllık artışlar) ile artan risk arasında "istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki" olduğunu göstermiştir. el-ayak sendromu ve ishal geliştirme ve nötropeni geliştirme riskinin azalması.
Seks
Kapesitabin ile tedavi edilen 4.700'den fazla hastadan elde edilen verilerle yapılan 14 klinik çalışmanın meta-analizinin sonuçları, tüm çalışmalarda "kadın cinsiyet ile sendromu geliştirme riski arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki" olduğunu göstermiştir. ishal ve nötropeni gelişme riskinin azalması.
Böbrek yetmezliği olan hastalar (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2):
Başlangıçta böbrek yetmezliği olan kapesitabin monoterapisi (kolorektal kanser) ile tedavi edilen hastalardaki güvenlik verilerinin bir analizi, normal böbrek hastalarına kıyasla (böbrek yetmezliği olmayan hastalarda %36 n = n = Hafif bozuklukta %268'e karşı %41 n = 257 ve orta derecede n = 59'da %54) (bkz. bölüm 5.2). Orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz azaltma oranında bir artış (%44), hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda %33 ve %32 ve tedavinin erken kesilmesinde bir artış (ilk iki sırasında %21 kesinti) gözlenmiştir. siklus) vs az böbrek yetmezliği olan veya hiç olmayan hastalarda %5 ve %8'dir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine izin verdiği için önemlidir.Sağlık profesyonellerinden, ulusal raporlama sistemi www.agenziafarmaco.gov aracılığıyla herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu bildirmeleri istenir. .it / o / sorumlu.
04.9 Doz aşımı
Akut doz aşımı belirtileri bulantı, kusma, ishal, mukozit, gastrointestinal tahriş ve kanamanın yanı sıra kemik iliği depresyonunu içerir.Doz aşımının klinik yönetimi, mevcut klinik belirtileri düzeltmek ve olası komplikasyonlarını önlemek için geleneksel tedavi ve destekleyici tıbbi müdahale yoluyla gerçekleştirilmelidir.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: sitostatik (antimetabolit).
ATC kodu: L01BC06.
Kapesitabin, sitotoksik form 5-florourasil (5-FU)'nun oral olarak uygulanabilir bir öncüsü olarak işlev gören sitotoksik olmayan bir floropirimidin karbamattır. Kapesitabin, birkaç enzimatik adımla aktive edilir (bkz. bölüm 5.2). 5-FU'ya nihai dönüşümde yer alan enzim olan timidin fosforilaz (ThyPase), tümör dokularında bulunur, ancak genellikle daha düşük bir konsantrasyonda olmasına rağmen normal dokularda da bulunur.İnsan ksenogreft tümör modellerinde kapesitabinin bir Dosetaksel ile timidin fosforilazın hiperegülasyonu ile ilişkili olabilen, dosetaksel ile kombinasyon halinde sinerjistik etki.
5-FU'nun anabolik yoldaki metabolizmasının, deoksiüridil asidin timidil aside metilasyon reaksiyonunu bloke ettiği ve böylece deoksiribonükleik asit (DNA) sentezine müdahale ettiği gözlemlenmiştir. 5-FU'nun dahil edilmesi ayrıca RNA ve protein sentezinin inhibisyonuna yol açar. DNA ve RNA hücre bölünmesi ve büyümesi için gerekli olduğundan, 5-FU, dengesiz büyümeye ve hücre ölümüne neden olan timidin eksikliğine neden olabilir. DNA ve RNA yoksunluğunun etkileri, özellikle daha hızlı büyüyen ve 5-FU'yu daha hızlı metabolize eden hücrelerde belirgindir.
Kolon ve kolorektal kanser:
Kolon kanserinin adjuvan tedavisinde kapesitabin monoterapisi
Evre III (Dukes C) kolon kanserli hastalarda çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz III klinik deneyden elde edilen veriler, kolon kanserli hastalarda adjuvan tedavi için kapesitabin kullanımını desteklemektedir (X-ACT Çalışması, M66001).Bu çalışmada, 1987 hastalar kapesitabin (1250 mg / m2 2 hafta boyunca günde iki kez, ardından 1 hafta ara, 24 hafta boyunca 3 haftalık döngüler halinde) veya 5-FU ve lökovorin (Mayo Clinic programı: 20 mg / m2 IV lökovorin) ile tedaviye randomize edildi. ardından 425 mg / m2 IV 5-FU bolus, 1 ila 5. günlerde, 24 hafta boyunca her 28 günde bir) Kapesitabin, protokol başına popülasyonda hastalıksız sağkalım açısından en az 5-FU / LV IV'ye eşdeğerdi (HR 0.92; %95 CI: 0.80-1.06) hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım 0.88 HR gösterdi (%95 CI: 0.77-1.01; p = 0.068) ve 0.86 (%95 CI: 0.74-1.01; p = 0.060) sırasıyla. Analiz sırasında medyan takip süresi 6.9 yıldı.Daha önce planlanmış çok değişkenli bir Cox analizinde kapesitabinin 5-FU/LV bolusa üstünlüğü gösterildi. Aşağıdaki faktörler, modele dahil edilmek üzere istatistiksel analizde önceden tanımlanmıştır: yaş, ameliyattan randomizasyona kadar geçen süre, cinsiyet, başlangıç CEA seviyeleri, başlangıç lenf düğümleri ve ülke. Randomize popülasyon genelinde, kapesitabin, hem hastalıksız sağkalım (HR: 0.849; %95 GA: 0.739-0.976; p = 0.0212) hem de genel sağkalım (HR) açısından 5-FU / LV'den üstün olduğu gösterilmiştir. : 0.828; %95 CI: 0.705-0.971; p = 0.0203).
Kolon kanserinin adjuvan tedavisinde kombinasyon tedavisi
Evre III (Dukes C) kolon kanserli hastalarda yapılan çok merkezli, randomize, kontrollü, faz III klinik bir çalışmadan elde edilen veriler, kolon kanserli hastalarda adjuvan tedavi için kapesitabin'in oksaliplatin (XELOX) ile kombinasyon halinde kullanımını desteklemektedir (Çalışma NO16968). Bu çalışmada, 944 hasta, oksaliplatin (intravenöz infüzyon olarak 130 mg/m2) ile kombinasyon halinde kapesitabin (2 hafta boyunca günde iki kez 1000 mg/m2, ardından 1 hafta ara, 3 haftalık kurslar halinde 24 hafta süreyle) ile tedaviye randomize edilmiştir. her 3 haftada bir 1. günde 2 saat); 942 hasta bolus 5-FU ve lökovorin ile tedaviye randomize edildi. ITT popülasyonunda DFS için birincil analizde XELOX'un 5-FU / LV'den önemli ölçüde üstün olduğu gösterildi ( HR = 0,80, %95 CI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). 3 yıllık DFS oranı, XELOX kolunda %71 iken, 5-FU/LV kolunda %67 idi. RFS'nin ikincil son noktası için gerçekleştirilen analiz, 5-FU / LV ile tedavi edilene kıyasla XELOX kolunda 0,78 (%95 GA = [0,67; 0,92; p = 0,0024) bir HR ile bu sonuçları desteklemektedir. XELOX, 0,87'lik bir HR (%95 GA = [0.72, 1.05]; p = 0.1486) ile OS açısından bir üstünlük eğilimi göstermiştir, bu da ölüm riskinde %13'lük bir azalma anlamına gelmektedir. 5 yıllık işletim sistemi oranı XELOX için %78 iken 5-FU / LV için %74 idi. Etkililik verileri, OS için 59 ay ve DFS için 57 aylık medyan gözlem süresine dayanmaktadır. Advers olaylar için çalışmayı bırakma oranı, 5-FU / LV monoterapi koluna kıyasla XELOX kolunda (%21) daha yüksekti (%9) ITT popülasyonunda.
Metastatik kolorektal kanserde kapesitabin monoterapisi
Benzer şekilde tasarlanmış, çok merkezli, randomize, kontrollü faz III klinik çalışmadan (SO14695: SO14796) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisi için kapesitabin kullanımını desteklemektedir.Bu çalışmalarda, 603 hasta kapesitabin (1250 mg) ile tedaviye randomize edilmiştir. / m2 2 hafta boyunca günde iki kez, ardından 1 haftalık dinlenme ve 3 haftalık döngüler halinde uygulanır) 604 hasta 5-FU ve lökovorin ile tedaviye randomize edildi (Mayo rejimi: 20 mg / m2 iv lökovorin ve ardından 425 mg/m2 intravenöz bolus 5-FU, 1 ila 5. günlerde, her 28 günde bir) araştırmacı): %25.7'ye (kapesitabin) karşı %16,7'ye (Mayo rejimi); P
Metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde kombinasyon tedavisi
Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz III klinik çalışmadan (NO16966) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisi için kapesitabin'in oksaliplatin ile kombinasyon halinde veya oksaliplatin ve bevacizumab ile kombinasyon halinde kullanımını desteklemektedir. çalışma iki bölümden oluşmaktadır: ilk iki - 634 hastanın iki farklı tedavi rejimine, yani XELOX veya FOLFOX-4'e randomize edildiği kol kısmı ve 1401 hastanın dört farklı tedavi rejimine randomize edildiği müteakip 2x2 faktöriyel kısmı. tedavi, yani XELOX artı plasebo, FOLFOX-4 artı plasebo, XELOX artı bevacizumab ve FOLFOX-4 artı bevacizumab Tedavi rejimleri için tablo 6'ya bakın.
Tablo 6 Çalışma NO16966'daki (mCRC) tedavi rejimleri
Genel karşılaştırmada, XELOX içeren kolların FOLFOX-4 içeren kollara kıyasla aşağı olmadığı, uygun hasta popülasyonunda ve tedavi amaçlı popülasyonda progresyonsuz sağkalım açısından gösterilmiştir (bkz. Tablo 7). Sonuçlar, XELOX'un genel sağkalım açısından FOLFOX-4'e eşdeğer olduğunu göstermektedir (bkz. Tablo 7). XELOX artı bevacizumab ile FOLFOX-4 artı bevacizumab karşılaştırması, "önceden planlanmış keşif analizinden oluşuyordu. Bu tedavi alt grupları karşılaştırıldığında, XELOX artı bevacizumab, progresyonsuz sağkalım açısından FOLFOX-4 artı bevacizumab'a benziyordu ( HR1.01; %97.5 GA: 0.84 - 1.22) Tedavi amaçlı popülasyonda birincil analizler sırasındaki medyan takip süresi 1.5 yıldı; ek bir yıllık takipten sonra gerçekleştirilen analizlerden elde edilen veriler de aşağıdakilere dahil edilmiştir. tablo 7. Bununla birlikte, tedavi sırasındaki PFS analizi, genel PFS ve OS analizinin sonuçlarını doğrulamamıştır: XELOX'un FOLFOX-4'e karşı tehlike oranı %97.5 GA ile 1.24'tür: 1.07 - 1.44 Duyarlılık analizleri farklılıkların olduğunu gösterse de rejim planlamasında ve tümör değerlendirme süresi tedavi sırasındaki PFS analizini etkiler, bu sonuç için kesin bir açıklama bulunamamıştır.
Tablo 7 Çalışma NO16966'nın aşağı olmama analizi için anahtar etkinlik sonuçları
* KKD = uygun hasta popülasyonu; ** ITT = tedavi amaçlı popülasyon.
Faz III, randomize, kontrollü bir çalışmada (CAIRO), birinci basamak tedavi için irinotekan ile kombinasyon halinde her 3 haftada bir 2 hafta 1000 mg/m2 başlangıç dozunda kapesitabin kullanımının metastatik kolorektal hastalardaki etkisi araştırılmıştır. Yengeç Burcu. 820 hasta sıralı (n = 410) veya kombinasyon (n = 410) tedavi almak üzere randomize edildi. Sıralı tedavi, kapesitabin ile birinci basamak tedaviden (1250 mg/m2 14 gün boyunca günde iki kez), irinotekan ile ikinci basamak tedaviden (1. günde 350 mg/m2) ve kapesitabin ile üçüncü basamak kombinasyondan (1000 mg) oluşuyordu. / m2 14 gün boyunca günde iki kez) ve oksaliplatin (1. günde 130 mg / m2) Kombinasyon tedavisi, kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kez 1000 mg / m2) ve irinotekan (günde 250 mg / m2) ile birinci basamak tedaviden oluşuyordu. 1. gün (XELIRI) ve ikinci sıra kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kez 1000 mg/m2) artı oksaliplatin (1. günde 130 mg/m2) 3 haftalık aralıklarla verildi. tedavi amaçlı popülasyonda progresyonsuz medyan sağkalım kapesitabin monoterapisi için 5,8 ay (%95 GA; 5,1 - 6,2 ay) ve XELIRI için 7,8 ay (%95 GA: 7,0 - 8,3 ay; p = 0,0002) olmuştur.Bununla birlikte, bu, XELIRI ile birinci basamak tedavi sırasında artan gastrointestinal toksisite ve nötropeni insidansı ile ilişkilendirilmiştir (sırasıyla XELIRI ve birinci basamak kapesitabin için %26 ve %11).
Metastatik kolorektal kanserli hastalarda yapılan üç randomize çalışmada, XELIRI rejimi 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) ile karşılaştırılmıştır. XELIRI rejimleri, üç haftalık bir döngünün 1 ila 14. günlerinde günde iki kez 1000 mg/m2 kapesitabin ile 1. günde 250 mg/m2 irinotekan kombinasyonunu içermiştir. Daha büyük çalışmada (BICC-C), hastalar açık etiketli olarak randomize edilmiştir. FOLFIRI (n = 144), bolus 5-FU (mIFL) (n = 145) veya XELIRI (n = 141) ile tedavi ve ayrıca çift kör selekoksib veya plaseboya randomize edildi. Medyan PFS, FOLFIRI için 7,6 ay, mIFL için 5,9 ay (FOLFIRI ile karşılaştırma için p = 0,004) ve XELIRI için 5,8 aydı (p = 0,015). Medyan OS, FOLFIRI için 23.1 ay, mIFL için 17.6 ay (p = 0.09) ve XELIRI için 18.9 ay (p = 0.27) idi. sırasıyla XELIRI ve FOLFIRI).
EORTC çalışmasında, hastalar FOLFIRI (n = 41) veya XELIRI (n = 44) ile açık etiketli tedaviye randomize edildi ve ayrıca çift kör selekoksib veya plaseboya randomize edildi. Medyan PFS ve genel sağkalım (OS), FOLFIRI'ye kıyasla XELIRI için daha düşüktü (PFS 5.9'a karşı 9.6 aya ve OS 14.8'e karşı 19.9 aya); ayrıca, XELIRI rejimini alan hastalarda aşırı diyare oranları bildirilmiştir (%41 XELIRI; %5,1 FOLFIRI).
Skof tarafından yayınlanan çalışmada ve diğerleri, hastalar FOLFIRI veya XELIRI almak üzere randomize edildi. Genel yanıt oranı XELIRI kolunda %49 ve FOLFIRI kolunda %48 idi (p = 0.76). Tedavinin sonunda, XELIRI kolundaki hastaların %37'sinde ve FOLFIRI kolundaki hastaların %26'sında hastalık kanıtı yoktu (p = 0.56). FOLFIRI ile tedavi edilen hastalarda en sık bildirilen nötropeni dışında, toksisite tedaviler arasında benzerdi.
Montagnani et al. "mCRC tedavisinde FOLFIRI ve XELIRI terapötik rejimlerini karşılaştıran randomize çalışmaların küresel bir analizini" sağlamak için yukarıda bahsedilen üç çalışmadan elde edilen sonuçları kullandılar. FOLFIRI tedavisi ile hastalık progresyonu riskinde önemli bir azalma ilişkilendirilmiştir (HR 0.76; %95 GA: 0.62-0.95; p
Randomize bir klinik araştırmadan elde edilen veriler (Souglakos ve diğerleri, 2012) FOLFIRI + bevacizumab ve XELIRI + bevacizumab arasındaki karşılaştırmalar, tedaviler arasında PFS ve OS açısından anlamlı farklılıklar göstermedi. Hastalar, FOLFIRI artı bevacizumab (Kol A, n = 167) veya XELIRI artı bevacizumab (Kol B, n = 166) ile tedaviye randomize edildi. B Kol için, XELIRI rejimi 14 gün boyunca günde iki kez 1000 mg/m2 kapesitabin + 1. günde irinotekan 250 mg/m2 kullanmıştır. Sırasıyla FOLFIRI-Bev ile tedavi ve XELIRI-Bev ile tedavi için medyan progresyonsuz sağkalım (PFS) ), genel sağkalım ve yanıt oranları şu şekildeydi: 10.0 ay ve 8.9 ay (p = 0.64); 25.7 ay ve 27.5 ay (p = 0.55); %45,5 ve %39,8 (p = 0,32). XELIRI + bevacizumab ile tedavi edilen hastalar, FOLFIRI + bevacizumab ile tedavi edilen hastalara kıyasla önemli ölçüde daha yüksek diyare, ateşli nötropeni ve el-ayak deri reaksiyonları insidansı bildirdiler ve tedavi gecikmeleri, doz azaltmaları ve tedavi kesintileri önemli ölçüde arttı.
Faz II, çok merkezli, randomize, kontrollü bir çalışmadan (AIO KRK 0604) elde edilen veriler, kapesitabin'in tedavi için irinotekan ve bevacizumab ile kombinasyon halinde her 3 haftada bir 2 hafta boyunca 800 mg/m2 başlangıç dozunda kullanımını desteklemektedir. metastatik kolorektal kanserli hastalar.
120 hasta, iki hafta boyunca günde iki kez 800 mg/m2 kapesitabin, ardından 7 gün dinlenme), irinotekan (her 3 haftada bir 1. günde 30 dakikalık infüzyon olarak 200 mg/m2) ve bevacizumab ile modifiye edilmiş bir XELIRI rejimine randomize edildi. (her 3 haftada bir 1. günde 30 ila 90 dakika süreyle 7.5 mg/kg infüzyon); 127 hasta kapesitabin (iki hafta boyunca günde iki kez 1000 mg/m2, ardından 7 gün dinlenme), oksaliplatin (her 3 haftada bir 1. günde 2 saatlik infüzyon olarak 130 mg/m2) ve bevacizumab (7.5 mg) tedavisine randomize edildi. / kg her 3 haftada bir 1. günde 30 ila 90 dakika süreyle infüze edilir). 26.2 aylık çalışma popülasyonu için ortalama takip süresinin ardından tedaviye verilen yanıtlar aşağıdaki gibidir:
Tablo 8 AIO KRK çalışması için etkililik sonuçları
Metastatik kolorektal kanserin ikinci basamak tedavisinde kombinasyon tedavisi
Faz III, çok merkezli, randomize, kontrollü klinik çalışmadan (NO16967) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserin ikinci basamak tedavisinde kapesitabin ile oksaliplatin kombinasyonunun kullanımını desteklemektedir.Bu çalışmada, daha önce tedavi görmüş metastatik kolorektal kanserli 627 hasta ilk basamak tedavi olarak floropirimidin bazlı bir rejimle kombinasyon halinde irinotekan ile XELOX veya FOLFOX-4 ile tedaviye randomize edilmiştir XELOX ve FOLFOX-4 doz rejimi için (plasebo veya bevacizumab eklenmeden) bkz. tablo 6. XELOX'un, protokolde ve tedavi amaçlı popülasyonda progresyonsuz sağkalım açısından FOLFOX-4'ten aşağı olmadığı gösterilmiştir (bkz. tablo 9).Sonuçlar, XELOX'un genel sağkalım açısından FOLFOX -4'e eşdeğer olduğunu göstermektedir. (bkz. tablo 9) Tedavi amaçlı popülasyonda birincil analizler sırasındaki medyan takip 2.1 yılda; 6 aylık takipten sonra yapılan analizlerden elde edilen veriler de tablo 9'a dahil edilmiştir.
Tablo 9 NO16967 çalışmasının aşağı olmama analizi için anahtar etkililik sonuçları
* PPP = protokol başına nüfus; ** ITT = tedavi amaçlı popülasyon.
İleri mide kanseri:
İlerlemiş mide kanseri olan hastalarda yapılan çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, ilerlemiş mide kanserinin (ML17032) birinci basamak tedavisinde kapesitabin kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada 160 hasta randomize edilmiştir. Kapesitabin ile tedavi ( 2 hafta boyunca günde iki kez 1000 mg/m2, ardından 7 gün dinlenme) ve sisplatin (her 3 haftada bir 2 saatlik infüzyon olarak 80 mg/m2) Toplam 156 hasta 5-FU (800 mg) tedavisine randomize edilmiştir. / m2/gün, her 3 haftada bir 1. günden 5. güne kadar sürekli infüzyon olarak) ve sisplatin (her 3 haftada bir 1. günde 2 saatlik infüzyon olarak 80 mg/m2) Kapesitabin, sisplatin ile kombinasyon halinde aşağı olmadığını göstermiştir. protokol başına analizde progresyonsuz sağkalım açısından sisplatin ile kombinasyon halinde 5-FU'ya (HR 0.81; %95 GA: 0.63 - 1.04). Medyan progresyonsuz sağkalım, 5.0 ay (5-FU + sisplatin) ile karşılaştırıldığında 5.6 aydı (kapesitabin + sisplatin). Hayatta kalma süresi için tehlike oranı (genel hayatta kalma), progresyonsuz hayatta kalma için tehlike oranına benzerdi (HR 0.85; %95 GA: 0.64 - 1.13). Medyan sağkalım süresi, 9.3 ay (5-FU + sisplatin) ile karşılaştırıldığında 10.5 aydı (kapesitabin + sisplatin).
İlerlemiş mide kanserli hastalarda kapesitabin ile 5-FU ve oksaliplatin ve sisplatini karşılaştıran faz III, çok merkezli, randomize, klinik bir çalışmadan elde edilen veriler, ilerlemiş mide kanserinin birinci basamak tedavisinde kapesitabin kullanımını desteklemektedir ( REAL-2) Bu çalışmada çalışmada, 1002 hasta 2x2 faktöriyel tasarımla aşağıdaki 4 koldan birine randomize edilmiştir:
-ECF: epirubisin (her 3 haftada bir 1. günde bolus olarak 50 mg/m2), sisplatin (her 3 haftada bir 1. günde 2 saatlik infüzyon olarak 60 mg/m2) ve 5-FU (günlük olarak uygulanan 200 mg/m2) infüzyon merkezi kateter yoluyla devam ettiğinden).
-ECX: epirubisin (her 3 haftada bir 1. günde bolus olarak 50 mg/m2), sisplatin (her 3 haftada bir 1. günde 2 saatlik infüzyon olarak 60 mg/m2) ve kapesitabin (tedavi olarak günde iki kez 625 mg/m2) sürekli).
- EOF: epirubisin (her 3 haftada bir 1. günde bolus olarak 50 mg/m2), oksaliplatin (her 3 haftada bir 1. günde 2 saatlik infüzyon olarak 130 mg/m2) ve 5-FU (günlük olarak uygulanan 200 mg/m2) infüzyon merkezi kateter yoluyla devam ettiğinden).
- EOX: epirubisin (her 3 haftada bir 1. günde bolus olarak 50 mg/m2), oksaliplatin (her 3 haftada bir 1. günde 2 saatlik infüzyon olarak 130 mg/m2) ve kapesitabin (tedavi olarak günde iki kez 625 mg/m2) sürekli).
Protokol başına popülasyondaki birincil etkililik analizleri, kapesitabin içeren rejimler için genel sağkalımda 5-FU bazlı rejimlere (HR 0.86; %95 GA: 0.8-0.0, 99) ve karşılaştırıldığında oksaliplatin içeren rejimlere kıyasla aşağılık olmadığını göstermiştir. sisplatin bazlı rejimlere (HR 0.92; %95 GA: 0.80 - 1.1). Ortalama genel sağkalım kapesitabin bazlı rejimlerde 10.9 ay ve 5-FU içeren rejimlerde 9.6 aydı. Medyan genel sağkalım, sisplatin bazlı rejimlerde 10.0 ay ve oksaliplatin bazlı rejimlerde 10.4 aydı.
Kapesitabin ayrıca ilerlemiş mide kanseri tedavisinde oksaliplatin ile kombinasyon halinde kullanılmıştır. Tek başına kapesitabin ile yapılan çalışmalar, kapesitabinin ilerlemiş mide kanserinde aktivite gösterdiğini göstermektedir.
İleri mide, kolon ve kolorektal kanser: meta-analiz
Altı klinik çalışmanın (çalışma SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) bir meta-analizi, kapesitabin'in tek başına 5-FU yerine ve gastrointestinal kanserin kombinasyon tedavisinde kullanımını desteklemektedir. kapesitabin içeren rejimlerle tedavi edilen ve 5-FU içeren rejimlerle tedavi edilen 3074 hasta. Kapesitabin içeren rejimlerle tedavi edilen hastalarda medyan genel sağkalım 703 gün (%95 GA: 671; 745) ve 5-FU içeren rejimlerle tedavi edilen hastalarda 683 gün (%95 GA: 646; 715) olmuştur. Genel sağkalım için tehlike oranı 0.94'tür (%95 GA: 0.89; 1.00, p = 0.0489), bu da kapesitabin içeren rejimlerin 5-FU içeren rejimlerden daha düşük olmadığını gösterir.
Meme kanseri
Lokal ileri veya metastatik meme kanserinde kapesitabin ve dosetaksel ile kombinasyon tedavisi
Faz III, çok merkezli, randomize, kontrollü bir klinik araştırmadan elde edilen veriler, kapesitabin'in bir "antrasiklin" içeren sitotoksik kemoterapinin başarısızlığını takiben lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisi için dosetaksel ile kombinasyon halinde kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada, 255 hasta kapesitabin (1250 mg/m2 2 hafta, ardından 1 haftalık dinlenme periyodu ve her 3 haftada bir 1 saatlik intravenöz infüzyon olarak 75 mg/m2 dosetaksel) tedavisine randomize edilmiştir. 256 hasta tek başına dosetaksel ile tedaviye randomize edildi (her 3 haftada bir 1 saatlik intravenöz infüzyon olarak 100 mg/m2). Hayatta kalma, kapesitabin + docetaxel kombinasyon kolunda daha üstündü (p = 0.0126). Medyan sağkalım 442 gündü (kapesitabin + dosetaksel), 352 gün (tek başına dosetaksel). Tüm randomize popülasyondaki (araştırmacı değerlendirmesi) genel objektif yanıt oranları şuydu: %41.6 (kapesitabin + dosetaksel) ve %29.7 (tek başına dosetaksel); p = 0.0058 Hastalığın ilerleme süresi kapesitabin + dosetaksel kombinasyon kolunda daha üstündü ( P
Taksan ve antrasiklin içeren kemoterapinin başarısızlığını takiben ve antrasiklin tedavisinin endike olmadığı durumlarda kapesitabin monoterapisi
İki çok merkezli Faz II klinik çalışmasından elde edilen veriler, taksanlar ve bir antrasiklin içeren kemoterapi başarısızlığının ardından ilerleme gösteren veya ek tedavi endike olmayan hastaların tedavisinde kapesitabin monoterapisinin kullanımını desteklemektedir. 236 hastanın 236'sı kapesitabin ile tedavi edildi (2 hafta boyunca günde iki kez 1250 mg/m2, ardından 1 hafta dinlenme süresi) Genel objektif yanıt oranları (araştırmacı değerlendirmesi) %20 (birinci çalışma) ve %25 (ikinci çalışma) idi. progresyon 93 ve 98 gündü Medyan sağkalım 384 ve 373 gündü.
Tüm göstergeler:
Tek başına veya farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde kapesitabin ile birden fazla endikasyonda (kolon, kolorektal, mide ve meme kanseri) tedavi edilen 4.700'den fazla hastadan elde edilen verilerle yapılan 14 klinik çalışmanın bir meta-analizi, kapesitabin ile tedavi edilen hastalarda genel sağkalımın daha uzun olduğunu göstermiştir. olmayan hastalara göre el-ayak sendromu gelişmiş: medyan genel sağkalım 1100 gün (%95 GA: 1007, 1200) ve 691 gün (%95 GA: 638; 754), 0,61 (%95 GA: 0,56) tehlike oranı , 0.66).
Pediyatrik popülasyon:
Avrupa İlaç Ajansı, kolon ve rektal adenokarsinom, mide adenokarsinom ve meme kanserinde pediyatrik popülasyonun tüm alt sınıflarında Xeloda ile çalışma yürütme zorunluluğundan muaftır ("pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).
05.2 Farmakokinetik özellikler
Kapesitabinin farmakokinetiği, 502-3514 mg/m2/gün doz aralığında değerlendirilmiştir. 1. ve 14. günlerde ölçülen kapesitabin, 5"-deoksi-5-florositidin (5"-DFCR) ve 5"-deoksi-5-floroüridin (5" DFUR) parametreleri benzerdi. 14. günde 5-FU'nun EAA'sı %30-35 daha yüksekti Kapesitabin dozunun azaltılması, aktif metabolitin doğrusal olmayan farmakokinetiği nedeniyle 5-FU'ya sistemik maruziyeti daha doz orantılı bir şekilde azaltır.
absorpsiyon
Oral uygulamadan sonra kapesitabin tamamen ve hızla emilir; daha sonra tamamen 5 "-DFCR ve 5" -DFUR metabolitlerine dönüştürülür. Gıda ile uygulama, kapesitabinin emilim oranını azaltır, ancak sadece 5 "-DFUR EAA'sı ve müteakip metabolit 5-FU'nun EAA'sı üzerinde küçük bir etkiye neden olur. 14. günde yemeklerden sonra uygulanan 1250 mg/m2'lik bir dozda, kapesitabin, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5-FU ve FBAL'in maksimum plazma konsantrasyonları (mcg/ml cinsinden Cmax) sırasıyla 4.67 - 3.05 - 12.1 - 0.95 ve 5.46 idi. Maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşma süresi (Tmax) saat cinsinden) 1,50 - 2,00 - 2,00 - 2,00 ve 3,34 idi.mcg • h/ml cinsinden AUC0- ∞ değerleri 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 ve 36.3 idi.
Dağıtım
Yapılan insan plazması çalışmaları laboratuvar ortamında kapesitabin, 5 "DFCR, 5" -DFUR ve 5-FU'nun sırasıyla %54, %10, %62 ve %10 oranlarında başta albümin olmak üzere proteinlere bağlandığını göstermiştir.
biyotransformasyon
Kapesitabin önce hepatik karboksilesteraz tarafından 5"-DFCR'ye metabolize edilir, daha sonra esas olarak karaciğer ve tümör dokularında bulunan sitidin deaminaz tarafından 5"-DFUR'a dönüştürülür. Daha sonra timidin fosforilaz (ThyPase) tarafından "5'in daha fazla katalitik aktivasyonu" -DFUR vardır. Katalitik aktivasyonda yer alan enzimler, tümör dokularında bulunur, ancak genellikle daha düşük miktarlarda olmasına rağmen sağlıklı dokularda da bulunur Kapesitabin'in 5-FU'ya sıralı enzimatik biyotransformasyonu, neoplastik dokularda daha yüksek konsantrasyonlara yol açar. Kolorektal kanserlerde, 5-FU neslinin büyük ölçüde tümör stromal hücrelerinde lokalize olduğu görülmektedir. Kolorektal kanserli hastalara kapesitabin oral yoldan uygulandıktan sonra, kolorektal kanserlerdeki 5-FU konsantrasyonunun komşu dokulara oranı 3.2'dir (0.9 ila 8.0 arasında değişir). Tümördeki 5-FU konsantrasyonunun plazmaya oranı 21.4 (3.9 ila 59.9 arasında, n = 8 arasında), sağlıklı dokudaki plazmaya oranı ise 8.9'du (3.0 ila 25.8 arasında değişen, n = 8). Timidin fosforilaz aktivitesi ölçüldü ve primer kolorektal kanserde, komşu normal dokuda bildirilen değerlerden 4 kat daha yüksek bulundu.İmmünohistokimya çalışmalarına dayanarak, timidin fosforilazın büyük ölçüde tümör stromal hücrelerinde lokalize olduğu görülüyor.
5-FU daha sonra dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) enzimi tarafından çok daha az toksik olan dihidro-5-florourasil (FUH2)'ye katabolize edilir.Dihidropirimidaz pirimidin halkası üzerinde hareket ederek 5-floro-üreidopropiyonik asit (FUPA) elde eder. -üreido-propionaz, FUPA'yı idrarda elimine edilen a-floro-β-alanin'e (FBAL) dönüştürür.Dihidropirimidin dehidrojenazın (DPD) aktivitesi kritik sınırlayıcı faktördür. DPD eksikliği, kapesitabin toksisitesinin artmasına neden olabilir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).
Eliminasyon
Kapesitabin, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5-FU ve FBAL'nin eliminasyon yarı ömrü (saat olarak t1 / 2) 0.85 - 1.11 - 0.66 - 0.76 ve 3.23 Kapesitabin ve metabolitleri başlıca idrarla atılır. Uygulanan kapesitabin dozunun %95,5'i idrarda geri kazanılmıştır Fekal atılım minimaldir (%2,6). İdrarla atılan ana metabolit, uygulanan dozun %57'sini oluşturan FBLA'dır. Uygulanan dozun yaklaşık %3'ü değişmemiş ilaç olarak idrarla atılır.
Dernek terapisi
Kapesitabin'in dosetaksel veya paklitakselin farmakokinetiği üzerindeki etkilerini ve bunun tersini değerlendiren Faz I çalışmaları, kapesitabinin dosetaksel veya paklitakselin farmakokinetiği (Cmaks ve EAA) üzerinde hiçbir etkisinin olmadığını ve dosetaksel veya paklitaksel üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığını göstermiştir. 5 "-DFUR'nin farmakokinetiği.
Belirli hasta popülasyonlarında farmakokinetik
Kolorektal kanserli 505 hastada günde iki kez 1250 mg/m2 dozda uygulanan kapesitabin tedavisini takiben bir popülasyon farmakokinetik analizi yapıldı Cinsiyet, başlangıçta karaciğer metastazlarının varlığı veya yokluğu, Karnofsky performans durumu, toplam bilirubin, serum albümin, ASAT ve ALAT, 5"-DFUR, 5-FU ve FBAL'ın farmakokinetiğini istatistiksel olarak anlamlı şekilde etkilemedi.
Karaciğer metastazları nedeniyle karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar: Bir farmakokinetik çalışma, karaciğer metastazları nedeniyle hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan kanser hastalarında kapesitabinin biyoyararlanımının ve 5-FU'ya maruz kalmanın, karaciğer yetmezliği olmayan hastalara kıyasla artabileceğini göstermiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik veriler.
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar: Hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan kanser hastalarında yürütülen bir farmakokinetik çalışmanın sonuçlarına dayanarak, kreatinin klerensinin ana ilacın ve 5-FU'nun farmakokinetiğini etkilediğine dair bir kanıt yoktur. Kreatinin klerensinin "5'e sistemik maruziyeti" -DFUR (kreatinin klerensi %50 azaldığında EAA'da %35 artış) ve FBAL'yi (kreatinin klerensi %50 azaldığında EAA'da %114 artış) etkilediği bulunmuştur. FBAL, antiproliferatif aktivitesi olmayan bir metabolittir.
Yaşlılar: Çeşitli yaşlardaki (27 ila 86 yaş arası) ve 234'ü (%46) 65 yaş ve üzeri hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizlerine göre, yaş 5 "- DFUR ve 5-FU farmakokinetiğini etkilemez. FBAL'ın AUC'si yaşla birlikte artar (yaştaki %20'lik bir artış, FBAL'in AUC'sinde %15'lik bir artışa yol açar). Bu artış muhtemelen böbrek fonksiyonundaki bir değişiklikten kaynaklanmaktadır.
Etnik faktörler: 14 gün boyunca günde iki kez 825 mg/m2'lik kapesitabin oral uygulamasını takiben, Japon hastalar (n = 18), Kafkas hastalarına (n = 22) kıyasla kapesitabin için yaklaşık %36 daha düşük Cmaks ve %24 daha düşük EAA'ya sahipti. Japon hastalar ayrıca beyaz ırktan hastalara göre FBAL için yaklaşık %25 daha düşük Cmaks ve %34 daha düşük AUC'ye sahipti. Bu farklılıkların klinik önemi bilinmemektedir. Diğer metabolitlere (5 "DFCR, 5" DFUR ve 5-FU) maruz kalmada önemli farklılıklar yoktu.
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, sinomolgus maymunlarına ve farelere günlük oral kapesitabin uygulaması, floropirimidinlere özgü gastrointestinal, hematopoietik ve lenfatik toksik etkiler üretti. Bu toksisiteler tersine çevrilebilirdi. Kapesitabine bağlı dejeneratif/regresif değişikliklerle karakterize cilt toksisitesi gözlenmiştir. Kapesitabin, hepatik ve CNS toksisitesi kanıtı göstermedi. Sinomolgus maymununda intravenöz uygulamayı (100 mg/kg) takiben kardiyovasküler toksisite (örn.
İki yıllık bir fare kanserojenite çalışması, kapesitabine bağlı kanserojenlik kanıtı vermedi.
Standart doğurganlık çalışmalarında, kapesitabin alan dişi fareler doğurganlık bozuklukları sergilemiştir; ancak bu etki, bir ilaç süspansiyonu periyodundan sonra tersine çevrilebilirdi. Ek olarak, 13 haftalık bir çalışma sırasında erkek farelerin üreme organlarında atrofik ve dejeneratif değişiklikler bulundu; bununla birlikte, bu etkiler ilaç bırakma döneminden sonra geri döndürülebilirdi (bkz. bölüm 4.6).
Farelerde embriyotoksisite ve teratojenisite üzerine yapılan çalışmalar, fetal rezorpsiyon ve teratojenisitede doza bağlı bir artış göstermiştir. Maymunlarda yüksek dozlarda kürtajlar ve embriyonik ölüm gözlendi, ancak teratojenisite kanıtı yoktu.
Kapesitabin mutajenik değildi laboratuvar ortamında bakteriler için (Ames testi) veya memeli hücreleri için (Çin hamsteri V79 / HPRT gen mutasyon testi). Bununla birlikte, diğer nükleozid analogları (yani 5-FU) gibi, kapesitabin insan lenfositlerinde klastojenikti (laboratuvar ortamında) ve testte olumlu bir eğilim gösterdi (canlıda) fare kemik iliğinde mikronükleus.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
Tablet çekirdeği:
susuz laktoz,
kroskarmeloz sodyum,
hipromelloz,
mikrokristal selüloz,
magnezyum stearat.
Tablet kaplama:
hipromelloz,
titanyum dioksit (E171),
sarı ve kırmızı demir oksit (E172),
talk.
06.2 Uyumsuzluk
İlgili değil.
06.3 Geçerlilik süresi
3 yıl.
06.4 Depolama için özel önlemler
30°C'nin üzerinde saklamayın.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
Doğa: PVC / PVDC blister.
İçindekiler: 120 film kaplı tablet (10 tabletlik 12 blister).
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
Özel talimat yok.
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
Roche Kayıt Sınırlı
6 Şahin Yolu
Shire Parkı
Welwyn Bahçe Şehri
AL7 1TW
Birleşik Krallık
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
AB / 1/00/163/002
035219029
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
İlk izin tarihi: 2 Şubat 2001
Son yenileme tarihi: 2 Şubat 2006
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
Eylül 2015
