Aktif maddeler: Dabigatran (dabigatran eteksilat)
Pradaxa 75 mg sert kapsüller
Paket boyutları için Pradaxa prospektüsleri mevcuttur:- Pradaxa 75 mg sert kapsüller
- Pradaxa 110 mg sert kapsüller
- Pradaxa 150 mg sert kapsüller
Pradaxa neden kullanılır? Bu ne için?
Pradaxa, dabigatran eteksilat etken maddesini içeren bir ilaçtır. Kan pıhtılarının oluşumunda rol oynayan bir maddenin vücuttaki etkisini bloke eder.
Pradaxa, yetişkinlerde diz veya kalça protezi ameliyatı sonrası damarlarda kan pıhtılarının oluşmasını önlemek için kullanılır.
Kontrendikasyonlar Pradaxa ne zaman kullanılmamalıdır?
Pradaxa'yı almayın
- Dabigatran eteksilat veya bu ilacın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı alerjiniz varsa (bölüm 6'da listelenmiştir).
- Böbrek fonksiyonunuz ciddi şekilde azalmışsa
- Devam eden kanamanız varsa.
- Şiddetli kanama riskini artıran bir organ yaralanmanız varsa.
- Kanama eğiliminiz artmışsa Bu, bilinmeyen bir nedene veya diğer ilaçlara bağlı olarak doğuştan olabilir.
- Karaciğer fonksiyonunuzda ciddi azalma veya bir şekilde ölüme neden olabilecek karaciğer hastalığınız varsa.
- Ağız yoluyla ketokonazol veya itrakonazol alıyorsanız, mantar enfeksiyonlarını tedavi etmek için ilaçlar.
- siklosporin alıyorsanız, organ nakli sonrası rejeksiyon olaylarını önlemek için bir ilaç kullanıyorsanız.
- Düzensiz kalp atışı sorununun geri dönmesini önlemek için kullanılan bir ilaç olan dronedaron alıyorsanız.
- Bir antikoagülan tedaviden diğerine geçiş yaptığınız veya arteriyel venöz kateter yerleştirdiğiniz durumlar dışında, kan pıhtılarını önleyici ilaçlar (örn. varfarin, rivaroksaban, apixaban veya heparin) alıyorsanız ve açık tutmak için heparin alınız.
- Size yapay bir kalp kapakçığı implante edilmişse.
Kullanım Önlemleri Pradaxa'yı almadan önce bilmeniz gerekenler
Pradaxa'yı almadan önce doktorunuzla konuşun. Ayrıca, belirtileriniz varsa veya ameliyat olmanız gerekiyorsa, Pradaxa tedavisi sırasında doktorunuzu görmeniz gerekebilir. Özellikle aşağıdaki listede yer alan herhangi bir tıbbi durumunuz veya hastalığınız varsa veya bunlardan muzdaripseniz doktorunuza bildirin:
- Anormal kan testlerine bağlı karaciğer hastalığınız varsa, Pradaxa kullanmanız önerilmez.
- Aşağıdaki durumlarda olabileceği gibi kanama riskiniz artıyorsa:
- Son zamanlarda kanamanız olduysa.
- önceki ay biyopsi (dokuların cerrahi olarak çıkarılması) geçirdiyseniz.
- Ciddi yaralanmalar yaşadıysanız (örneğin kemik kırığı, kafa travması veya ameliyat gerektiren herhangi bir yaralanma).
- Yemek borusu veya mide iltihabınız varsa.
- Mide suyunun yemek borusuna geri akışıyla ilgili sorunlarınız varsa.
- Aspirin (asetilsalisilik asit), klopidogrel, tikagrelor gibi kanama riskini artırabilecek ilaçlar aldıysanız.
- Diklofenak, ibuprofen, piroksikam gibi iltihap önleyici ilaçlar alıyorsanız.
- Kalp enfeksiyonunuz varsa (bakteriyel endokardit).
- Böbrek fonksiyonunuzun bozulduğunu biliyorsanız veya su kaybınız varsa (belirtiler arasında susuzluk hissi ve az miktarda koyu (konsantre) idrarda idrar yapmak yer alır).
- 75 yaşın üzerindeyseniz.
- 50 kg veya daha az ağırlığındaysa.
- Kalp krizi geçirdiyseniz veya kalp krizi geliştirme riskinizi artıran rahatsızlıklar teşhisi konduysa.
- Planlı bir ameliyat geçiriyorsanız. Ameliyat sırasında ve hemen sonrasında artan kanama riski nedeniyle Pradaxa'nın geçici olarak durdurulması gerekecektir. Mümkünse operasyondan en az 24 saat önce Pradaxa kesilmelidir.Kanama riski yüksek olan hastalarda doktor tedaviyi daha erken bırakmaya karar verebilir.
- Planlanmamış bir ameliyat geçiriyorsanız. Mümkünse, ameliyat Pradaxa'nın son dozundan 12 saat sonrasına ertelenmelidir. Ameliyat ertelenemezse kanama riski artabilir.Doktorunuz kanama riskini ve ameliyatın aciliyetini değerlendirecektir.
- sırtınıza bir tüp (kateter) takılmışsa: sırtınıza bir tüp yerleştirilebilir, örn. ameliyat sırasında veya sonrasında anestezik veya ağrı kesici ilaçlar uygulamak için Bir kateteri çıkardıktan sonra size Pradaxa verildiyse, doktorunuz sizi düzenli olarak kontrol edecektir.
- tedavi sırasında düşerseniz veya kendinizi yaralarsanız, özellikle başınıza bir darbe alırsanız hemen doktorunuzu arayın. Kanama riskiniz yüksek olabileceğinden doktorunuz sizi görmeyi gerekli görebilir.
Çocuklar ve ergenler
Pradaxa, çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde kullanılmamalıdır.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Pradaxa'nın etkisini değiştirebilir?
Başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz. Örneğin:
- Kan pıhtılaşmasını azaltan ilaçlar (örn. varfarin, fenprokumon, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroksaban)
- Anti-inflamatuar ve ağrı giderici ilaçlar (örn. aspirin)
- St. John's wort, depresyon tedavisinde kullanılan bitkisel bir ilaç
- Seçici serotonin geri alım inhibitörleri veya seçici serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri olarak adlandırılan antidepresan ilaçlar
- Rifampisin veya klaritromisin, iki antibiyotik
- Değişen kalp atışını tedavi eden ilaçlar (örn. amiodaron, dronedaron, kinidin, verapamil). Amiodaron, kinidin veya verapamil içeren ilaçlar alıyorsanız, kanama riski artabileceğinden, günde bir kez 2 kapsül 75 mg olarak alınan 150 mg'lık azaltılmış bir Pradaxa dozu almalısınız. Pradaxa ve bu ilaçlar birlikte alınmalıdır. Verapamil içeren ilaçlar alıyorsanız ve böbrek fonksiyonunuz yarıdan fazla azalmışsa, kanama riski artabileceğinden 75 mg'a eşit azaltılmış dozda Pradaxa almalısınız.
- Sadece cilde uygulanmadıkça mantar enfeksiyonlarını tedavi eden ilaçlar (örn. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol)
- Organ nakli sonrası doğrudan atakları önleyen ilaçlar (örn. takrolimus, siklosporin)
- AIDS için viral ilaçlar (örn. ritonavir)
- Epilepsi tedavisi için ilaçlar (örn. karbamazepin, fenitoin)
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Hamilelik ve emzirme
Pradaxa'nın gebelik ve fetüs üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Doktorunuz size güvenli olduğunu söylemediği sürece, hamileyseniz Pradaxa'yı almamalısınız. Çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınsanız, Pradaxa tedavisi görürken hamile kalmaktan kaçınmalısınız.
Pradaxa ile tedavi edilirken emzirmemelisiniz.
Araç ve makine kullanma
Pradaxa'nın araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde bilinen bir etkisi yoktur.
Pradaxa gün batımı sarısı içerir (E110)
Bu ilaç, gün batımı sarısı (E110) adı verilen ve alerjik reaksiyonlara neden olabilen bir boya içerir.
Doz, Yöntem ve Uygulama Süresi Pradaxa Nasıl Kullanılır: Pozoloji
Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun size söylediği şekilde alınız. Şüpheniz varsa, doktorunuza danışın.
Önerilen doz günde bir kez 220 mg'dır (2 kapsül 110 mg olarak alınır).
Böbrek fonksiyonunuz yarıdan fazla azalmışsa veya 75 yaşında veya daha büyükseniz, önerilen doz günde bir kez 150 mg'dır (2 kapsül 75 mg olarak alınır).
Amiodaron, kinidin veya verapamil içeren ilaçlar alıyorsanız, önerilen doz günde bir kez 150 mg'dır (2 kapsül 75 mg olarak alınır).
Verapamil içeren ilaçlar alıyorsanız ve böbrek fonksiyonunuz yarıdan fazla azalmışsa, kanama riski artabileceğinden 75 mg'lık azaltılmış dozda Pradaxa almalısınız.
Diz protezi ameliyatı sonrası
Pradaxa tedavisine ameliyatın tamamlanmasından 1-4 saat sonra tek bir kapsül alarak başlamalısınız, ardından günde bir kez olmak üzere toplam 10 gün boyunca iki kapsül almalısınız.
Kalça protezi ameliyatı sonrası
Pradaxa tedavisine ameliyatın tamamlanmasından sonra 1-4 saat içinde tek bir kapsül alarak başlamalısınız, ardından günde bir kez olmak üzere toplam 28-35 gün boyunca iki kapsül almalısınız.
Her iki ameliyatta da ameliyat yerinde kanama olması durumunda tedaviye başlanmamalıdır.Ameliyattan sonraki güne kadar tedaviye başlanamazsa günde bir kez 2 kapsül doz ile dozlamaya başlanmalıdır.
Pradaxa yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir. Mide salınımını sağlamak için kapsül bir bardak su ile bütün olarak yutulmalıdır.Kırmayınız, çiğnemeyiniz veya kapsülden granülleri çıkarmayın, çünkü bu kanama riskini artırabilir.
Blister ambalajlı Pradaxa kullanırken lütfen aşağıdaki talimatlara uyun.
- Arkasındaki alüminyum folyoyu kaldırarak kapsülleri blisterden çıkarın.
- kapsülleri blisterin içinden itmeyin.
- blisterdeki alüminyum folyo sadece bir kapsül çıkarılacağı zaman kaldırılmalıdır.
Pradaxa'yı şişe içinde kullanırken lütfen aşağıdaki talimatlara uyun.
- şişe, kapağına basıp çevirerek açılır.
Antikoagülan tedavide değişiklik
- Pradaxa tedavisinden enjeksiyon yoluyla verilen antikoagülanlarla tedaviye geçiş: Enjektabl antikoagülan ilaçlarla (örn. heparin) tedaviye, son Pradaxa uygulamasının üzerinden 24 saat geçmeden başlamayın.
- Enjeksiyon yoluyla verilen antikoagülanlarla tedaviden Pradaxa tedavisine geçiş: Bir sonraki enjeksiyonunuzun zamanı gelmeden 0-2 saat önce Pradaxa almaya başlayın.
Aşırı doz Pradaxa'yı çok fazla aldıysanız ne yapmalısınız?
Kullanmanız gerekenden daha fazla Pradaxa kullandıysanız
Tavsiye edilenden daha fazla Pradaxa alırsanız, kanama riskiniz artabilir. Doktorunuz kanama riskini değerlendirmek için kan testi yapabilir.
Size reçete edilenden daha fazla Pradaxa kullanmışsanız derhal doktorunuza söyleyiniz. Bir kanama olayı meydana gelirse, ameliyat veya kan nakli ile tedavi gerekebilir.
Pradaxa'yı kullanmayı unutursanız
Ertesi gün normal saatinde kalan günlük Pradaxa dozlarıyla devam edin.
Unutulan bir dozu telafi etmek için çift doz almayınız.
Pradaxa'yı kullanmayı bırakırsanız
Pradaxa'yı tam olarak belirtildiği şekilde alın. İlk önce doktorunuza danışmadan Pradaxa'yı almayı bırakmayın Pradaxa'yı durdurmak, kalça veya diz protezi ameliyatından sonra tedavi edilen hastalarda kan pıhtılaşması riskini artırabilir.
Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.
Yan Etkiler Pradaxa'nın yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bunları herkes almayabilir.
Pradaxa kan pıhtılaşma sistemi üzerinde etki gösterir, bu nedenle çoğu yan etki hematom veya kanama gibi belirtilerle ilişkilidir.
Büyük veya şiddetli kanama olayları meydana gelebilir, bunlar en ciddi yan etkilerdir ve lokasyondan bağımsız olarak sakatlayıcı, yaşamı tehdit edici ve hatta ölüme yol açabilir. Bazı durumlarda, bu kanamalar belirgin olmayabilir.
Kendiliğinden düzelmeyen herhangi bir kanama yaşarsanız veya aşırı kanama belirtileri yaşarsanız (olağanüstü halsizlik, yorgunluk hissi, soluk cilt, baş dönmesi, baş ağrısı veya açıklanamayan şişlik) derhal doktorunuza başvurun.
Doktorunuz sizi dikkatli bir şekilde kontrol ettirmeye veya tedavinizi değiştirmeye karar verebilir.
Solunum güçlüğüne veya baş dönmesine neden olan şiddetli bir alerjik reaksiyon yaşarsanız derhal doktorunuza söyleyiniz.
Yan etkiler, ne sıklıkta ortaya çıktıklarına göre gruplandırılmış olarak aşağıda listelenmiştir.
Yaygın (10 kişiden 1'ini etkileyebilir):
- Kanda bulunan hemoglobin miktarında azalma (kırmızı kan hücrelerinde bulunan madde)
- Anormal karaciğer fonksiyon testi sonuçları
Yaygın olmayan (100 kişiden 1'ini etkileyebilir):
- Burun, mide veya bağırsaklardan, penis/vajina veya idrar yollarından (idrarda pembe veya kırmızı yapan kan dahil), hemoroidden, makattan, deri altından, eklemden, yaradan oluşabilecek kanamalar veya sonrasında, ameliyattan sonra
- Bir "operasyon" sonrası oluşan hematom veya hematom oluşumu
- Laboratuvar incelemesi ile tespit edilen dışkıda kan varlığı
- Kandaki kırmızı kan hücrelerinin sayısında azalma
- Kandaki kırmızı kan hücrelerinin oranında azalma
- Alerjik reaksiyon
- öğürdü
- Kötü şekillendirilmiş veya sıvı dışkı ile ishal
- kendini iyi hissetmiyor
- Cerrahi amaçlı yapılan kesiden az miktarda sıvının çıkması
- Yara akıntısı (ameliyat yarasından sıvı eksüdasyonu)
Seyrek (1.000 kişiden 1'ini etkileyebilir):
- Kanama
- Beyinde "cerrahi bir kesi, enjeksiyon bölgesi veya bir damara kateter yerleştirme bölgesinden meydana gelebilecek kanama"
- Kateter giriş yerinden damara kanlı akıntı
- Kan veya kanlı balgam çıkarma
- Kandaki trombosit sayısında azalma
- Bir "operasyon" sonrası kandaki kırmızı kan hücrelerinin sayısında azalma
- Nefes almada güçlük veya baş dönmesine neden olan şiddetli alerjik reaksiyon
- Yüz veya boğazda şişmeye neden olan şiddetli alerjik reaksiyon
- Alerjik reaksiyonun neden olduğu koyu kırmızı, şiş, kaşıntılı topaklarla birlikte belirgin deri döküntüsü
- Cildin rengini ve görünümünü değiştiren ani değişiklik
- Kaşıntı
- Gastrointestinal ülser (yemek borusu ülseri dahil)
- Yemek borusu ve mide iltihabı
- Yemek borusunda mide sularının geri akışı
- Karın veya midede ağrı
- Hazımsızlık
- yutma güçlüğü
- Bir yaradan sıvı
- Ameliyattan sonra yaradan sıvı gelmesi
Bilinmiyor (eldeki verilerden sıklık tahmin edilemiyor):
- Nefes almada veya hırıltılı solunumda zorluk
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki fark ederseniz, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.Bu kullanma talimatında listelenmeyen yan etkiler de buna dahildir.Yan etkileri doğrudan ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz.Bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi.
Son Kullanma ve Saklama
Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
EXP'den sonra karton, blister veya şişe üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra bu ilacı kullanmayınız.Son kullanma tarihi o ayın son gününü ifade eder.
Kabarcıklar: Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayın.
Şişe: İlaç açıldıktan sonra 4 ay içinde kullanılmalıdır. Şişeyi sıkıca kapalı tutun. Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
Atık su veya evsel atıklara herhangi bir ilaç atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu, çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
Kompozisyon ve farmasötik form
Pradaxa'nın içeriği
- Etkin madde, dabigatran eteksilat mesilat olarak dabigatran eteksilat formunda 75 mg'lık bir dozajda uygulanan dabigatrandır.
- Diğer bileşenler tartarik asit, arap zamkı, hipromelloz, dimetikon 350, talk ve hidroksipropilselülozdur.
- Kapsül kabuğu karagenan, potasyum klorür, titanyum dioksit, çivit karmin, gün batımı sarısı (E110), hipromelloz ve arıtılmış su içerir.
- Siyah baskı mürekkebi, gomalak, N-bütil alkol, izopropil alkol, endüstriyel denatüre etanol, siyah demir oksit, arıtılmış su ve propilen glikol içerir.
Pradaxa'nın neye benzediğinin ve paketin içeriğinin açıklaması
Pradaxa sert bir kapsüldür.
Pradaxa 75mg sert kapsüller, opak açık mavi bir kapağa ve opak krem gövdeye sahiptir. Boehringer Ingelheim logosu, kapsülün gövdesinde "R75" kodu ve kapağın üzerinde basılmıştır.
Pradaxa 75mg sert kapsüller, delikli alüminyum birim doz blisterlerde 10x1, 30x1 veya 60x1 kapsül içeren paketlerde mevcuttur.
Pradaxa 75mg sert kapsüller, beyaz delikli birim doz alüminyum blisterlerde 60x1 sert kapsül içeren paketlerde de mevcuttur.
Pradaxa 75mg sert kapsüller, 60 sert kapsül içeren polipropilen (plastik) şişelerde de mevcuttur.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
PRADAXA 75 MG SERT KAPSÜLLER
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Her sert kapsül 75 mg dabigatran eteksilat (mesilat olarak) içerir.
Bilinen etkileri olan yardımcı maddeler:
Her sert kapsül 2 mcg gün batımı sarısı (E110) içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM
Sert kapsül.
Opak açık mavi kapaklı ve sarımsı topaklarla dolu 2 numara opak krem gövdeli kapsüller. Kafada Boehringer Ingelheim logosu, gövdede "R75" basılmıştır.
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
Elektif total kalça veya diz protezi ameliyatı geçiren yetişkin hastalarda tromboembolik atakların birincil önlenmesi.
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
Dozaj
Ortopedik cerrahide venöz tromboembolizm ataklarının birincil önlenmesi
Elektif diz protezi ameliyatı geçiren hastalar
Pradaxa'nın önerilen dozu günde bir kez 220 mg'dır ve 2 kapsül 110 mg'dır. Tedavi, ameliyatın tamamlanmasından sonra 1-4 saat içinde bir 110 mg kapsül ile ağızdan başlamalı ve ertesi gün toplam 10 gün boyunca günde bir kez 2 kapsül ile devam etmelidir.
Elektif kalça protezi ameliyatı geçiren hastalar
Pradaxa'nın önerilen dozu günde bir kez 220 mg'dır ve 2 kapsül 110 mg'dır. Tedavi, ameliyatın tamamlanmasından sonra 1-4 saat içinde 110 mg kapsül ile ağızdan başlamalı ve ertesi gün günde bir kez 2 kapsül ile toplam 28-35 gün devam etmelidir.
Aşağıdaki gruplar için önerilen günlük Pradaxa dozu günde bir kez 150 mg'dır ve 2 kapsül 75 mg'dır.
Tedavi, ameliyatın tamamlanmasından sonra 1-4 saat içinde 75 mg'lık bir kapsül ile ağızdan başlamalı ve ertesi gün günde bir kez 2 kapsül ile toplam 10 gün (diz protezi ameliyatı) veya 28 gün boyunca devam etmelidir. -35 gün (kalça protezi) ameliyat):
• Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klerensi, CrCL 30-50 ml / dak [bkz. Böbrek yetmezliği (ortopedik cerrahide venöz tromboembolizm ataklarının birincil önlenmesi)]
• Eş zamanlı olarak verapamil, amiodaron, kinidin alan hastalar [bkz. Pradaxa'nın zayıf ila orta derecede P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri, örneğin amiodaron, kinidin veya verapamil (ortopedik cerrahide venöz tromboembolizmin birincil önlenmesi) ile birlikte kullanımı ]
• 75 yaş ve üzeri hastalar [bkz. Yaşlı hastalar (ortopedik cerrahide venöz tromboembolizm ataklarının birincil önlenmesi)]
Her iki girişim için de hemostaz normal değilse tedaviye başlama ertelenmelidir. Ameliyat günü tedaviye başlanmadıysa günde bir kez 2 kapsül ile başlanmalıdır.
Böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi (ortopedik cerrahide venöz tromboembolizm ataklarının birincil önlenmesi):
Tüm hastalarda:
• Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastaları (örn.
• Tedavi sırasında böbrek fonksiyonunda azalma olduğundan şüphelenildiğinde böbrek fonksiyonu da değerlendirilmelidir (örn. hipovolemi, dehidratasyon ve bazı tıbbi ürünlerin birlikte kullanılması durumunda).
Pradaxa'nın klinik gelişimi sırasında böbrek fonksiyonunu (mL/dak cinsinden CrCL) tahmin etmek için kullanılan yöntem Cockgroft-Gault'unkiydi. Formül aşağıdaki gibidir:
• mcmol / l cinsinden ifade edilen kreatinin için:
• mg / dl olarak ifade edilen kreatinin için:
Bu yöntem, hastaların CrCL'sini Pradaxa ile tedaviden önce ve tedavi sırasında değerlendirmek için önerilir.
Özel popülasyonlar
Böbrek yetmezliği (ortopedik cerrahide venöz tromboembolizm ataklarının birincil önlenmesi)
Şiddetli böbrek yetmezliği (CrCLr) olan hastalarda Pradaxa ile tedavi
Orta derecede böbrek yetmezliği (CrCL 30-50 ml/dak) olan hastalarda klinik deneyim sınırlıdır.Bu hastalar dikkatle tedavi edilmelidir.Önerilen doz günde bir kez 2 75 mg kapsül şeklinde alınan 150 mg'dır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
Pradaxa'nın amiodaron, kinidin veya verapamil gibi zayıf ila orta derecede P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile birlikte kullanımı (ortopedik cerrahide venöz tromboembolizmin birincil önlenmesi)
Dabigatran eteksilat ve amiodaron, kinidin veya verapamil alan hastalarda, Pradaxa dozu günde bir kez 75 mg'lık iki kapsül olarak alınan 150 mg'a düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5). Bu durumda Pradaxa ve bu ilaçlar birlikte alınmalıdır.
Dabigatran eteksilat ve verapamil ile birlikte tedavi edilen orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, Pradaxa dozunun günde 75 mg'a düşürülmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
Yaşlılar (ortopedik cerrahide venöz tromboembolizm ataklarının birincil önlenmesi)
Yaşlı hastalarda (> 75 yaş) klinik deneyim sınırlıdır.Bu hastalar dikkatle tedavi edilmelidir.Önerilen doz, günde bir kez iki 75 mg kapsül şeklinde alınan 150 mg'dır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
Yaşlılarda (yaş> 75 yaş) böbrek yetmezliği sık görülebileceğinden, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastaları (örn.
Karaciğer yetmezliği (ortopedik cerrahide venöz tromboembolizm ataklarının birincil önlenmesi)
Karaciğer enzimleri normalin üst sınırının (ULN) iki katının üzerine yükselmiş hastalar, elektif total kalça veya diz replasman cerrahisini takiben VTE'nin önlenmesini değerlendiren klinik çalışmalardan hariç tutulmuştur. Bu hasta alt popülasyonunun tedavisine ilişkin deneyim yoktur ve bu nedenle Pradaxa kullanımı bu popülasyonda önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2) Sağkalımı herhangi bir şekilde etkileyebilecek karaciğer yetmezliği veya karaciğer hastalığı durumunda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).
Ağırlık (ortopedik cerrahide venöz tromboembolizm ataklarının birincil önlenmesi)
110 kg ağırlığındaki hastalarda önerilen dozla ilgili klinik deneyim çok sınırlıdır.Klinik ve kinetik verilere göre doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2), ancak yakın klinik izleme önerilir (bkz. paragraf 4.4).
Cinsiyet (ortopedik cerrahide venöz tromboembolizm ataklarının birincil önlenmesi)
Mevcut klinik ve kinetik verilere göre doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).
Anahtarlama (ortopedik cerrahide venöz tromboembolizm ataklarının birincil önlenmesi)
Pradaxa ile tedaviden parenteral antikoagülana
Pradaxa'dan parenteral bir antikoagülana geçmeden önce son dozdan sonra 24 saat beklenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.5).
Parenteral antikoagülanlardan Pradaxa'ya
Parenteral antikoagülanı kesin ve orijinal tedavinin planlanan bir sonraki dozundan 0-2 saat önce veya sürekli tedavi (örn. intravenöz fraksiyone olmayan heparin (ENF)) durumunda tedavinin kesilmesi üzerine dabigatran eteksilatı başlatın (bkz. bölüm 4.5).
Pediyatrik popülasyon (ortopedik cerrahide venöz tromboembolizm ataklarının birincil önlenmesi)
Pradaxa'nın pediyatrik popülasyonda şu endikasyonda uygun bir kullanımı yoktur: elektif total kalça protezi ameliyatı veya elektif total diz protezi ameliyatı geçiren hastalarda venöz tromboembolizm ataklarının birincil önlenmesi.
Kaçırılan doz (ortopedik cerrahide venöz tromboembolizm ataklarının birincil önlenmesi)
Kalan günlük dabigatran eteksilat dozlarına ertesi günün aynı saatinde devam edilmesi önerilir.
Unutulan bir dozu telafi etmek için dozu iki katına çıkarmayın.
Uygulama yöntemi (ortopedik cerrahide venöz tromboembolizm ataklarının birincil önlenmesi)
Pradaxa yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir. Mide salınımını kolaylaştırmak için Pradaxa bir bardak su ile bütün olarak yutulmalıdır.
Hastalara, artan kanama riskine yol açabileceğinden, kapsülleri açmamaları söylenmelidir (bkz. Bölüm 5.2 ve 6.6).
04.3 Kontrendikasyonlar
• Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık
• Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar (CrCL
• Klinik olarak anlamlı aktif kanama
• Büyük kanama için önemli bir risk faktörü olarak kabul ediliyorsa, yaralanmalar veya durumlar. Mevcut veya yeni gastrointestinal ülser, yüksek kanamalı neoplazm riski, yakın zamanda beyin veya omurilik yaralanması, yakın zamanda geçirilmiş beyin, omurilik veya oftalmik cerrahi, yakın zamanda kafa içi kanama, bilinen veya şüphelenilen özofagus varisleri, arteriyovenöz malformasyonlar, vasküler anevrizmalar veya majör intraspinal veya intraserebral vasküler içerebilir. anormallikler
• Spesifik durumlar dışında fraksiyone olmayan heparin (ENF), düşük molekül ağırlıklı heparin (enoksaparin, dalteparin vb.), heparin türevleri (fondaparinuks vb.), oral antikoagülanlar (varfarin, rivaroksaban, apiksaban vb.) gibi diğer antikoagülanlarla eş zamanlı tedavi antikoagülan tedaviyi değiştirme koşulları (bkz. bölüm 4.2) veya santral venöz veya arteriyel kateter patentini sürdürmek için gerekli dozlarda ENF uygulandığında (bkz. bölüm 4.5)
• Hayatta kalma üzerinde herhangi bir etkisi olabilecek karaciğer yetmezliği veya karaciğer hastalığı
• Sistemik ketokonazol, siklosporin, itrakonazol ve dronedaron ile birlikte tedavi (bkz. bölüm 4.5)
• Antikoagülan tedavi gerektiren kalp kapağı protezleri (bkz. bölüm 5.1).
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer enzimleri normalin üst sınırının iki katının üzerinde yükselmiş hastalar, elektif total kalça veya diz replasman cerrahisini takiben VTE'nin önlenmesini değerlendiren kontrollü klinik çalışmalardan hariç tutulmuştur.Bu hasta alt popülasyonunda tedavi deneyimi yoktur ve bu nedenle Pradaxa kullanımı yasaktır. Bu popülasyonda önerilir.
Kanama riski
Dabigatran eteksilat, kanama riskinin arttığı koşullarda ve trombosit agregasyonunu inhibe ederek hemostaz değiştiren maddelerle birlikte kullanımın söz konusu olduğu durumlarda dikkatli kullanılmalıdır. Tedavi sırasında vücudun herhangi bir yerinde kanama olabilir. dabigatran eteksilat ile. Hemoglobin ve / veya hematokrit veya kan basıncı, kanama bölgesi için bir arama başlatmalıdır.
Azalmış böbrek fonksiyonu (30-50 mL/dk CrCL), yaş ≥ 75, düşük vücut ağırlığı plazma dabigatran seviyeleri gibi faktörler (bkz. bölüm 4.2, 4.5 ve 5.2).
Tikagrelorun eşzamanlı kullanımı dabigatrana maruziyeti artırır ve kanama riskinde artışa neden olabilecek farmakodinamik etkileşimlere yol açabilir (bkz. bölüm 4.5).
Asetilsalisilik asit (ASA), klopidogrel veya nonsteroid antiinflamatuar ilaçların (NSAID'ler) kullanımı ve ayrıca özofajit, gastrit veya gastroözofageal reflü varlığı gastrointestinal kanama riskini artırır. gastrointestinal kanama.
Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) veya selektif serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'ler) ile eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarda kanama riski artabilir (bkz. bölüm 4.5).
Özellikle risk faktörleri bir aradaysa, tedavi sırasında yakın klinik gözlem (kanama veya anemi belirtileri aranması) önerilir (bkz. bölüm 5.1).
Tablo 1 kanama riskini artırabilecek faktörleri özetlemektedir. Bölüm 4.3'teki kontrendikasyonlara da bakın.
Tablo 1: Kanama riskini artırabilecek faktörler
Majör kanama riskini önemli ölçüde artıran lezyonların, durumların, prosedürlerin ve/veya ilaç tedavisinin (NSAID'ler, antiplatelet ajanlar, SSRI'lar ve SNRI'ler gibi, bkz. bölüm 4.5) varlığı dikkatli bir "yarar-risk değerlendirmesi" gerektirir. yalnızca yarar, kanama riskinden fazlaysa verilmelidir.
Pradaxa normalde pıhtılaşma parametrelerinin rutin olarak izlenmesini gerektirmez. Bununla birlikte, ek risk faktörlerinin varlığında dabigatrana aşırı yüksek maruziyetten kaçınmak için dabigatranla ilişkili antikoagülan etkinin değerlendirilmesi yararlı olabilir. Pradaxa alan hastalarda INR testi güvenilir değildir ve yanlış pozitif INR yükselmesi bildirilmiştir, bu nedenle INR testi yapılmamalıdır.Seyreltilmiş plazma trombin zamanı (dTT), ekarin zamanı (ECT), aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) faydalı bilgiler sağlayabilir, ancak testler standardize edilmemiştir ve sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır (bkz. bölüm 5.1).
Tablo 2, artan kanama riski ile ilişkili olabilecek pıhtılaşma testlerinin en düşük zamanındaki eşikleri göstermektedir (bkz. bölüm 5.1).
Tablo 2: Artan kanama riski ile ilişkili olabilecek pıhtılaşma testlerinin dip zamanındaki eşik sınır değerleri
Akut böbrek yetmezliği gelişen hastalar Pradaxa almayı bırakmalıdır (bkz. bölüm 4.3).
Kilo hastalarındaki veriler
Şiddetli kanama meydana geldiğinde tedavi durdurulmalı ve kanamanın kaynağı araştırılmalıdır (bkz. bölüm 4.9).
Kanama riskini artırabilecek tıbbi ürünler, Pradaxa ile birlikte uygulanmamalı veya dikkatle uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.5).
Akut iskemik inme tedavisinde fibrinolitik ilaçların kullanımı
Hastanın dTT, ECT veya aPTT'si yerel referans aralığına göre normalin üst sınırının altındaysa, akut iskemik inme tedavisi için fibrinolitik tıbbi ürünlerin kullanımı düşünülebilir.
P-gp indükleyicileri ile etkileşimler
P-gp indükleyicilerinin (rifampisin, sarı kantaron (Hypericum perforatum), karbamazepin veya fenitoin gibi) birlikte uygulanmasıyla dabigatranın plazma konsantrasyonlarında bir azalma beklenebilir ve bu nedenle bundan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).
Cerrahi ve müdahaleler
Dabigatran eteksilat üzerinde cerrahi veya invaziv prosedürler uygulanan hastalarda kanama riski yüksektir. Bu nedenle cerrahi müdahaleler tedavinin geçici olarak durdurulmasını gerektirebilir.
Ameliyat nedeniyle tedaviye geçici olarak ara verildiğinde, dikkatli olunması ve antikoagülan aktivitenin izlenmesi önerilir.Böbrek yetmezliği olan hastalarda dabigatranın klerensi daha uzun sürebilir (bkz. Bölüm 5.2) Bu, her işlemden önce değerlendirilmelidir.Bu gibi durumlarda bir pıhtılaşma testi yapılmalıdır. (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1) hemostazın hala bozuk olup olmadığını belirlemeye yardımcı olabilir.
Ameliyat öncesi aşama
Tablo 3, invaziv veya cerrahi prosedürlerden önceki geri çekme kurallarını özetlemektedir.
Tablo 3: İnvaziv veya cerrahi prosedürler öncesi çekilme kuralları
Acil müdahale gerekiyorsa, dabigatran eteksilat geçici olarak askıya alınmalıdır. Ameliyat/müdahale mümkünse alınan son dozdan en az 12 saat sonrasına ertelenmelidir. Ameliyat ertelenemezse kanama riski artabilir.Bu kanama riski ameliyatın aciliyetine karşı tartılmalıdır.
Spinal anestezi / epidural anestezi / lomber ponksiyon
Spinal anestezi gibi prosedürler normal hemostatik fonksiyonlar gerektirir.
Travmatik veya tekrarlayan ponksiyon durumlarında ve epidural kateterlerin uzun süreli kullanımında spinal veya epidural hematom riski artabilir.Bir kateterin çıkarılmasından sonra, ilk dabigatran eteksilat dozu uygulanmadan önce en az 2 saat geçmelidir. Bu hastalar, spinal veya epidural hematomun nörolojik belirti ve semptomlarının sık sık gözlemlenmesini gerektirir.
Ameliyat sonrası aşama
Klinik durumun yeterli hemostaz için izin vermesi şartıyla, invaziv prosedür veya cerrahinin ardından mümkün olan en kısa sürede dabigatran eteksilat uygulamasına devam edilmelidir.
Yüksek kanama riski veya aşırı maruz kalma riski olan hastalar, özellikle orta derecede böbrek yetmezliği (CrCL 30-50 mL/dak) olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
Cerrahi nedeniyle yüksek mortalite riski olan ve tromboembolik olaylar için intrinsik risk faktörleri olan hastalar
Bu hastalarda dabigatran için sınırlı etkililik ve güvenlilik verileri mevcuttur ve bu nedenle dikkatle tedavi edilmelidir.
Kalça kırığı ameliyatı
Pradaxa'nın kalça kırığı ameliyatı geçiren hastalarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Bu nedenle tedavi önerilmemektedir.
boyalar
Pradaxa sert kapsülleri, alerjik reaksiyonlara neden olabilen gün batımı sarı boyası (E110) içerir.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
Antikoagülanlar ve antiplatelet ajanlar
Pradaxa ile birlikte kullanıldığında kanama riskini artırabilecek aşağıdaki tedavilerle ilgili deneyim bulunmamaktadır veya sınırlı deneyim vardır: fraksiyone olmayan heparin (ENF), düşük moleküler ağırlıklı heparin (LMWH) ve heparin türevleri (fondaparinuks, desirudin), trombolitik tıbbi ilaçlar gibi antikoagülanlar ürünleri ve K vitamini antagonistleri, rivaroksaban veya diğer oral antikoagülanlar (bkz. bölüm 4.3) ve GPIIb/IIIa reseptör antagonistleri, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran ve sülfinpirazon gibi antiplatelet ajanlar (bkz. bölüm 4.4).
ENF, santral venöz veya arteriyel kateterin açık kalması için gerekli dozlarda uygulanabilir (bkz. bölüm 4.3).
Klopidogrel: Sağlıklı, genç erkek gönüllülerde yapılan bir faz I çalışmada, dabigatran eteksilat ve klopidogrelin birlikte uygulanması, tek başına klopidogrel ile karşılaştırıldığında kılcal kanama sürelerinin daha fazla uzamasına neden olmamıştır. Ayrıca, kombine tedavi ve ilgili mono Tedaviler karşılaştırıldığında, "AUC?, Ss ve Cmax, ss ve dabigatranın etkisi veya klopidogrel etkisinin bir ölçüsü olarak trombosit agregasyonunun inhibisyonu için pıhtılaşma önlemleri" esasen değişmeden kalmıştır: 300 mg veya 600 mg klopidogrel yükleme dozu ile dabigatran EAA, ss ve Cmaks, ss yaklaşık %30-40 oranında artmıştır (bkz. bölüm 4.4).
ASA: Dabigatran eteksilat ve ASA'nın birlikte uygulanmasının kanama riski üzerindeki etkisi, atriyal fibrilasyonu olan hastalarda ASA'nın randomize birlikte uygulanmasının uygulandığı bir faz II çalışmasında incelenmiştir. ASA ve günde iki kez 150 mg dabigatran eteksilatın birlikte uygulanması, 81 mg ve 325 mg ASA ile her türlü kanama riskini sırasıyla %12'den %18'e ve %24'e çıkarabilir (bkz. bölüm 4.4).
NSAİİ'ler: Perioperatif dönemde kısa etkili analjezikler olarak uygulanan NSAİİ'lerin, dabigatran eteksilat ile kombine edildiğinde kanama riskinde artış ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir NSAİİ'lerin kronik kullanımı kanama riskini yaklaşık %50 arttırmıştır. ve varfarin. Bu nedenle, özellikle eliminasyon yarı ömrü > 12 saat olan NSAID'lerde kanama riski nedeniyle, kanama belirtileri açısından yakın gözlem önerilir (bkz. bölüm 4.4).
DMAH: Enoksaparin ve dabigatran eteksilat gibi DMAH'lerin birlikte kullanımı spesifik olarak değerlendirilmemiştir.Enoksaparin ile günde bir kez 40 mg sc yolu ile tedaviden geçişten sonra, DMAH uygulamasından 24 saat sonra. enoksaparin dozu, dabigatran maruziyeti, tek başına dabigatran eteksilat uygulamasından (tek doz 220 mg) sonra olduğundan biraz daha düşüktü Dabigatran ile tedaviye kıyasla enoksaparin ile ön tedaviden önce dabigatran eteksilat uygulamasından sonra daha yüksek anti-FXa / FIIa aktivitesi gözlendi tek başına eteksilat Bunun enoksaparin tedavisinin itici etkisinden kaynaklandığına inanılır ve klinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilir Diğer dabigatran ile ilişkili pıhtılaşma önleyici aktivite testlerinin sonuçları enoksaparin ile ön tedavi ile önemli ölçüde değiştirilmemiştir.
Dabigatran eteksilat ve dabigatranın metabolik profili ile ilgili etkileşimler
Dabigatran eteksilat ve dabigatran sitokrom P450 sistemi tarafından metabolize edilmez ve etkileri yoktur. laboratuvar ortamında insan sitokrom P450 enzimleri üzerinde. Bu nedenle, ilgili tıbbi ürünler ve dabigatran ile etkileşim beklenmemektedir.
Taşıyıcı etkileşimleri
P-gp inhibitörleri
Dabigatran eteksilat, akış taşıyıcı P-gp'nin bir substratıdır.P-gp inhibitörleriyle (örneğin, amiodaron, verapamil, kinidin, ketokonazol, dronedaron, klaritromisin ve tikagrelor) birlikte uygulanması dabigatranın plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir.
Özellikle aksi belirtilmedikçe, dabigatran güçlü P-gp inhibitörleri ile birlikte uygulandığında yakın klinik izleme (kanama veya anemi belirtileri aranarak) gereklidir. Pıhtılaşma testi, "dabigatrana artan maruziyet" nedeniyle artan kanama riski olan hastaların belirlenmesine yardımcı olur (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).
Aşağıdaki güçlü P-gp inhibitörleri kontrendikedir: sistemik olarak uygulanan ketokonazol, siklosporin, itrakonazol ve dronedaron (bkz. Bölüm 4.3) Takrolimus ile eşzamanlı tedavi önerilmez Zayıf Orta dereceli ilaçlardan (örn. amiodaron, posakonazol, kinidin, verapamil) P-gp inhibitörleri ve ticagrelor) dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Ketokonazol: 400 mg'lık tek bir oral dozun ardından ketokonazol, bir kez 400 mg ketokonazolün çoklu oral dozlarından sonra dabigatranın toplam EAA0-∞ ve Cmaks değerlerini sırasıyla %138 ve %135 ve %153 ve %149 artırmıştır. günlük. Zirveye kadar geçen süre, terminal yarılanma ömrü ve ortalama kalış süresi ketokonazol ile değişmemiştir (bkz. bölüm 4.4) Sistemik ketokonazol ile birlikte kullanım kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).
Dronedaron: Dabigatran eteksilat ve dronedaron birlikte uygulandığında, dabigatran AUC0-∞ ve Cmax toplam değerleri, 400'lük çoklu dozlardan sonra sırasıyla yaklaşık 2.4 kat ve 2.3 kat (+ %136 ve %125) arttı. mg dronedaron bid ve tek 400 mg dozdan sonra sırasıyla yaklaşık 2,1 kat ve 1,9 kat (+ %114 ve %87) Dabigatranın terminal yarı ömrü ve renal klerensi dronedarondan etkilenmemiştir. dabigatran eteksilattan 2 saat sonra dronedaron dozları uygulandı, dabigatran AUC0-∞'deki artışlar sırasıyla 1.3 kat ve 1.6 kattı. Dronedaron ile eşzamanlı tedavi kontrendikedir.
Amiodaron: Pradaxa 600 mg'lık tek bir oral amiodaron dozu ile birlikte uygulandığında, amiodaronun ve aktif metaboliti DEA'nın emilim miktarı ve hızı esas itibarıyla değişmemiştir. Dabigatran AUC ve Cmax sırasıyla yaklaşık %60 ve %50 arttı.Etkileşim mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır Amiodaronun uzun yarılanma ömrü göz önüne alındığında, ilaçla potansiyel etkileşim, amiodaronun kesilmesinden sonra haftalarca devam edebilir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Kalça veya diz replasman cerrahisinden sonra VTE'nin önlenmesi için tedavi edilen hastalarda, dabigatran eteksilat ve amiodaron ile birlikte tedavi edildiğinde, Pradaxa dozu günde bir kez 2 x 75 mg kapsül olarak alınan 150 mg'a düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Dabigatran eteksilat amiodaron ile kombine edildiğinde, özellikle kanama meydana geldiğinde ve hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda ekstra dikkatli olunarak yakın klinik izleme önerilir.
Kinidin: Kinidin, toplam 1.000 mg doza kadar 2 saatte bir 200 mg dozlarda uygulandı. Dabigatran eteksilat, art arda 3 gün boyunca günde iki kez, üçüncü gün kinidinli veya kinidinsiz uygulandı. Dabigatran AUC, ss ve Cmax, ss, kinidin ile birlikte uygulanmasıyla sırasıyla ortalama %53 ve %56 arttı (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Kalça veya diz replasman cerrahisinden sonra VTE'nin önlenmesi için tedavi edilen hastalarda, dabigatran eteksilat ve kinidin ile birlikte tedavi ediliyorsa, Pradaxa dozu günde bir kez 2 x 75 mg kapsül olarak alınan 150 mg'a düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Dabigatran eteksilat kinidin ile kombine edildiğinde, özellikle kanama meydana geldiğinde ve hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda ekstra dikkatle klinik izleme önerilir.
Verapamil: Dabigatran eteksilat (150 mg) oral verapamil ile birlikte uygulandığında, dabigatranın Cmax ve AUC'si arttı, ancak bu değişikliğin büyüklüğü uygulama zamanı ve verapamil formülasyonu ile değişti (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Dabigatran maruziyetindeki maksimum artış, dabigatran eteksilat (Cmaks'ta yaklaşık %180 ve EAA'da yaklaşık %150 artış) almadan bir saat önce uygulanan verapamil'in hemen salımlı formülasyonunun ilk dozu ile gözlenmiştir. Etki, uzun süreli salimli bir formülasyonun uygulanmasıyla (Cmaks'ta yaklaşık %90 ve AUC'de yaklaşık %70 artış) veya çoklu verapamil dozlarının uygulanmasıyla (Cmaks'ta yaklaşık %60 artış ve EAA'da yaklaşık olarak artış) kademeli olarak azaldı. %50).
Bu nedenle, dabigatran verapamil ile birlikte uygulandığında dikkatli klinik izleme (kanama veya anemi belirtileri aranarak) gereklidir. Dabigatran eteksilat ve verapamil ile eşzamanlı olarak tedavi edilen kalça veya diz replasman cerrahisi sonrası böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda, Pradaxa dozu günde bir kez 2 x 75 mg kapsüller halinde alınan 150 mg'a düşürülmelidir. dabigatran eteksilat ve verapamil için, Pradaxa dozunun günde 75 mg'a düşürülmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4) Dabigatran eteksilat verapamil ile kombine edildiğinde, özellikle kanama meydana geldiğinde ve aşağıdaki durumlarda ekstra dikkatli olunması önerilir. hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar.
Dabigatran eteksilat alındıktan 2 saat sonra verapamil uygulandığında anlamlı bir etkileşim gözlenmemiştir (Cmaks'ta yaklaşık %10 artış ve EAA'da yaklaşık %20 artış).Bu, dabigatranın 2 saat sonra tamamen emilmesiyle açıklanmaktadır (bkz. bölüm 4.4).
Klaritromisin: Sağlıklı gönüllülerde dabigatran eteksilat ile kombinasyon halinde klaritromisin (günde iki kez 500 mg) uygulandığında, klinik güvenlilik üzerinde herhangi bir etki olmaksızın EAA'da yaklaşık %19 ve Cmaks'ta yaklaşık %15'lik bir artış gözlenmiştir. dabigatran, klaritromisin ile kombine edildiğinde klinik olarak anlamlı bir etkileşim göz ardı edilemez. Bu nedenle, dabigatran eteksilat klaritromisin ile kombine edildiğinde ve özellikle kanama durumunda, özellikle hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli izleme yapılmalıdır.
Tikagrelor: 75 mg'lık tek bir dabigatran eteksilat dozu, 180 mg'lık bir tikagrelor başlangıç dozu ile aynı anda uygulandığında, dabigatran EAA ve Cmaks sırasıyla 1.73 ve 1.95 kat artmıştır (+%73 ve %95). mg tikagrelor bid dabigatran maruziyetindeki artış, EAA ve Cmaks için sırasıyla 1.56 ve 1.46 kattır (+ %56 ve %46).
180 mg tikagrelor ve 110 mg dabigatran eteksilat (kararlı durumda) başlangıç dozunun birlikte uygulanması dabigatranın EAA?, Ss ve Cmaks, ss'lerini sırasıyla 1.49 kat ve 1.65 kat (+ %49 ve 65 kat) arttırmıştır. %), tek başına dabigatran eteksilat uygulamasına kıyasla. Dabigatran eteksilat 110 mg (kararlı durum) uygulamasından 2 saat sonra ilk 180 mg tikagrelor dozu uygulandığında, dabigatran EAA, Ss ve Cmaks, ss'deki artış sırasıyla 1.27 katına ve 1.23 katına (+ %27 ve %23), tek başına dabigatran eteksilat uygulamasına kıyasla. Bu kademeli uygulama, tikagrelorun başlangıç dozu ile başlatılması için önerilen uygulamadır.
90 mg tikagrelor BID'nin (idame dozu) 110 mg dabigatran eteksilat ile birlikte uygulanması dabigatranın ayarlanmış EAA?, Ss ve Cmaks, ss'lerini tek başına dabigatran eteksilat uygulamasına kıyasla sırasıyla 1.26 kat ve 1.29 kat arttırmıştır.
Aşağıdaki güçlü P-gp inhibitörleri klinik olarak araştırılmamıştır, ancak aşağıdaki verilere dayanmaktadır: tüp bebek ketokonazolünkine benzer bir etki beklenir:
Kontrendike olan itrakonazol ve siklosporin (bkz. bölüm 4.3).
İn vitro takrolimusun, P-gp üzerinde itrakonazol ve siklosporin için gözlemlenene benzer bir inhibitör etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Dabigatran eteksilat, takrolimus ile kombinasyon halinde klinik olarak incelenmemiştir. Bununla birlikte, başka bir P-gp substratı (everolimus) ile mevcut sınırlı klinik veriler, P-gp'nin takrolimus ile inhibisyonunun, güçlü P-gp inhibitörleri ile gözlenenden daha zayıf olduğunu göstermektedir.Bu verilere dayanarak, takrolimus ile eşzamanlı tedavi önerilmemektedir. .
Posakonazol ayrıca P-gp'yi kısmen inhibe eder, ancak klinik olarak çalışılmamıştır. Pradaxa ve posakonazolün birlikte uygulanması dikkatle yapılmalıdır.
P-gp indüktörleri
Bir P-gp indükleyicisinin (rifampisin, sarı kantaron (Hypericum perforatum), karbamazepin veya fenitoin gibi) birlikte uygulanması dabigatran konsantrasyonlarını azaltabilir ve bundan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Rifampisin: İndükleyici rifampisinin 7 gün boyunca günde bir kez 600 mg'lık bir dozda önceden uygulanması, toplam dabigatran pikini ve toplam maruziyeti sırasıyla %65.5 ve %67 oranında azaltmıştır. İndükleyici etki azalmış ve rifampisin tedavisinin kesilmesini takiben yedinci gün içinde referans değerine yakın dabigatran maruziyeti ile sonuçlanmıştır. 7 gün sonra biyoyararlanımda herhangi bir artış gözlenmedi.
P-gp'yi etkileyen diğer ilaçlar
Ritonavir gibi proteaz inhibitörleri ve diğer proteaz inhibitörleri ile kombinasyonları P-gp'yi etkiler (hem inhibitör hem de indükleyici olarak). Çalışılmadıkları için Pradaxa ile eşzamanlı tedavi için önerilmezler.
P-gp'nin substratı
Digoksin: 24 sağlıklı hastayı içeren bir çalışmada, Pradaxa digoksin ile birlikte uygulandığında, ne digoksinde ne de dabigatran maruziyetinde önemli klinik değişiklikler gözlenmiştir.
Seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI'lar) veya seçici serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörlerinin (SNRI'ler) birlikte kullanımı
SSRI'lar ve SNRI'ler, RE-LY çalışmasının tüm tedavi gruplarında kanama riskini artırmıştır.
mide pH'ı
Pantoprazol: Pradaxa pantoprazol ile kombinasyon halinde verildiğinde, dabigatranın plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alanda yaklaşık %30 azalma gözlenmiştir Pantoprazol ve diğer proton pompa inhibitörleri (PPI'ler) gözlenmiştir. PPI ile eş zamanlı tedavi, Pradaxa'nın etkinliğini azaltmadı.
Ranitidin: Ranitidinin Pradaxa ile birlikte uygulanması dabigatranın emilimi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip değildir.
04.6 Hamilelik ve emzirme
Doğurganlık çağındaki kadınlar / Erkek ve kadın doğum kontrolü
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, dabigatran eteksilat ile tedavi edilirken hamile kalmaktan kaçınmalıdır.
Gebelik
Dabigatran eteksilat'ın hamile kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı miktarda veri mevcuttur.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.
Pradaxa, açıkça gerekli olmadıkça hamilelik sırasında kullanılmamalıdır.
Besleme zamanı
Dabigatranın emzirilen bebekler üzerindeki etkilerine ilişkin klinik veri yoktur.
Pradaxa tedavisi sırasında emzirme kesilmelidir.
Doğurganlık
İnsanlarda veri mevcut değildir.
Hayvan çalışmalarında, 70 mg / kg'lık bir dozda (hastaların plazma maruziyetinin 5 katı) implantasyonda azalma ve implantasyon öncesi kayıpta artış şeklinde dişi fertilitesi üzerinde bir etki gözlendi. Kadın doğurganlığı üzerinde başka hiçbir etki gözlenmedi. Erkek doğurganlığı üzerinde hiçbir etki bulunamadı. Maternal olarak toksik dozlarda (plazma maruziyeti hastalarınkinden 5 ila 10 kat daha fazla), sıçanlarda ve tavşanlarda fetal vücut ağırlığının azalması ve embriyo-fetal canlılığın artmasıyla birlikte fetal değişiklikler gözlenmiştir. Doğum öncesi ve sonrası çalışmalarda, anneler için toksik olan dozlarda (hastalara göre 4 kat daha yüksek plazma maruziyetine karşılık gelen bir doz) artan fetal mortalite gözlenmiştir.
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
Pradaxa'nın araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.
04.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlik profilinin özeti
Aktif olarak kontrol edilen 6 VTE önleme çalışmasında toplam 10.795 hasta, en az bir doz çalışma ilacı ile tedavi edilmiştir. Bu 6.684 hastadan günde 150 mg veya 220 mg Pradaxa ile tedavi edildi.
En sık bildirilen advers reaksiyonlar, hastaların toplam yaklaşık %14'ünde meydana gelen kanamadır; majör kanama sıklığı (yara kanaması dahil) %2'den azdır.
Klinik çalışmalarda nadiren ortaya çıksa da, yeri ne olursa olsun, sakat bırakan, yaşamı tehdit eden ve hatta ölüme yol açabilen majör veya ciddi kanama olayları meydana gelebilir.
Advers reaksiyonların özet tablosu
Tablo 4, sistem organ sınıfına (SOC) ve sıklığa göre sıralanan advers reaksiyonları aşağıdaki düzene göre göstermektedir: çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100,
Tablo 4: Olumsuz reaksiyonlar
Kanama
Tablo 5, doza göre iki önemli klinik çalışmada VTE önleme tedavisi periyodu sırasında advers kanama reaksiyonları yaşayan hastaların sayısını (%) vermektedir.
Tablo 5: Advers kanama reaksiyonları yaşayan hastaların sayısı (%)
RE-NOVATE ve RE-MODEL çalışmalarında majör kanamanın advers reaksiyonlarının tanımları aşağıdaki gibidir:
• ölümcül kanama
• hemoglobinde ≥ 20 g / l (1.24 mmol / l'ye tekabül eden) bir düşüşle ilişkili klinik olarak belirgin kanama, her ikisi de beklenenden fazla
• beklenenden fazla klinik olarak belirgin kanama ve beklenenden fazla ≥ 2 ünite eritrosit veya tam kan transfüzyonu gerektiren
• semptomatik retroperitoneal, intrakraniyal, intraoküler veya intraspinal kanama
• tedavinin kesilmesini gerektiren kanama
• yeni bir ameliyat gerektiren kanama.
Retroperitoneal kanama (ultrason taraması veya bilgisayarlı tomografi (BT)) ve intraspinal kanama (BT veya manyetik rezonans görüntüleme) için objektif testler gerekliydi.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine imkan verdiği için önemlidir. Sağlık profesyonellerinden şüpheli advers reaksiyonları ulusal raporlama sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenmektedir. "adres https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Doz aşımı
Önerilenden daha yüksek dabigatran eteksilat dozları, hastayı artan kanama riskine maruz bırakır.
Doz aşımından şüpheleniliyorsa, pıhtılaşma testleri kanama riskini belirlemeye yardımcı olabilir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1). Kantitatif olarak kalibre edilmiş dTT testi veya tekrarlanan dTT ölçümleri, örneğin başka önlemler alınmış olsa bile, belirli dabigatran seviyelerine ne zaman ulaşılacağının (bkz. bölüm 5.1) tahmin edilmesini sağlar. diyaliz.
Aşırı antikoagülan aktivite, Pradaxa tedavisinin kesilmesini gerektirebilir. Dabigatranın spesifik bir antidotu yoktur. Kanama komplikasyonları durumunda tedaviye ara verilmeli ve kanamanın nedeni araştırılmalıdır.Dabigatran esas olarak böbrekler tarafından atıldığı için yeterli diürez sağlanmalıdır. Hekimin takdirine bağlı olarak cerrahi hemostaz ve kan hacmi restorasyonu gibi uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.
Aktive edilmiş protrombin kompleksinin (örneğin FEIBA) veya rekombinant faktör VIIa'nın veya pıhtılaşma faktörleri II, IX ve X'in konsantrelerinin konsantreleri düşünülebilir. Dabigatranın antikoagülan etkisini önlemede bu ilaçların rolünü destekleyen bazı deneysel kanıtlar vardır, ancak klinik ortamda yararlılıkları ve ayrıca olası rebound tromboembolizm riski hakkındaki veriler çok sınırlıdır.Koagülasyon testleri uygulamadan sonra güvenilmez hale gelebilir. Antikoagülan etkisine zıt olan ilaçlar. Bu testlerin sonuçları yorumlanırken dikkatli olunmalıdır. Trombositopeni oluşursa veya uzun etkili antitrombosit ajanlar kullanılmışsa, trombosit konsantrelerinin uygulanması da düşünülmelidir. Tüm semptomatik tedaviler, doktorun kararına göre uygulanmalıdır.
Yerel mevcudiyete bağlı olarak, büyük kanama durumunda, bir pıhtılaşma uzmanına danışmanın tavsiye edilebilirliği düşünülmelidir.
Protein bağlanması düşük olduğu için dabigatran diyalize edilebilir; klinik çalışmalarda bu yaklaşımın faydasını gösteren klinik deneyim sınırlıdır (bkz. bölüm 5.2).
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: antitrombotikler, direkt trombin inhibitörleri.
ATC kodu: B01AE07.
Hareket mekanizması
Dabigatran eteksilat, herhangi bir farmakolojik aktivite göstermeyen küçük moleküler bir ön ilaçtır. Oral uygulamadan sonra, dabigatran eteksilat hızla emilir ve plazma ve karaciğerde esteraz katalizli hidroliz ile dabigatrana dönüştürülür. Dabigatran, güçlü bir doğrudan, rekabetçi, geri dönüşümlü trombin inhibitörüdür ve plazmada bulunan ana aktif maddedir.
Trombin (serin proteaz), pıhtılaşma kaskadında fibrinojenin fibrine dönüşmesine izin verdiğinden, inhibisyonu trombüs oluşumunu engeller. Dabigatran, serbest trombini, fibrine bağlı trombini ve trombine bağlı trombosit agregasyonunu inhibe eder.
farmakodinamik etkiler
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar canlıda Ve ex vivo çeşitli hayvan tromboz modellerinde intravenöz uygulamadan sonra dabigatranın ve oral uygulamadan sonra dabigatran eteksilat'ın antitrombotik etkinliğini ve antikoagülan aktivitesini göstermiştir.
Faz II çalışmalarından elde edilen verilere dayalı olarak, dabigatranın plazma konsantrasyonu ile pıhtılaşma önleyici etkinin büyüklüğü arasında açık bir ilişki vardır. Dabigatran, trombin süresini (TT), ECT ve aPTT'yi uzatır.
Seyreltilmiş plazma üzerinde dabigatran için kalibre edilmiş Trombin Süresi (dTT) tahlili, dabigatranın beklenen plazma konsantrasyonları ile karşılaştırılabilen dabigatranın plazma konsantrasyonunun bir tahminini sağlar.
ECT, doğrudan trombin inhibitörlerinin aktivitesinin doğrudan bir ölçümünü sağlayabilir.
aPTT testi yaygın olarak kullanılır ve dabigatran ile elde edilen antikoagülan etkinin yoğunluğunun yaklaşık bir göstergesini sağlar.Ancak, aPTT testi sınırlı hassasiyet ile karakterize edilir ve özellikle yüksek plazma konsantrasyonlarında antikoagülan etkisinin kesin ölçümü için endike değildir. dabigatran tarafından. Yüksek aPTT değerleri dikkatle yorumlanmalıdır.
Genel olarak, bu antikoagülan aktivite ölçümlerinin dabigatran seviyelerini yansıttığı ve kanama riskinin değerlendirilmesi için rehberlik sağlayabileceği iddia edilebilir, yani en düşük zamanda dabigatran seviyelerinin 90. persantil sınırını aşmak veya en düşük zamanda ölçülen aPTT. artan kanama riski ile.
Kararlı durumda (3 gün sonra), 220 mg dabigatran eteksilat uygulamasından yaklaşık 2 saat sonra ölçülen doruk zamanda dabigatran plazma konsantrasyonunun geometrik ortalaması, 35 , 2-162 ng/ml aralığında 70.8 ng/ml idi ( 25. -75. yüzdelik dilim).
Dozlama süresinin sonunda (yani 220 mg dabigatran dozundan 24 saat sonra) ölçülen, dip zamandaki dabigatran konsantrasyonunun geometrik ortalaması, 13, 0-35.7 ng / mL aralığında ortalama 22.0 ng / mL ( 25.-75. yüzdelik dilim).
Kalça veya diz replasman cerrahisinden sonra VTE'nin önlenmesi için günde bir kez 220 mg dabigatran eteksilat ile tedavi edilen hastalarda,
• dip zamanda (önceki dozdan 20-28 saat sonra) ölçülen dabigatran plazma konsantrasyonlarının 90. persentil değeri 67 ng/mL idi (bkz. bölüm 4.4 ve 4.9),
• aPTT'nin dip zamanında (önceki dozdan 20-28 saat sonra) 90. persentil 51 saniye veya normalin üst sınırının 1.3 katıydı.
Günde bir kez 220 mg dabigatran eteksilat ile kalça veya diz replasman cerrahisinden sonra VTE'nin önlenmesi için tedavi edilen hastalarda EKT ölçülmemiştir.
Klinik etkinlik ve güvenlik
Etnik kökenler
Kafkasyalı, Afro-Amerikalı, İspanyol, Japon veya Çinli hastalar arasında herhangi bir ilgili etnik farklılık gözlenmedi.
Majör eklem replasman cerrahisini takiben venöz tromboembolizm (VTE) profilaksisinde klinik denemeler
2 büyük, randomize, paralel gruplu, çift-kör, doz doğrulayıcı çalışmada, majör ortopedik cerrahi planlanan hastalar (biri diz protezi cerrahisi ve biri kalça protezi cerrahisi için) Pradaxa 75 mg veya 110 mg ile tedavi edildi. Ameliyattan 4 saat sonra ve dolayısıyla günde 150 veya 220 mg ile hemostaz normal veya ameliyattan bir gün önce 40 mg enoksaparin ile ve dolayısıyla günlük olarak değerlendirilmiştir.
RE-MODEL çalışmasında (diz protezi) tedavi süresi 6-10 gün, RE-NOVATE çalışmasında (kalça protezi) 28-35 gündü.Sırasıyla toplam 2.076 (kalça protezi) tedavi edildi. ve 3.494 (kalça protezi) hasta.
Tüm VTE epizodlarının (rutin venografi ile saptanan hem semptomatik hem de asemptomatik PE, proksimal ve distal DVT dahil) ve tüm nedenlere bağlı mortalitenin kombinasyonu her iki çalışmanın birincil sonlanım noktalarıydı.
Tüm majör VTE epizodlarının (rutin venografi ile saptanan hem semptomatik hem de asemptomatik proksimal DVT'yi içeren PE dahil) ve VTE ile ilişkili mortalitenin kombinasyonu, klinik açıdan daha fazla anlamlı olduğu düşünülen ikincil bir son noktaydı.
Her iki çalışmanın sonuçları, Pradaxa 220 mg ve 150 mg'ın antitrombotik etkisinin, toplam VTE ve tüm nedenlere bağlı mortalite üzerindeki enoksaparinden istatistiksel olarak daha düşük olmadığını göstermiştir. 150 mg doz, enoksaparinden biraz daha kötüydü (Tablo 6).Majör VTE epizodlarının tahmini insidansının enoksaparinden biraz daha iyi olduğu 220 mg dozla daha iyi sonuçlar görüldü (tablo 6).
Klinik çalışmalar, ortalama yaşı > 65 olan bir hasta popülasyonunda yürütülmüştür.
Faz 3 klinik denemelerinde erkekler ve kadınlar arasında etkinlik ve güvenlik açısından herhangi bir farklılık bulunmamıştır.
RE-MODEL ve RE-NOVATE çalışmalarına katılan hasta popülasyonunun (5.539 tedavi edilen hasta) %51'i eşlik eden hipertansiyon, %9'u eşlik eden diyabet, %9'u koroner arter hastalığı ve %20'sinde venöz yetmezlik öyküsü vardı. . Bu koşulların hiçbirinin dabigatranın VTE'nin önlenmesi veya kanama sıklığı üzerindeki etkilerine müdahale ettiği gösterilmemiştir.
Majör VTE ve VTE ile ilişkili ölüm noktası için veriler, birincil etkinlik son noktasına göre homojendi ve Tablo 6'da gösterilmektedir.
Toplam VTE ve tüm nedenlere bağlı ölümler için son nokta verileri Tablo 7'de gösterilmektedir.
Majör olduğuna karar verilen kanama son noktalarına ilişkin veriler, aşağıdaki Tablo 8'de listelenmiştir.
Tablo 6: RE-MODEL ve RE-NOVATE ortopedik cerrahi çalışmalarında tedavi süresi boyunca majör VTE ve VTE ile ilişkili mortalite analizi
Tablo 7: RE-NOVATE ve RE-MODEL ortopedik cerrahi çalışmalarının tedavi süresi boyunca toplam VTE ve tüm nedenlere bağlı ölümlerin analizi
Tablo 8: Bireysel RE-MODEL ve RE-NOVATE Çalışmalarında Tedavi Sonrası Majör Kanama Epizodları (ESM)
Pediatrik popülasyon
Avrupa İlaç Ajansı, izin verilen endikasyonda tromboembolik atakların önlenmesi için pediatrik popülasyonun tüm alt gruplarında Pradaxa ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğundan feragat etmiştir (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).
Kalp kapak protezi olan hastalarda tromboembolizmin önlenmesine yönelik klinik çalışmalar
Bir faz II çalışmasında, üç aydan fazla bir süre boyunca kısmen yakın zamanda mekanik kapak ameliyatı (yani hastanede yatış sırasında kaydolmuş) ve kısmen mekanik kalp kapağı ameliyatı geçirmiş toplam 252 hastada dabigatran eteksilat ve varfarin değerlendirilmiştir. Dabigatran eteksilat ile warfarine kıyasla daha fazla tromboembolik olay (esas olarak inme ve semptomatik/asemptomatik kapak trombozu) ve daha fazla kanama olayı gözlenmiştir. Ameliyattan hemen sonraki hastalarda, özellikle kalp kapak protezi ameliyatından kısa bir süre sonra (yani 3. günde) dabigatran eteksilata başlayan hastalarda, majör kanama esas olarak hemorajik perikardiyal efüzyonlar olarak ortaya çıktı (bkz. paragraf 4.3).
05.2 Farmakokinetik özellikler
Oral uygulamadan sonra dabigatran eteksilat hızla ve tamamen plazmadaki aktif formu olan dabigatrana dönüşür. Ön ilaç dabigatran eteksilat'ın esteraz katalizli hidroliz yoluyla aktif madde dabigatrana bölünmesi baskın metabolik reaksiyondur. Pradaxa'nın oral uygulamasını takiben dabigatranın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %6.5'tir.
Pradaxa'nın sağlıklı gönüllülere oral uygulamasından sonra, dabigatranın plazmadaki farmakokinetik profili, dozdan sonra 0.5 - 2.0 saate ulaşan Cmax ile plazma konsantrasyonlarında hızlı bir artış ile karakterize edilir.
absorpsiyon
Ameliyattan 1-3 saat sonra dabigatran eteksilatın ameliyat sonrası absorpsiyonunu değerlendiren bir çalışma, sağlıklı gönüllülerde görülene kıyasla nispeten yavaş bir absorpsiyon gösterdi ve yüksek doruk plazma konsantrasyonları olmaksızın bir plazma konsantrasyon-zaman profili gösterdi. Doruk plazma konsantrasyonlarına, ilacın oral formülasyonundan bağımsız olarak, anestezi, bağırsak parezi ve cerrahi etkiler gibi faktörler nedeniyle ameliyat sonrası dönemde uygulamadan 6 saat sonra ulaşılır. Başka bir çalışmada, yavaş ve gecikmeli absorpsiyonun genellikle sadece ameliyat gününde meydana geldiği gösterilmiştir.Dabigatranın absorpsiyonunu takip eden günlerde, ilaç uygulamasından 2 saat sonra ulaşılan doruk plazma konsantrasyonları ile hızlıdır.
Gıda, dabigatran eteksilatın biyoyararlanımını değiştirmez, ancak doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma süresini 2 saat geciktirir.
Peletler (hidroksipropilmetilselüloz) HPMC kapsülü olmadan alındığında, oral biyoyararlanım kapsüllü referans formülasyona kıyasla %75 oranında artabilir. Bu nedenle, dabigatran eteksilatın biyoyararlanımında istenmeyen bir artıştan kaçınmak için klinik kullanım sırasında HPMC kapsüllerinin bütünlüğü her zaman korunmalıdır. Bu nedenle hastalara kapsülleri açmamaları ve içindekileri tek başlarına almamaları (örn. yiyeceklerin üzerine serpilerek veya bir içecek içine dökülerek) tavsiye edilmelidir (bkz. bölüm 4.2).
Dağıtım
Dabigatranın insan plazma proteinlerine düşük konsantrasyondan bağımsız bağlanması (%34-35) gözlendi. 60-70 l'lik dabigatranın dağılım hacmi, dabigatranın orta düzeyde doku dağılımını gösteren toplam vücut sıvılarının hacmini aşmaktadır.
Cmax ve plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin altındaki alan dozla orantılıydı Dabigatranın plazma konsantrasyonları, sağlıklı, yaşlı deneklerde 11 saatlik bir ortalama terminal yarılanma ömrü ile bi-üssel bir düşüş gösterdi. Çoklu dozlardan sonra, "yaklaşık 12 - 14 saatlik bir terminal yarılanma ömrü" gözlendi Yarı ömür, dozdan bağımsızdı. Tablo 9'da gösterildiği gibi böbrek fonksiyonu bozulursa yarı ömür uzar.
biyotransformasyon
Dabigatranın metabolizması ve atılımı, sağlıklı erkek deneklere tek doz intravenöz radyoaktif dabigatran uygulamasının ardından incelenmiştir. İntravenöz bir dozdan sonra, dabigatrandan türetilen radyoaktivite esas olarak idrarda elimine edilmiştir (%85). Fekal atılımın uygulanan dozun %6'sı olduğu tahmin edilmiştir Toplam radyoaktivite geri kazanımı, uygulamadan sonraki 168 saat içinde uygulanan dozun %88 ila %94'ü arasında değişmiştir.
Dabigatran, farmakolojik olarak aktif asilglukuronidlerin oluşumu ile konjugasyona tabidir. Açilglukuronidlerin her birinin plazmadaki toplam dabigatranın %10'undan az olduğu tahmin edilen dört pozisyonel izomeri 1-O, 2-O, 3-O, 4-O vardır. Diğer metabolitlerin izleri yalnızca çok hassas analitik yöntemlerle saptanabilir. Dabigatran, glomerüler filtrasyon hızına karşılık gelen yaklaşık 100 ml/dk'lık bir oranda idrarda esas olarak değişmeden elimine edilir.
Özel popülasyonlar
Böbrek yetmezliği
Faz I çalışmalarda, Pradaxa'nın oral uygulamasını takiben dabigatrana maruziyet (EAA), orta derecede böbrek yetmezliği olan gönüllülerde (CrCL 30 ila 50 mL/dak arasında), böbrek yetmezliği olmayanlara göre yaklaşık 2,7 kat daha yüksektir.
Şiddetli böbrek yetmezliği (CrCL 10 - 30 ml / dak) olan az sayıda gönüllüde, dabigatran maruziyeti (EAA) böbrek yetmezliği olmayan bir popülasyonda gözlenenden yaklaşık 6 kat daha yüksek ve yarı ömür yaklaşık 2 kat daha uzundu (bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).
Tablo 9: Sağlıklı deneklerde ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan deneklerde toplam dabigatranın yarı ömrü.
Dabigatranın hemodiyaliz yoluyla klerensi, atriyal fibrilasyonu olmayan son dönem kronik böbrek yetmezliği (SDBY) olan 7 hastada incelenmiştir. Diyaliz, 700 mL/dk diyalizat akış hızında, dört saat süreyle ve hem 200 mL/dk hem de 350-390 mL/dk kan akış hızında gerçekleştirilmiştir. Bu dabigatran konsantrasyonlarının sırasıyla %50 ila %60'ının çıkarılmasıyla sonuçlandı. Diyaliz ile uzaklaştırılan madde miktarı 300 ml/dk'ya kadar olan kan akış hızı ile orantılıdır. Dabigatranın antikoagülan aktivitesi, azalan plazma konsantrasyonları ile azalmıştır ve farmakokinetik / farmakodinamik ilişki prosedür tarafından değiştirilmemiştir.
Yaşlı hastalar
Yaşlı gönüllülerde yürütülen spesifik faz I farmakokinetik çalışmaları, genç gönüllülere kıyasla EAA'da %40 ila %60 ve Cmaks'ta %25'ten fazla artış göstermiştir.
Yaşın dabigatran maruziyeti üzerindeki etkisi, RE-LY çalışmasında, ≥ 75 yaşındaki deneklerde yaklaşık %31'lik daha yüksek bir çukur konsantrasyonu ve daha yaşlı deneklerde yaklaşık %22'lik daha düşük bir çukur konsantrasyonu ile doğrulanmıştır.
Karaciğer yetmezliği
12 kontrol deneğine kıyasla orta derecede karaciğer yetmezliği (Child Pugh B) olan 12 gönüllüde dabigatran maruziyetinde herhangi bir değişiklik bulunmamıştır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Vücut ağırlığı
Dabigatran konsantrasyonları, vücut ağırlığı > 100 kg olan hastalarda, vücut ağırlığı 50 ile 100 kg arasında olan hastalara göre yaklaşık %20 daha düşüktü. Hastaların çoğu (%80.8) vücut ağırlığı ≥ 50 kg ve
Tip
Birincil VTE önleme çalışmalarında aktif madde maruziyeti, kadın hastalarda yaklaşık %40 ila %50 daha yüksekti ve doz ayarlaması önerilmemektedir.
etnik köken
Dabigatranın farmakokinetiği ve farmakodinamiği ile ilgili olarak Kafkasyalılar, Afrikalı Amerikalılar, Hispanikler, Japonlar veya Çinliler arasında etnikler arası herhangi bir farklılık gözlenmemiştir.
farmakokinetik etkileşimler
Ön ilaç dabigatran eteksilat, akış taşıyıcı P-gp'nin bir substratıdır, ancak dabigatran değildir.Bu nedenle, P-gp taşıyıcısının inhibitörleri (amiodaron, verapamil, klaritromisin, kinidin, dronedaron, tikagrelor ve ketokonazol) ile birlikte kullanım ve indükleyicilerle (rifampisin) (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 4.5).
etkileşim çalışmaları laboratuvar ortamında majör sitokrom P450 izoenzimlerinin inhibisyonu veya indüksiyonu göstermedi.Bu, sağlıklı gönüllüler üzerinde gerçekleştirilen ve bu tedavi ile aşağıdaki aktif maddeler arasında herhangi bir etkileşimin gösterilmediği in vivo çalışmalarla doğrulanmıştır: atorvastatin (CYP3A4), digoksin (taşıyıcı P-gp ile etkileşim) ve diklofenak (CYP2C9) .
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite ile ilgili konvansiyonel çalışmalara dayalı olarak, klinik olmayan çalışmalardan elde edilen veriler, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.
Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlenen etkiler, dabigatranın güçlendirilmiş farmakodinamik etkisinden kaynaklanmaktadır.
70 mg / kg'lık dozlarda (hastalarda plazma maruziyet seviyesinin 5 katı) implantasyonda azalma ve implantasyon öncesi kayıpta artış şeklinde kadın doğurganlığı üzerinde bir etki gözlendi. Maternal toksik dozlarda (hastalarda plazma maruziyet seviyesinin 5 ila 10 katı), sıçanlarda ve tavşanlarda fetal değişikliklerde artışla birlikte fetal vücut ağırlığında ve canlılıkta bir azalma gözlenmiştir. Doğum öncesi ve sonrası bir çalışmada, maternal olarak toksik dozlarda (hastalarda gözlenenden 4 kat daha yüksek bir plazma maruziyet düzeyine karşılık gelen doz) fetal mortalitede bir artış gözlemlenmiştir.
Sıçanlarda ve farelerde yapılan yaşam boyu toksisite çalışmalarında, maksimum 200 mg/kg dozuna kadar dabigatranın tümörijenik potansiyeline dair bir kanıt bulunmamıştır.
Dabigatran eteksilat mesilatın aktif molekülü olan Dabigatran, çevrede kalıcıdır.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
Kapsül içeriği
• Tartarik asit
• Arap sakızı
• Hipromelloz
• Dimetikon 350
• Talk
• Hidroksipropilselüloz
Kapsül
• Karagenan
• Potasyum klorür
• Titanyum dioksit
• İndigo karmin (E132)
• Gün batımı sarısı (E110)
• Hipromelloz
Baskı için siyah mürekkep
• Şellak
• Siyah demir oksit (E172)
• Potasyum hidroksit
06.2 Uyumsuzluk
İlgili değil.
06.3 Geçerlilik süresi
Blister ve şişe: 3 yıl.
Şişe açıldıktan sonra tıbbi ürün 4 ay içinde kullanılmalıdır.
06.4 Depolama için özel önlemler
Kabarcık
Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
Şişe
Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.Şişesini sıkıca kapalı tutunuz.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
Delikli birim doz blisterlerde 10 x 1, 30 x 1 veya 60 x 1 sert kapsül içeren paketler. Ayrıca, birim doza (60 x 1) bölünebilen 6 beyaz alüminyum blister şerit içeren paketler. Blister, ürünle temas halinde polivinil klorür-polivinil asetat kopolimerleri (PVCAC akrilatlar) ile kaplanmış bir üst alüminyum tabakasından ve ürünle temas halinde polivinil klorür (PVC) ile kaplanmış bir alt alüminyum tabakasından oluşur.
60 sert kapsül içeren vidalı kapaklı polipropilen şişe.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
Pradaxa'yı blister ambalajlarda kullanırken aşağıdaki talimatlara uyulmalıdır:
• Sert kapsül, arkasındaki alüminyum folyo kaldırılarak blisterden çıkarılmalıdır.
• Sert kapsül, blisterin içinden itilmemelidir.
• Blisterin alüminyum folyosu sadece sert bir kapsül gerektiğinde kaldırılmalıdır.
Şişe ambalajlı kapsülleri kullanırken aşağıdaki talimatlara uyulmalıdır:
• Şişe, kapak bastırılıp çevrilerek açılır.
Kullanılmayan ilaçlar ve bu ilaçtan elde edilen atıklar yerel yönetmeliklere uygun olarak atılmalıdır.
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Caddesi 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Almanya
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
AB / 1/08/442/001
038451011
AB / 1/08/442/002
038451023
AB / 1/08/442/003
038451035
AB / 1/08/442/004
038451047
AB / 1/08/442/017
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
İlk izin tarihi: 18 Mart 2008
En son yenileme tarihi: 17 Ocak 2013
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
18 Aralık 2014
