TOTALIP - PAKET BROŞüRü - BROŞüRLER

Ana / broşürler / 2021

Totalip - Paket Broşürü

Endikasyonlar Kontrendikasyonlar Kullanım Önlemleri Etkileşimler Uyarılar Dozaj ve kullanım yöntemi Aşırı doz İstenmeyen etkiler Raf ömrü ve depolama Bileşimi ve farmasötik şekli

Aktif maddeler: Atorvastatin

TOTALIP 40 mg film kaplı tabletler

Paket boyutları için Totalip paket ekleri mevcuttur:

TOTALIP 10 mg film kaplı tabletler
TOTALIP 20 mg film kaplı tabletler
TOTALIP 40 mg film kaplı tabletler
TOTALIP 80 mg film kaplı tabletler
TOTALIP 5 mg çiğneme tableti
TOTALIP 10 mg çiğneme tabletleri
TOTALIP 20 mg çiğneme tableti
TOTALIP 40 mg çiğneme tableti

Endikasyonları Totalip neden kullanılır? Bu ne için?

TOTALIP, lipid (yağ) seviyelerini düzenleyen statinler adı verilen bir ilaç sınıfına aittir.

TOTALIP, az yağlı bir diyet ve yaşam tarzı değişiklikleri başarılı olmadığında, kolesterol ve trigliseritler olarak bilinen kan lipid düzeylerini düşürmek için kullanılır.

Kardiyovasküler hastalık riskiniz yüksekse, kolesterol seviyeleriniz normal olsa bile TOTALIP bu riski azaltmak için de kullanılabilir. Tedavi sırasında kolesterolü düşürmek için standart bir diyete devam edilmelidir.

Kontrendikasyonlar Totalip kullanılmamalıdır

TOTALIP'i kullanmayınız.

Atorvastatine veya kan lipid düzeylerini düşürmek için kullanılan benzer ilaçlara veya bu ilacın diğer bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığınız (alerjiniz) varsa - ayrıntılar için Bölüm 6'ya bakın.
Karaciğeri etkileyen bir hastalığınız varsa veya geçmişte olduysa
Karaciğer fonksiyon testlerinin sonuçları açıklanamayacak şekilde değişmiş değerler gösteriyorsa
Çocuk doğurma çağındaki bir kadınsanız ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanmıyorsanız
hamileyseniz veya hamile kalmayı planlıyorsanız
emziriyorsanız

Kullanım Önlemleri Totalip'i almadan önce bilmeniz gerekenler

TOTALIP ile özel olarak ilgilenin

TOTALIP'in sizin için uygun olmama nedenleri aşağıdadır:

Daha önce beyin kanaması geçirmiş bir felç geçirdiyseniz veya önceki felçler nedeniyle beyninizde sıvı rezerviniz düşükse
böbrek problemleriniz varsa
Yetersiz çalışan bir tiroid beziniz varsa (hipotiroidizm)
Tekrarlayan veya açıklanamayan kas ağrınız varsa, kişisel veya aile geçmişinizde kas problemleri varsa
Diğer lipid düşürücü ilaçlarla (örn. statin veya fibrat sınıfındaki diğer ilaçlar) tedavi sırasında daha önce kas problemleriniz olduysa
düzenli olarak çok miktarda alkol tüketiyorsanız
Karaciğer hastalığı geçmişiniz varsa
70 yaşın üzerindeyseniz

TOTALİP'i almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Şiddetli solunum yetmezliğiniz varsa

Bunlardan herhangi biri sizin için geçerliyse, kasla ilgili yan etki riskini tahmin etmek için doktorunuzun TOTALIP ile tedaviden önce ve muhtemelen tedavi sırasında bir kan testi yapması gerekecektir. Bazı ilaçlar aynı anda alındığında kasla ilgili yan etkiler (örn. rabdomiyoliz) riskinin arttığı bilinmektedir (bkz.

Bu ilaçla tedavi edilirken doktorunuz şeker hastalığınız olup olmadığını veya şeker hastalığı geliştirme riskiniz olup olmadığını dikkatle kontrol edecektir. Kan şekeriniz ve yağ seviyeniz yüksekse, aşırı kiloluysanız ve yüksek tansiyonunuz varsa diyabet geliştirme riskiniz vardır.

Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Totalip'in etkisini değiştirebilir?

TOTALİP'in diğer ilaçlarla birlikte kullanılması

Bazı ilaçlar TOTALİP'in etkisini değiştirebilir veya bu ilaçların etkisi TOTALİP tarafından değiştirilebilir. Bu tür bir etkileşim, ilaçlardan birinin veya her ikisinin etkisini azaltabilir. Alternatif olarak, Bölüm 4'te açıklanan rabdomiyoliz olarak bilinen kas zayıflaması durumu da dahil olmak üzere yan etkilerin riskini veya şiddetini artırabilir:

Bağışıklık sisteminin çalışma şeklini değiştirmek için kullanılan ilaçlar, örn. siklosporin
Bazı antibiyotikler veya antifungaller, örn. eritromisin, klaritromisin, telitromisin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampisin, fusidik asit
Lipid seviyelerini düzenlemek için kullanılan diğer ilaçlar, örn. gemfibrozil, diğer fibratlar, kolestipol
Anjina veya yüksek tansiyon için kullanılan bazı kalsiyum kanal blokerleri, örneğin amlodipin, diltiazem; kalp ritmini düzenleyen ilaçlar, örneğin digoksin, verapamil, amiodaron
HIV tedavisinde kullanılan ilaçlar, örneğin ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir vb.
TOTALIP ile etkileşime girdiği bilinen diğer ilaçlar arasında ezetimib (kolesterolü düşürür), varfarin (kan pıhtı oluşumunu azaltır), oral kontraseptifler, stiripentol (epilepsi için bir antikonvülzan), simetidin (mide ağrısı ve peptik ülser için kullanılır), fenazon (ağrı kesici) bulunur. ve antasitler (alüminyum ve magnezyum içeren hazımsızlık ürünleri)
Tıbbi reçeteye tabi olmayan ilaçlar: St. John's wort.

Reçetesizler de dahil olmak üzere başka ilaçlar alıyorsanız veya yakın zamanda aldıysanız, daima doktorunuza söyleyiniz.

TOTALİP'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

TOTALIP'in nasıl kullanılacağına ilişkin talimatlar için Bölüm 3'e bakınız. Aşağıdakilere dikkat et:

Greyfurt Suyu

Günde bir veya iki küçük bardaktan fazla greyfurt suyu içmemelisiniz, çünkü çok miktarda greyfurt suyu TOTALIP'in etkilerini değiştirebilir.

Alkol

Bu ilacı alırken çok fazla alkol almaktan kaçının. Daha fazla ayrıntı için Bölüm 2'ye bakın "TOTALIP'e özel dikkat gösterin".

Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:

Hamilelik ve emzirme

Hamileyseniz veya hamile kalmayı planlıyorsanız TOTALİP'i kullanmayınız.

Etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmıyorsanız, hamile kalabileceğinizi düşünüyorsanız TOTALİP'i kullanmayınız.

Emziriyorsanız TOTALİP'i kullanmayınız.

TOTALIP'in hamilelik ve emzirme dönemindeki güvenliği henüz kanıtlanmamıştır.

Herhangi bir ilaç almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Araç ve makine kullanma

Genellikle bu ilaç, araç veya makine kullanma yeteneğini etkilemez. Ancak bu ilaç araç kullanma becerinizi etkiliyorsa araç kullanmayınız. Aletleri veya makineleri bu ilaç kullanma yeteneğinizi engelliyorsa kullanmayınız.

TOTALİP'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şeker türlerine karşı intoleransınız olduğu söylenmişse, bu ilacı almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.

Doz, Yöntem ve Uygulama Süresi Totalip nasıl kullanılır: Pozoloji

Tedaviye başlamadan önce doktorunuz düşük kolesterollü bir diyet reçete edecektir ve TOTALİP'i alırken sizin de diyete uymanız gerekecektir.

TOTALIP'in olağan başlangıç dozu, yetişkinlerde ve 10 yaş ve üzerindeki çocuklarda günde bir kez 10 mg'dır. Gerekirse bu doz, ihtiyacınız olan doza ulaşılıncaya kadar doktorunuz tarafından arttırılabilir. Doktorunuz dozu 4 veya daha fazla haftalık aralıklarla ayarlayacaktır. TOTALIP'in maksimum dozu yetişkinler için günde bir kez 80 mg ve çocuklar için günde bir kez 20 mg'dır.

TOTALİP tabletleri su ile bütün olarak yutulmalıdır ve günün herhangi bir saatinde, aç veya tok karnına alınabilir, ancak tabletleri her gün aynı saatte almaya çalışın.

TOTALİP'i her zaman tam olarak doktorunuzun söylediği şekilde alınız. Emin değilseniz, doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

TOTALIP ile tedavi süresi doktor tarafından belirlenir.

TOTALİP'in etkisinin çok güçlü veya çok zayıf olduğu izlenimine sahipseniz, lütfen doktorunuza başvurunuz.

Aşırı doz Totalip aldıysanız ne yapmalısınız?

Kullanmanız gerekenden daha fazla TOTALİP kullandıysanız

Yanlışlıkla çok fazla TOTALİP tableti (normal günlük dozunuzdan fazla) alırsanız, tavsiye için doktorunuza veya en yakın hastaneye başvurunuz.

TOTALIP'i kullanmayı unuttuysanız

Bir doz almayı unutursanız, bir sonraki dozunuzu doğru zamanda alınız Unuttuğunuz tableti telafi etmek için çift doz almayınız.

TOTALIP'i kullanmayı bırakırsanız

Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.

Yan Etkiler Totalip'in yan etkileri nelerdir?

Tüm ilaçlar gibi TOTALİP de yan etkilere neden olabilir, ancak bu yan etkiler herkeste görülmez.

Aşağıdaki ciddi yan etkilerden herhangi birini yaşarsanız, tabletlerinizi almayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz.

Nadir yan etkiler: 10.000 hastanın 1 ila 10'unda bulunur:

Yüzde, dilde ve boğazda şişmeye neden olan ve nefes almada büyük zorluklara neden olabilen ciddi alerjik reaksiyon.
Derinin şiddetli soyulması ve şişmesi, ciltte, ağızda, gözlerde, cinsel organlarda ve ateşin kabarmasıyla ilişkili ciddi durum. Özellikle avuç içlerinde veya ayak tabanlarında kabarabilen, kırmızımsı lekelerle seyreden deri döküntüsü
Kas güçsüzlüğü, ağrı veya ağrı hissederseniz ve özellikle kendinizi iyi hissetmiyorsanız ve aynı zamanda yüksek ateşiniz varsa, bu, potansiyel olarak ölümcül olan ve böbrek sorunlarına yol açabilen anormal kas yıkımından kaynaklanabilir.

Çok seyrek yan etkiler: 10.000 hastada 1'den azını etkileyen:

Beklenmeyen veya olağandışı kanama veya morarma yaşarsanız, bu bir karaciğer bozukluğuna işaret edebilir. En kısa zamanda doktorunuzu görmelisiniz.

TOTALIP ile oluşabilecek diğer yan etkiler

Yaygın yan etkiler (100 hastadan 1 ila 10'u) şunları içerir:

Burun pasajlarında iltihaplanma, boğazda ağrı, burun kanaması,
Alerjik reaksiyonlar
Kan şekeri seviyelerinde artış (şeker hastalığınız varsa kan şekeri seviyenizi yakından izlemeye devam etmelisiniz), kan kreatinin kinazında artış
Baş ağrısı
Mide bulantısı, kabızlık, gaz, hazımsızlık, ishal,
Eklem ağrısı, kas ağrısı ve sırt ağrısı,
Karaciğer fonksiyonu için anormal laboratuvar testleri

Yaygın olmayan yan etkiler (1000 hastadan 1 ila 10'u) şunları içerir:

Anoreksiya (iştahsızlık), kilo alımı, kan şekerinde düşme (şeker hastalığınız varsa kan şekerinizi yakından takip etmelisiniz)
Kabuslar, uykusuzluk
Baş dönmesi, el ve ayak parmaklarında duyu azalması veya karıncalanma, ağrıya veya dokunmaya karşı hassasiyette azalma, tat alma bozukluğu, hafıza kaybı
Bulanık görme
Kulaklarda ve/veya kafada çınlama
Kusma, geğirme, üst ve alt karın ağrısı, pankreatit (karın ağrısı ile birlikte pankreas iltihabı)
Hepatit (karaciğer iltihabı)
Döküntü, deri döküntüsü ve kaşıntı, kurdeşen, saç dökülmesi
Boyun ağrısı, kas yorgunluğu
Yorgunluk, halsizlik, halsizlik, göğüs ağrısı, özellikle ayak bileklerinde şişlik (ödem), vücut ısısında artış
beyaz kan hücreleri için idrar testi pozitif

Nadir yan etkiler (10.000 hastadan 1 ila 10'u) şunları içerir:

görsel rahatsızlıklar
beklenmedik kanama veya hematom
sarılık (cildin ve gözlerin beyazlarının sararması)
tendonlarda hasar

10.000 hastada 1'den azında görülen çok seyrek yan etkiler şunlardır:

alerjik reaksiyon - semptomlar ani hırıltı ve göğüs ağrısı veya göğüste sıkışma, göz kapaklarının, yüzün, dudakların, ağzın, dilin veya boğazın şişmesi, nefes almada zorluk, çökmeyi içerebilir
işitme kaybı
jinekomasti (erkeklerde ve kadınlarda meme büyümesi).

Bazı statinlerle (aynı türden ilaçlar) bildirilen olası yan etkiler:

cinsel zorluklar
depresyon
inatçı öksürük ve/veya hırıltı veya ateş dahil solunum güçlükleri
şeker hastalığı. Kan şekeri ve yağ seviyeleriniz yüksekse, aşırı kiloluysanız ve yüksek tansiyonunuz varsa daha olasıdır Doktorunuz bu ilaçla tedaviniz sırasında sizi izleyecektir.

Yan etkilerden herhangi biri ciddileşirse veya bu kullanma talimatında belirtilmeyen herhangi bir yan etki fark ederseniz, lütfen doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz.

Son Kullanma ve Saklama

Çocukların erişemeyeceği ve göremeyeceği yerlerde saklayın. Bu tıbbi ürün herhangi bir özel saklama koşulu gerektirmez.

Etiket veya karton üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden (EXP) sonra TOTALIP'i kullanmayınız. Son kullanma tarihi, ayın son gününü ifade eder.

İlaçlar atık su veya evsel atıklar yoluyla atılmamalıdır.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorunuz.Bu çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.

Kompozisyon ve farmasötik form

TOTALIP'in içeriği

TOTALIP'in aktif maddesi atorvastatindir.

Her tablet 40 mg atorvastatin (atorvastatin kalsiyum trihidrat olarak) içerir.

TOTALIP'in diğer bileşenleri şunlardır: kalsiyum karbonat, mikrokristal selüloz, laktoz monohidrat, kroskarmeloz sodyum, polisorbat 80, hiproloz ve magnezyum stearat.

TOTALIP tablet kaplama hipromelloz, makrogol 8000, titanyum dioksit (E171), talk, simetikon, emülgatör stearatlar, koyulaştırıcı maddeler, benzoik asit ve sorbik asit içerir.

TOTALIP'in görünümünün ve paketin içeriğinin açıklaması

TOTALIP film kaplı tabletler beyaz ve yuvarlak şekillidir. Bir tarafında "40" ve diğer tarafında "ATV" olarak işaretlenmiştir.

TOTALIP tabletler 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 ve 100 film kaplı tabletlik blister ambalajlarda ve 200 (10x20) veya 500 kaplı tabletlik hastane paketlerinde mevcuttur. film ve 90 film kaplı tabletten oluşan şişeler.

Bu ilaç 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg çiğneme tabletleri ve 10 mg, 20 mg, 40 mg ve 80 mg film kaplı tabletler halinde mevcuttur.

Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.

Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.

Totalip hakkında daha fazla bilgi "Özellikler Özeti" sekmesinde bulunabilir. 01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI 02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM 03.0 FARMASÖTİK FORM 04.0 KLİNİK ÖZELLİKLER 04.1 Terapötik endikasyonlar 04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi 04.3 Kontrendikasyonlar 04.4 Özel uyarılar ve kullanım için uygun önlemler 04.5 Diğer tıbbi ürünler ve etkileşimler ile etkileşimler ve diğer formlar laktasyon 04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler 04.8 İstenmeyen etkiler 04.9 Doz aşımı 05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 05.1 Farmakodinamik özellikler 05.2 Farmakokinetik özellikler 05.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri 06.0 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 06.1 Yardımcı maddeler 06.2 Uyumsuzluklar 06.3 Raf ömrü ve ambalajla ilgili özel önlemler 06.5 paket içeriği 06.6 Kullanım ve işleme talimatları 07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ 08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI CIO 09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ 10.0 TELSİZ İLAÇLARI İÇİN METİN REVİZYON TARİHİ 11.0 RADYO İLAÇLARI İÇİN DAHİLİ RADYASYON DOZİMETRİ HAKKINDA TAM VERİ 12.0 RADYO İLAÇLARI İÇİN EK DETAYLI TALİMATLAR VE HAZIRLIKLAR

01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FİLM KAPLI TOTALIP 40 MG TABLET

02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her tablet 40 mg atorvastatin (atorvastatin kalsiyum trihidrat olarak) içerir.

Yardımcı maddeler:

Her 40 mg TOTALIP tableti 109,00 mg laktoz monohidrat içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.

03.0 FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tabletler

Bir yüzünde "40" ve diğer yüzünde "ATV" yazılı yuvarlak beyaz film kaplı tabletler.

04.0 KLİNİK BİLGİLER

04.1 Terapötik endikasyonlar

hiperkolesterolemi

TOTALIP, ailesel hiperkolesterolemi (heterozigot varyant) dahil olmak üzere primer hiperkolesterolemili (heterozigot varyant) veya mikst hiperlipemili yetişkinlerde, adolesanlarda ve 10 yaş ve üzerindeki çocuklarda yüksek total kolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B ve trigliserit düzeylerini azaltmak için diyete ek olarak endikedir. Fredrickson sınıflandırmasının IIa ve IIb tipleri) diyete ve diğer farmakolojik olmayan önlemlere yanıt yetersiz olduğunda.

TOTALIP'in ayrıca homozigot ailesel hiperkolesterolemili erişkinlerde diğer lipid düşürücü tedavilere (örn.

Kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ek olarak, ilk kardiyovasküler olay için yüksek risk taşıyan yetişkin hastalarda kardiyovasküler olayların önlenmesi (bkz. bölüm 5.1).

04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi

Dozaj

Hastaya TOTALİP'i almadan önce standart kolesterol düşürücü düşük yağlı diyet uygulanmalı ve TOTALİP ile tedavi sırasında diyete devam edilmelidir.

Dozaj, başlangıç LDL kolesterol düzeyleri, tedavi hedefi ve hasta yanıtı dikkate alınarak kişiselleştirilmelidir.

Olağan başlangıç dozu günde bir kez 10 mg'dır. Doz ayarlamaları 4 hafta veya daha uzun aralıklarla yapılmalıdır. Maksimum doz günde bir kez 80 mg'dır.

Primer hiperkolesterolemi ve karışık hiperlipemi

Hastaların çoğu, günde bir kez 10 mg TOTALIP ile kontrol edildi. Terapötik bir yanıt iki hafta içinde belirgindir ve maksimum terapötik yanıt genellikle 4 hafta içinde elde edilir. Kronik tedavi sırasında yanıt korunur.

hiperkolesterolemi heterozigot ailevi

Hastalar günde 10 mg TOTALIP ile başlamalıdır. Doz bireyselleştirilmeli ve her 4 haftada bir günde 40 mg'a kadar ayarlanmalıdır. Daha sonra doz günde maksimum 80 mg'a kadar yükseltilebilir veya günde bir kez 40 mg atorvastatin ile bir safra asidi sekestre edici ajan kombine edilebilir.

Homozigot ailesel hiperkolesterolemi

Yalnızca sınırlı veriler mevcuttur (bkz. bölüm 5.1).

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda atorvastatin dozu günde 10 ila 80 mg arasındadır (bkz. bölüm 5.1). Bu hastalarda atorvastatin, diğer lipid düşürücü tedavilere (örn. LDL aferezi) veya bu tür tedavilerin mümkün olmadığı durumlarda ek olarak kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi

Birincil korunma çalışmalarında günde 10 mg doz kullanılmıştır. Mevcut kılavuzların gerektirdiği kolesterol (LDL) seviyelerine ulaşmak için daha yüksek dozlar gerekebilir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

TOTALIP, karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). TOTALIP, aktif karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Yaşlılarda kullanın

Önerilen dozlarla tedavi edilen 70 yaş üstü hastalardaki etkinlik ve tolere edilebilirlik, genel popülasyonda görülenlere benzerdir.

Pediatrik kullanım

hiperkolesterolemi

Pediatrik kullanım sadece pediatrik hiperlipidemi tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından yapılmalıdır ve ilerlemeyi değerlendirmek için hastalar düzenli olarak yeniden değerlendirilmelidir.

10 yaş ve üzerindeki hastalar için önerilen atorvastatin başlangıç dozu günde 10 mg'dır ve günde 20 mg'a kadar titrasyon yapılır. Titrasyon, pediyatrik hastaların bireysel yanıtına ve tolere edilebilirliğine göre yapılmalıdır. Yaklaşık 0,5 mg/kg'a tekabül eden 20 mg'ın üzerindeki dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalar için güvenlik bilgileri sınırlıdır.

6-10 yaş arası çocuklarda deneyim sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.1) Atorvastatin 10 yaşından küçük hastaların tedavisinde endike değildir.

Diğer farmasötik formlar/güçler bu hasta popülasyonu için daha uygun olabilir.

Uygulama yöntemi

TOTALIP oral kullanım içindir. Her günlük doz tek doz olarak uygulanır ve öğünlerden bağımsız olarak günün herhangi bir saatinde uygulanabilir.

04.3 Kontrendikasyonlar

TOTALIP aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Etkin maddeye veya tıbbi ürünün bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

- Aktif karaciğer hastalığı veya transaminazlarda normalin üst sınırının 3 katından fazla açıklanamayan kalıcı artışlar

- Hamilelik, emzirme ve uygun doğum kontrol önlemleri kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda (bkz. bölüm 4.6).

04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri

Karaciğer üzerindeki etkiler

Tedaviye başlamadan önce ve sonrasında periyodik olarak karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.Karaciğer hasarını düşündüren herhangi bir belirti veya semptom ile başvuran hastalarda karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.Transaminazlarda yükselme gelişen hastalar Değerler normale dönene kadar izlenmelidir. normalin üst sınırının 3 katından fazla transaminazlar devam ederse, TOTALIP'in dozunun azaltılması veya kesilmesi önerilir (bkz. bölüm 4.8).

TOTALİP, çok miktarda alkol tüketen ve/veya karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kolesterol Düzeylerinin Agresif Azaltılmasıyla İnmenin Önlenmesi (SPARCL çalışması)

İnme veya yakın zamanda geçici iskemik atak (GİA) geçirmiş iskemik kardiyomiyopatisi (KKH) olmayan hastalarda inme alt tiplerinin post-hoc analizi, atorvastatin ile tedaviye başlayan hastalarda hemorajik inme insidansının daha yüksek olduğunu bulmuştur. plasebo grubu. Artan risk, özellikle çalışma kaydı sırasında daha önce hemorajik inme veya laküner enfarktüs geçirmiş hastalarda gözlenmiştir. Daha önce hemorajik inme veya laküner enfarktüs geçirmiş hastalarda, 80 mg atorvastatin kullanımının yarar/risk dengesi belirsizdir ve tedaviye başlamadan önce potansiyel hemorajik inme riski dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 5.1).

İskelet kasları üzerindeki etkiler

Atorvastatin, diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gibi, nadir durumlarda iskelet kasını etkileyebilir ve kreatin fosfokinazda (CPK) belirgin artışlarla karakterize potansiyel olarak ölümcül bir durum olan rabdomiyolize ilerleyebilen miyalji, miyozit ve miyopatiye neden olabilir (> 10 kez). ULN), miyoglobinemi ve böbrek yetmezliğine yol açabilen miyoglobinüri.

Tedaviden önce

Rabdomiyoliz için predispozan faktörleri olan hastalarda atorvastatin dikkatle reçete edilmelidir.Aşağıdaki klinik durumların varlığında tedaviye başlamadan önce kreatin fosfokinaz (CPK) düzeyi ölçülmelidir:

- Böbrek yetmezliği

- Hipotiroidizm

- Kişisel veya ailede kalıtsal kas bozuklukları öyküsü

- Bir statin veya fibrat kullanımı ile ilişkili önceki kas toksisitesi öyküsü

- Geçmişte karaciğer hastalığı öyküsü ve/veya çok miktarda alkollü içecek tüketildiğinde

- Yaşlılarda (> 70 yaş) bu ölçümlere duyulan ihtiyaç, rabdomiyoliz için diğer predispozan faktörlerin varlığına göre değerlendirilmelidir.

- Etkileşimler (bkz. bölüm 4.5) ve genetik alt popülasyonlar dahil olmak üzere spesifik hasta gruplarında (bkz. bölüm 5.2) gibi plazma seviyelerinde artışların meydana geldiği durumlar

Bu gibi durumlarda, tedavinin riski olası faydaya karşı tartılmalıdır ve klinik izleme önerilir.

CPK seviyeleri başlangıca göre önemli ölçüde yükselirse (>NÜS'nin > 5 katı), tedaviye başlanmamalıdır.

Kreatin fosfokinaz ölçümü

Kreatin fosfokinaz (CPK), yorucu egzersizden sonra veya CPK artışının olası herhangi bir nedeninin varlığında ölçülmemelidir, çünkü bu, elde edilen değerin yorumlanmasını zorlaştırır. ), sonuçları doğrulamak için CPK seviyeleri önümüzdeki 5-7 gün içinde yeniden ölçülmelidir.

Tedavi sırasında

- Hastalara, özellikle halsizlik veya ateşle ilişkiliyse, kas ağrısı, kramp veya zayıflığı derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

- Bir hasta atorvastatin ile tedavi edilirken bu semptomlar ortaya çıkarsa, CPK seviyeleri ölçülmelidir. Bu seviyeler önemli ölçüde artarsa (>NÜS'nin 5 katı), tedavi durdurulmalıdır.

- Kas semptomları şiddetliyse ve günlük rahatsızlığa neden oluyorsa, CPK seviyeleri ULN'nin ≤ 5 katı olsa bile, tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

- Semptomlar düzelir ve CPK seviyeleri normale dönerse, atorvastatin veya başka bir statinin daha düşük dozda yeniden başlatılması ve dikkatli izleme düşünülebilir.

- CPK düzeylerinde klinik olarak anlamlı artışlar (NÜS'nin > 10 katı) meydana gelirse veya rabdomiyoliz teşhisi konulur veya şüphelenilirse atorvastatin kesilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi

Atorvastatin, güçlü CYP3A4 inhibitörleri veya taşıma proteinleri (örn. siklosporin, telitromisin, klaritromisin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, itrakonazol) gibi atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını artırabilen belirli tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında rabdomiyoliz riski artar. ve HIV proteaz inhibitörleri (ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, vb.) kombinasyon Mümkünse, alternatif (etkileşime girmeyen) tedaviler bu tıbbi ürünlere alternatif olarak düşünülmelidir.

İmmün aracılı nekrotizan miyopati ile ilgili çok nadir raporlar vardır (İmmün Aracılı Nekrotizan Miyopati, IMNM) bazı statinlerle tedavi sırasında veya sonrasında. IMNM klinik olarak, statin tedavisinin kesilmesine rağmen devam eden kalıcı proksimal kas zayıflığı ve serum kreatin kinaz yüksekliği ile karakterizedir.

Bu tıbbi ürünlerin ve atorvastatinin birlikte uygulanmasının gerekli olduğu durumlarda, tedavinin riskleri ve yararları dikkatle değerlendirilmelidir. Hastalar atorvastatinin plazma konsantrasyonunu artıran tıbbi ürünler alırken, daha düşük bir atorvastatin başlangıç dozu önerilir.Ayrıca, güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı tedavi durumunda, daha düşük bir atorvastatin başlangıç dozu düşünülmeli ve bu hastaların uygun klinik olarak izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.5).

Atorvastatin ve fusidik asidin birlikte kullanımı önerilmez ve bu nedenle fusidik asit tedavisi sırasında atorvastatinin geçici olarak kesilmesi düşünülebilir (bkz. bölüm 4.5).

Pediatrik kullanım

Pediyatrik popülasyonun gelişimsel güvenliği belirlenmemiştir (bkz. bölüm 4.8).

İnterstisyel akciğer hastalığı

Bazı statinlerle, özellikle uzun süreli tedavide, istisnai interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Sunum özellikleri arasında dispne, üretken olmayan öksürük ve kötüleşen sağlık (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) sayılabilir. Bir hastada interstisyel akciğer hastalığı geliştiğinden şüpheleniliyorsa, statin tedavisi kesilmelidir.

Şeker hastalığı

Bazı kanıtlar, bir sınıf etkisi olarak statinlerin kan şekerini artırdığını ve diyabet geliştirme riski yüksek olan bazı hastalarda, antidiyabetik tedavinin uygun olduğu bir düzeyde hiperglisemi indükleyebileceğini düşündürmektedir. Ancak bu risk, statin kullanımı ile vasküler riskteki azalma ile ağır basmaktadır ve bu nedenle tedavinin kesilmesi için bir neden olmamalıdır. trigliserit düzeyleri, hipertansiyon) ulusal kılavuzlara uygun olarak hem klinik hem de biyokimyasal olarak izlenmelidir.

Yardımcı maddeler

TOTALIP laktoz içerir. Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri

Diğer tıbbi ürünlerin atorvastatin üzerindeki etkileri

Atorvastatin sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir ve taşıma proteinlerinin, yani hepatik taşıyıcı OATP1B1'in bir substratıdır. miyopati riskinde artış. Atorvastatinin miyopatiyi indükleyebilecek diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmasıyla da risk artabilir, fibrik asit türevleri ve ezetimib gibi (bkz. bölüm 4.4).

CYP3A4 inhibitörleri

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin, atorvastatin konsantrasyonlarında belirgin artışa yol açtığı gösterilmiştir (bkz. Tablo 1 ve aşağıdaki spesifik bilgiler). Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örn. siklosporin, telitromisin, klaritromisin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol ve ritonavir, lopinovir, atazanavir vb. dahil) HIV proteaz inhibitörlerinin birlikte uygulanması, mümkünse, kaçınılması gereken durumlarda. - bu tıbbi ürünlerin atorvastatin ile uygulanmasından kaçınılamaz, daha düşük başlangıç ve maksimum dozlar düşünülmeli ve bu hastaların yeterli klinik izlenmesi tavsiye edilmektedir (bkz. Tablo 1).

Orta derecede CYP3A4 inhibitörleri (örn. eritromisin, diltiazem, verapamil ve flukonazol) atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını artırabilir (bkz. Tablo 1). Statinlerle kombinasyon halinde eritromisin kullanımı ile miyopati riskinde artış gözlenmiştir Amiodaron veya verapamilin atorvastatin üzerindeki etkilerini değerlendiren etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Hem amiodaron hem de verapamilin CYP34A'yı inhibe ettiği bilinmektedir ve atorvastatin ile birlikte uygulama, atorvastatine maruziyetin artmasına neden olabilir.Bu nedenle, en düşük maksimum doz düşünülmeli ve hastanın klinik olarak izlenmesi önerilir.Orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri eşzamanlı kullanıldığında. tedavinin başlangıcından sonra veya inhibitörün doz ayarlamasından sonra izleme önerilir.

CYP3A4 indükleyicileri

Atorvastatin ve sitokrom P450 3A4 indükleyicilerinin (örn. efavirenz, rifampisin, sarı kantaron) birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişken azalmalara neden olabilir. Rifampisinin ikili etkileşim mekanizması (sitokrom P450 3A'nın indüklenmesi ve hepatositte OATP1B1 taşıyıcısının inhibisyonu) nedeniyle, atorvastatin ve rifampisinin birlikte uygulanması tavsiye edilir, çünkü rifampisin uygulamasını takiben atorvastatinin gecikmeli uygulanması önemli bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında Rifampisinin hepatositlerdeki atorvastatin konsantrasyonları üzerindeki etkisi bilinmemektedir ve birlikte uygulamadan kaçınılması mümkün değilse, hastalar etkinlik açısından dikkatle izlenmelidir.

Taşıma proteini inhibitörleri

Taşıma proteini inhibitörleri (örn. siklosporin) atorvastatinin sistemik maruziyetini artırabilir (bkz. Tablo 1) Karaciğer taşıyıcılarının alımının inhibisyonunun hepatositlerdeki atorvastatin konsantrasyonları üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Birlikte uygulandıklarında kaçınılamaz, doz azaltılması ve etkinlik için klinik izleme önerilir (bkz. Tablo 1).

Gemfibrozil / fibrik asit türevleri

Fibratların tek başına kullanımı bazen rabdomiyoliz dahil kasla ilgili olaylarla ilişkilidir.Fibrik asit türevleri ve atorvastatinin birlikte uygulanması bu olayların riski artabilir. Eşzamanlı uygulamadan kaçınılamazsa, terapötik etkinin elde edilmesi için en düşük atorvastatin dozu kullanılmalı ve hastalar yeterince izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Ezetimibe

Ezetimibin tek başına kullanımı, rabdomiyoliz dahil olmak üzere kasla ilgili olaylarla ilişkilidir. Ezetimib atorvastatin ile birlikte uygulandığında bu olayların riski artabilir. Bu hastalar için uygun klinik izleme önerilir.

Kolestipol

Kolestipol TOTALIP ile birlikte uygulandığında, atorvastatin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları azalmıştır (yaklaşık %25). Bununla birlikte, TOTALIP ve kolestipol eş zamanlı olarak uygulandığında, lipidler üzerindeki etkiler, tek başına uygulandıklarından daha fazla olmuştur.

Fusidik asit

Atorvastatin ve fusidik asit arasındaki etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Diğer statinlerde olduğu gibi, pazarlama sonrası ortamda bu ilişki ile rabdomiyoliz dahil kas ile ilgili olaylar bildirilmiştir. Bu etkileşimin mekanizması bilinmemektedir. Hastalar yakından izlenmeli ve atorvastatin tedavisinin geçici olarak durdurulması uygun olabilir.

kolşisin

Atorvastatin ve kolşisin arasındaki etkileşim çalışmaları yapılmamış olmasına rağmen, kolşisin ile birlikte uygulanan atorvastatin ile miyopati vakaları bildirilmiştir. Atorvastatin ile kolşisin reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Atorvastatinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

Digoksin

Tekrarlayan 10 mg digoksin ve atorvastatin dozlarının birlikte uygulanması, kararlı durum plazma digoksin konsantrasyonlarını hafifçe değiştirmiştir. Digoksin alan hastalar uygun şekilde izlenmelidir.

Oral kontraseptifler

TOTALIP ve bir oral kontraseptifin birlikte uygulanması, noretindron ve etinilestradiolün plazma konsantrasyonlarında artışa neden olmuştur.

varfarin

Kronik varfarin tedavisi gören hastalarda yapılan bir klinik çalışmada, günde 80 mg atorvastatinin birlikte uygulanması, dozun ilk 4 günü boyunca protrombin zamanında yaklaşık 1.7 saniyelik küçük bir azalmaya neden olmuş ve bu azalma, atorvastatin ile tedaviden sonraki 15 gün içinde normale dönmüştür. . Klinik olarak anlamlı antikoagülan etkileşimlerinin yalnızca çok nadir vakaları bildirilmiş olsa da, protrombin zamanı, kumarin antikoagülanları kullanan hastalarda atorvastatin tedavisine başlamadan önce belirlenmeli ve protrombin zamanında önemli bir değişiklik olmamasını sağlamak için genellikle tedavi sırasında yeterli olmalıdır. Stabil bir protrombin zamanı belgelendikten sonra, kumarin antikoagülanları alan hastalarda genellikle önerilen aralıklarla protrombin zamanları izlenebilir. Atrovastatin dozları değiştirilirse veya kesilirse aynı işlem tekrarlanmalıdır. Atorvastatin tedavisi, antikoagülan almayan hastalarda kanama veya protrombin zamanındaki diğer değişikliklerle ilişkilendirilmemiştir.

Pediatrik popülasyon

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır. Pediyatrik popülasyondaki etkileşimlerin kapsamı bilinmemektedir.Yukarıda yetişkinler için açıklanan etkileşimler ve pediatrik popülasyon için bölüm 4.4'te listelenen uyarılar dikkate alınmalıdır.

Tablo 1: Birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin atorvastatinin farmakokinetiği üzerindeki etkileri

İlaçların ve dozajın birlikte uygulanması atorvastatin Doz (mg) AUC ve Varyasyonlar Klinik öneriler # Tipranavir 500 mg BID / Ritonavir 200 mg BID, 8 gün (14 - 21 gün) 40 mg gün 1, 10 mg gün 20 ↑ 9.4 kat Atorvastatin ile birlikte uygulamanın gerekli olduğu durumlarda, günde 10 mg atorvastatini aşmayınız. Bu hastaların klinik olarak izlenmesi önerilir. Telaprevir 750 mg 8 saatte bir, 10 gün 20 mg, SD ↑ 7.9 kat Siklosporin 5.2 mg/kg/gün, stabil doz 28 gün boyunca 10 mg OD ↑ 8.7 kat Lopinavir 400 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 14 gün 4 gün boyunca 20 mg OD ↑ 5,9 kat Atorvastatin ile birlikte uygulamanın gerekli olduğu durumlarda, daha düşük atorvastatin idame dozları önerilir. 20 mg'ı aşan atorvastatin dozlarında, bu hastaların klinik olarak izlenmesi önerilir. Klaritromisin 500 mg BID, 9 gün 8 gün boyunca 80 mg OD ↑ 4.4 kat (Saquinavir 400 mg BID / Ritonavir 5-7 günden itibaren 300 mg BID, 8. günde 400 mg BID'ye yükselir), 4-18 gün, atorvastatin dozundan 30 dakika sonra 4 gün boyunca 40 mg OD ↑ 3.9 kat Atorvastatin ile birlikte uygulamanın gerekli olduğu durumlarda, daha düşük atorvastatin idame dozları önerilir.40 mg'ı aşan atorvastatin dozlarında bu hastaların klinik olarak izlenmesi önerilir. Darunavir 300 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 9 gün 4 gün boyunca 10 mg OD ↑ 3.3 kat Itrakonazol 200 mg OD, 4 gün 40 mg SD ↑ 3.3 kat Fosamprenavir 700 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 14 gün 4 gün boyunca 10 mg OD ↑ 2.5 kat Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 gün 4 gün boyunca 10 mg OD ↑ 2.3 kat Nelfinavir 1250 mg BID, 14 gün 28 gün boyunca 10 mg OD ↑ 1.7 kat ^ Belirli bir öneri yok Greyfurt suyu, 240 ml OD * 40 mg, SD ↑ 37% Çok miktarda greyfurt suyu ve atorvastatinin birlikte alınması önerilmez. Diltiazem 240 mg OD, 28 gün 40 mg, SD ↑ 51% Diltiazem başlatıldıktan veya "doz ayarlaması" sonrasında bu hastaların klinik olarak izlenmesi önerilir. Eritromisin 500 mg QID, 7 gün 10 mg, SD ↑ 33%^ Bu hastaların en düşük maksimum dozu ve klinik olarak izlenmesi önerilir. Amlodipin 10 mg, tek doz 80 mg, SD ↑ 18% Belirli bir öneri yok Simetidin 300 mg QID, 2 hafta 2 hafta boyunca 10 mg OD ↓ %1'den az ^ Belirli bir öneri yok Magnezyum ve alüminyum hidroksitin antasit süspansiyonları, 30ml QID, 2 hafta 4 hafta boyunca 10 mg OD ↓ 35%^ Belirli bir öneri yok Efavirenz 600 mg OD, 14 gün 3 gün boyunca 10 mg ↓ 41% Belirli bir öneri yok Rifampisin 600 mg OD, 7 gün (birlikte uygulanır) 40 mg SD ↑ 30% Birlikte uygulamadan kaçınılamazsa, atorvastatinin rifampisin ile birlikte uygulanması ve klinik izleme önerilir. Rifampisin 600 mg OD, 5 gün (bölünmüş dozlar) 40 mg SD ↓ 80% Gemfibrozil 600 mg BID, 7 gün 40mg SD ↑ 35% Bu hastaların daha düşük bir başlangıç dozu ve klinik olarak izlenmesi önerilir. Fenofibrat 160 mg OD, 7 gün 40mg SD ↑ 3% Bu hastaların daha düşük bir başlangıç dozu ve klinik olarak izlenmesi önerilir. Boceprevir 800 mg TID, 7 gün 40mg SD ↑ 2.3 kat Daha düşük bir başlangıç dozu ve bu hastaların klinik olarak izlenmesi önerilir. Boceprevir ile birlikte uygulama sırasında atorvastatin dozu günlük 20 mg dozunu geçmemelidir.

& x-katındaki değişim verileri, birlikte uygulama ve tek başına atorvastatin arasındaki basit bir oranı temsil eder (örn. 1 kez = değişiklik yok). % olarak değişiklik verileri, tek başına atorvastatine göre % farkı temsil eder (örn. %0 = değişiklik yok).

# Klinik kanıtlar için bölüm 4.4 ve 4.5'e bakın.

* CYP3A4'ü inhibe eden ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünün plazma konsantrasyonlarını artırabilen bir veya daha fazla bileşen içerir. 240 mL'lik bir bardak greyfurt suyu alımı, aktif ortohidroksit metaboliti için EAA değerlerini %20,4 oranında azaltmıştır.Büyük miktarlarda greyfurt suyu (5 gün boyunca günde 1,2 L'den fazla) greyfurt suyu miktarını arttırmıştır.Atorvastatin EAA'sı 2,5 kat artmıştır. ve aktif AUC (atorvastatin ve metabolitler).

^ toplam atorvastatinin eşdeğer aktivitesi

Artış "↑" ile gösterilir, azalma "↓" ile gösterilir

OD = günde bir kez; SD = tek doz; BID = günde iki kez; TID = günde üç kez; QID = günde dört kez

Tablo 2: Atorvastatinin eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin farmakokinetiği üzerindeki etkileri

Atorvastatin ve pozoloji Birlikte uygulanan tıbbi ürünler Tıbbi ürün / Doz (mg) AUC ve Varyasyonlar Klinik öneriler 10 gün boyunca 80 mg OD Digoksin 0.25 mg OD, 20 gün ↑ 15% Digoksin alan hastalar yeterince izlenmelidir. 22 gün boyunca 40 mg OD Oral kontraseptifler OD, 2 ay Belirli bir öneri yok - noretindron 1 mg ↑ 28% - etinil estradiol 35 mcg ↑ 19% 15 gün boyunca 80 mg OD * Fenazon, 600 mg SD ↑ 3% Belirli bir öneri yok 10 mg, SD Tipranavir 500 mg BID / ritonavir 200 mg BID, 7 gün Varyasyon yok Belirli bir öneri yok 4 gün boyunca 10 mg, OD Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 gün ↓ 27% Belirli bir öneri yok 4 gün boyunca 10 mg OD Fosamprenavir 700 mg BID / ritonavir 100 mg BID, 14 gün Varyasyon yok Belirli bir öneri yok

& Veri % değişikliği, tek başına atorvastatine göre % farkı temsil eder (örn. %0 = değişiklik yok)

* Atorvastatin ve fenazonun çoklu dozlarının birlikte uygulanması fenazon klerensinde çok az veya hiç saptanabilir etki göstermedi

Artış "↑" ile gösterilir, azalma "↓" ile gösterilir

OD = günde bir kez; SD = tek doz

04.6 Hamilelik ve emzirme

Çocuk doğurma çağındaki hastalar

Tedavi sırasında çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Gebelik

TOTALIP hamilelikte kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Hamile kadınlarda güvenlik oluşturulmamıştır. Hamile kadınlarda atorvastatin ile kontrollü klinik çalışma yapılmamıştır. HMG-CoA redüktaz inhibitörlerine intrauterin maruziyeti takiben nadir konjenital anomali vakaları bildirilmiştir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesini göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).

Annelerin atorvastatin ile tedavisi, kolesterol biyosentezinin öncüsü olan mevalonatın fetal düzeylerini azaltabilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve genellikle hamilelik sırasında lipid düşürücü ilaçların kesilmesinin, birincil hiperkolesterolemi ile ilişkili uzun vadeli risk üzerinde çok az etkisi vardır.

Bu nedenlerle TOTALİP hamile olan veya hamile kalmaya çalışan veya hamile olduğundan şüphelenen kadınlarda kullanılmamalıdır. TOTALIP tedavisi hamilelik süresince veya hastanın hamile olup olmadığı değerlendirilinceye kadar durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Besleme zamanı

Atorvastatinin veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Sıçanlarda, atorvastatin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları süttekine benzerdir (bkz. Bölüm 5.3) Kadınlarda potansiyel ciddi yan etkileri nedeniyle TOTALIP bebeklerini emzirmeyin (bkz. bölüm 4.3) Atorvastatin emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Doğurganlık

Hayvan çalışmalarında, atorvastatinin erkek ve dişi fertilitesi üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır (bkz. bölüm 5.3).

04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler

TOTALIP'in araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde ihmal edilebilir bir etkisi vardır.

04.8 İstenmeyen etkiler

Plaseboya karşı atorvastatin ile yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda, ortalama 53 haftalık bir süre boyunca tedavi edilen 16.066 hastada (8755 atorvastatin ile 7311 plasebo) atorvastatin ile tedavi edilen hastaların %5.2'si, hastaların %4'ü ile karşılaştırıldığında advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. plasebo ile tedavi edildi.

Aşağıdaki tablo, klinik çalışmalardan ve önemli pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen verilere dayalı olarak TOTALIP'in güvenlik profilini göstermektedir.

Olayların tahmini sıklıkları şu kurala dayanmaktadır: yaygın (≥ 1/100,

Enfeksiyonlar ve istilalar:

Yaygın: nazofarenjit

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Seyrek: trombositopeni

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Yaygın: alerjik reaksiyonlar

Çok seyrek: anafilaksi

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: hiperglisemi

Yaygın olmayan: hipoglisemi, kilo alımı, anoreksi

Psikolojik bozukluklar

Yaygın olmayan: kabuslar, uykusuzluk

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın: baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi, hipoestezi, tat alma bozukluğu, amnezi

Seyrek: periferik nöropati

Göz bozuklukları:

Yaygın olmayan: bulanık görme

Seyrek: görme bozuklukları

Kulak ve labirent bozuklukları

Yaygın olmayan: kulak çınlaması

Çok seyrek: işitme kaybı

Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar

Yaygın: faringolaringeal ağrı, epistaksis

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: Kabızlık, gaz, hazımsızlık, bulantı, ishal

Yaygın olmayan: Kusma, üst ve alt karın ağrısı, geğirme, pankreatit

Hepatobiliyer bozukluklar

Yaygın olmayan: hepatit

Seyrek: kolestaz

Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın olmayan: ürtiker, döküntü, kaşıntı, alopesi

Seyrek: anjiyonörotik ödem, eritema multiforme dahil büllöz döküntüler, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz.

Kas-iskelet sistemi bozuklukları

Yaygın: Kas ağrısı, artralji, ekstremitelerde ağrı, kas spazmları, eklem şişmesi, sırt ağrısı

Yaygın olmayan: boyun ağrısı, kas yorgunluğu

Seyrek: miyopati, miyozit, rabdomiyoliz, bazen yırtılma ile komplike olan tendinopati

Bilinmiyor: İmmün aracılı nekrotizan miyopati (bkz. bölüm 4.4)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama yeri koşulları

Yaygın olmayan: Halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, periferik ödem, yorgunluk, ateş

tanı testleri

Yaygın: Karaciğer fonksiyon testi anormal, kreatin fosfokinaz artışı

Yaygın olmayan: lökosit pozitif idrar testi

Diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, TOTALIP ile tedavi edilen hastalarda serum transaminazlarında yükselmeler bildirilmiştir. Bu değişiklikler genellikle hafif ve geçiciydi ve tedavinin kesilmesini gerektirmedi. TOTALIP ile tedavi edilen hastaların %0.8'inde serum transaminazlarında klinik olarak önemli (> 3 kat ULN) artışlar gözlendi. Bu artışlar doza bağımlıydı ve tüm hastalarda geri dönüşümlüydü.

Klinik çalışmalarda, diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerine benzer şekilde, TOTALIP ile tedavi edilen hastaların %2,5'inde normalin üst sınırının 3 katının üzerinde yüksek kreatin fosfokinaz (CPK) seviyeleri gözlemlenmiştir. TOTALIP ile tedavi edilen hastaların %0.4'ünde normalin üst sınırının 10 katının üzerindeki seviyeler gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Pediatrik popülasyon

Klinik güvenlik veritabanı, 6 yaşından küçük 7 hasta, 6-9 yaş aralığında 14 hasta ve 10-17 yaş arası 228 hasta dahil olmak üzere atorvastatin ile tedavi edilen 249 pediyatrik hastanın güvenlik verilerini içerir.

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın: Baş ağrısı

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: Karın ağrısı

tanı testleri

Yaygın: Alanin aminotransferaz artışı, serum fosfokinaz artışı

Mevcut verilere dayanarak, çocuklarda advers reaksiyonların sıklığı, türü ve ciddiyetinin yetişkinlerdeki ile aynı olması beklenmektedir. Pediyatrik popülasyonda uzun süreli güvenlilik deneyimi şu anda sınırlıdır.

Statin kullanımı ile aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir:

- Cinsel işlev bozukluğu

- Depresyon

- Özellikle uzun süreli tedavide istisnai interstisyel akciğer hastalığı vakaları (bkz. bölüm 4.4)

- Diabetes mellitus: sıklık, risk faktörlerinin varlığına veya yokluğuna bağlıdır (açlık kan şekeri ≥ 5.6 mmol / l, BMI> 30kg / m2, yüksek trigliserit seviyeleri, hipertansiyon öyküsü).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk oranının sürekli olarak izlenmesine olanak sağladığı için önemlidir.Sağlık profesyonellerinden, İtalyan İlaç Kurumu aracılığıyla herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu bildirmeleri istenir. Web sitesi: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Doz aşımı

TOTALIP doz aşımı için özel bir tedavi mevcut değildir. Doz aşımı durumunda, semptomatik olarak tedavi edin ve gerektiğinde destekleyici önlemler alın. Karaciğer fonksiyon testleri yapılmalı ve serum CPK seviyeleri izlenmelidir. Atorvastatinin yüksek plazma proteinlerine bağlanması nedeniyle, hemodiyalizin atorvastatinin klerensini önemli ölçüde artırması beklenmez.

05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

05.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: maddeler değiştiriciler arasında lipitler, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri.

ATC kodu: C10AA05.

Atorvastatin, 3-hidroksi-3-metil-glutaril Koenzim A'nın kolesterol de dahil olmak üzere sterollerin bir öncüsü olan mevalonik aside dönüşümünün hız sınırlayıcı enzimi olan HMG-CoA redüktazın seçici ve rekabetçi bir inhibitörüdür. Karaciğer trigliseritleri ve kolesterol, çok düşük yoğunluklu lipoproteinlere (VLDL) dahil edilir ve periferik dokulara dağıtılmak üzere plazmaya salınır. Düşük yoğunluklu lipoproteinler (LDL), VLDL'den oluşturulur ve esas olarak yüksek afiniteli LDL reseptörü (LDL reseptörü) tarafından katabolize edilir.

Atorvastatin, plazma kolesterolünü ve lipoproteinlerin serum konsantrasyonlarını düşürür, HMG-CoA redüktazını ve dolayısıyla hepatik kolesterolün biyosentezini inhibe eder ve hücre yüzeyinde bulunan karaciğer LDL reseptörlerinin sayısını artırarak LDL'nin alımını ve katabolizmasını arttırır.

Atorvastatin, LDL üretimini ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır Atorvastatin, dolaşımdaki LDL partiküllerinin kalitesinde faydalı bir değişiklikle birlikte LDL reseptör aktivitesinde belirgin ve uzun süreli bir artışa neden olur. Atorvastatin, genellikle lipid düşürücü tıbbi ürünlere yanıt vermeyen bir popülasyon olan homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda LDL kolesterolü düşürmede etkilidir.

Bir doz-cevap çalışmasında, atorvastatinin toplam kolesterol (%30 - %46), LDL kolesterol (%41 - %61), apolipoprotein B (%34 - %50) ve trigliserit (%14 - 33) konsantrasyonlarını azalttığı gösterilmiştir. %) HDL kolesterol ve apolipoprotein A1'de eşzamanlı değişken artışlara neden olur. Bu sonuçlar, insüline bağımlı olmayan diyabetes mellituslu hastalar dahil olmak üzere heterozigot ailesel hiperkolesterolemi, ailesel olmayan hiperkolesterolemi ve karma hiperlipemili hastalarda tutarlıdır.

Toplam kolesterol, LDL-C ve apolipoprotein B'deki azalmaların kardiyovasküler olaylar ve kardiyovasküler mortalite riskini azalttığı gösterilmiştir.

Homozigot ailesel hiperkolesterolemi

Değişken uzunlukta isteğe bağlı bir uzatma aşamasına sahip 8 haftalık çok merkezli bir şefkatli kullanım çalışmasına, homozigot ailesel hiperkolesterolemili 89 hasta dahil olmak üzere 335 hasta kaydedildi. Bu 89 hastanın LDL kolesterolündeki ortalama azalma yüzdesi yaklaşık %20 idi. Atorvastatin günde 80 mg'a kadar dozlarda uygulandı.

ateroskleroz

Agresif Lipid Düşürücü Çalışma ile Geri Dönen Ateroskleroz (REVERSAL) çalışmasında, 80 mg atorvastatin ile yoğun bir lipid düşürücü tedavinin ve 40 mg pravastatin ile standart bir lipid düşürücü tedavinin, intravasküler ultrason (IVUS) ile koroner ateroskleroz üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. koroner arter hastalığı olan hastalarda anjiyografi. Bu randomize, çift kör, çok merkezli, kontrollü klinik çalışmada, başlangıçta ve 18 ayda 502 hastaya IVUS uygulandı. Atorvastatin grubunda (n = 253) ateroskleroz ilerlemesi gözlenmedi.

Toplam aterom hacmindeki (ana çalışma hedefi) başlangıca göre medyan yüzde değişiklikleri atorvastatin grubu için -%0.4 (p = 0.98) ve pravastatin grubu için (n = 249) + %2.7 (p = 0.001) idi. atorvastatin ile pravastatin arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p = 0.02). Agresif lipid düşürücü tedavinin kardiyovasküler sonlanım noktaları üzerindeki etkisi (örneğin, revaskülarizasyon ihtiyacı, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, koroner ölüm) bu çalışmada değerlendirilmemiştir.

Atorvastatin grubunda LDL kolesterol, 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dl ± 28) başlangıç seviyesinden ortalama 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg / dL ± 30) ve pravastatin grubunda LDL kolesterol azalmıştır. 3,89 mmol / l ± 0,7 (150 mg / dl ± 26) başlangıç değerinden 2,85 mmol / l ± 0,7 (110 mg / dl ± 26) ortalama değerine düşürüldü (p

Çalışmanın sonuçları 80 mg dozla elde edilmiştir ve bu nedenle daha düşük dozlara tahmin edilemez.

Güvenlik ve tolere edilebilirlik profilleri, iki tedavi grubu arasında karşılaştırılabilirdi.

Lipid azalmasının birincil kardiyovasküler son noktalar üzerindeki etkisi bu çalışmada araştırılmamıştır, bu nedenle bu bulguların birincil ve ikincil kardiyovasküler olayların önlenmesi açısından klinik önemi bilinmemektedir.

Akut koroner sendrom

MIRACL çalışmasında, akut koroner sendromlu (Q olmayan miyokard enfarktüsü veya kararsız angina) 3.086 hastada (atorvastatin n = 1.538; plasebo n = 1.548) atorvastatin 80 mg değerlendirilmiştir.Tedavi, hastaneye yatıştan sonraki akut fazda başlatılmış ve devam etmiştir. 16 haftalık bir süre için Atorvastatin 80 mg/gün ile tedavi, herhangi bir nedenden ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, resüsitasyonlu kardiyak arrest veya miyokard iskemisi kanıtı olan anjina pektoris olarak tanımlanan birleşik birincil son noktanın başlangıcına kadar geçen süreyi arttırmıştır. hastaneye yatmayı gerektirir, bu da %16'lık bir risk azalmasını gösterir (p = 0.048). Bunun başlıca nedeni, miyokard iskemisi kanıtı olan anjina pektoris nedeniyle yeniden hastaneye yatış riskindeki %26'lık azalmadır (p = 0.018). Diğer ikincil sonlanım noktaları tek tek istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı (genel: Plasebo: %22.2; Atorvastatin: %22.4)

MIRACL çalışmasında atorvastatinin güvenlilik profili, bölüm 4.8'de açıklananla uyumludur.

Kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi

Atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan koroner arter hastalığı üzerindeki etkisi, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir Anglo-İskandinav Kardiyak Sonuç Denemesi Lipid Düşürücü Kolda (ASCOTT-LLA) değerlendirilmiştir. Yaşları 40 ila 79 arasında değişen hipertansif hastalar, daha önce miyokard enfarktüsü veya anjina tedavisi görmemiş ve toplam kolesterol (CT) düzeyleri ≤ 6.5 mmol / L (251 mg / dL) olan hastalardı. Tüm hastalarda önceden tanımlanmış kardiyovasküler risk faktörlerinden en az 3 tanesi vardı: erkek cinsiyet, yaş ≥ 55, sigara kullanımı, diyabet, birinci derece akrabada koroner kalp hastalığı öyküsü, CT: HDL-C> 6, periferik vasküler hastalık, sol ventrikül hipertrofisi , önceki serebrovasküler olaylar, spesifik EKG değişiklikleri, proteinüri / albüminüri Dahil edilen tüm hastalar ilk kardiyovasküler olay için yüksek risk altında değildi.

Hastalar antihipertansif tedavi (amlodipin veya atenolol bazlı rejim) ve 10 mg/gün atorvastatin (n = 5,168) veya plasebo (n = 5,137) ile tedavi edildi.

Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azalması üzerindeki etkisi aşağıdaki gibidir:

Etkinlik Göreceli Risk Azaltma (%) Olay Sayısı (Atorvastatin ve plasebo) Mutlak Risk Azaltma1 (%) p değeri (Ölümcül KKH ve ölümcül olmayan MI) 36% 100'e karşı 154 1,1% 0,0005 Toplam kardiyovasküler olaylar ve revaskülarizasyon prosedürleri 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008 Toplam koroner olaylar 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006

1 3,3 yıllık medyan takip süresi boyunca meydana gelen kaba olay oranlarındaki farka dayalıdır.

CDH = koroner kalp hastalığı; MI = miyokard enfarktüsü

Toplam mortalite ve kardiyovasküler mortalite önemli ölçüde azalmadı (185'e karşı 212 olay, p = 0.17 ve 74'e 82 olay, p = 0.51). Cinsiyete dayalı alt grup analizlerinde (%81 erkek, %19 kadın), erkeklerde atorvastatinin yararlı bir etkisi bulundu, ancak muhtemelen kadın alt grubundaki düşük olay oranları nedeniyle kadınlarda belirlenemedi. Toplam ve kardiyovasküler mortalite, kadınlarda sayısal olarak daha yüksekti (38'e karşı 30 ve 17'ye 12), ancak bu istatistiksel olarak anlamlı değildi. Başlangıçta antihipertansif tedaviye bağlı olarak önemli bir tedavi etkileşimi vardı. Birincil sonlanım noktası (ölümcül KKH ve ölümcül olmayan MI), amlodipin ile tedavi edilen hastalarda atorvastatin tarafından önemli ölçüde azaltıldı (HR 0.47 (0.32-0.69) p = 0.00008), ancak atenolol ile tedavi edilenlerde bu azalmadı (HR 0.83 (0.59-1.17) ), p = 0.287).

Atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan kalp hastalığı üzerindeki etkisi, tip 2 diyabetli hastalarda yürütülen çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) ile de değerlendirilmiştir. 75 yaşında, daha önce kardiyovasküler hastalık öyküsü olmayan ve LDL-C ≤ 4.14 mmol/l (160 mg/dl) ve TG ≤ 6.78 mmol/l (600 mg/dl) olan. Tüm hastalarda aşağıdaki risk faktörlerinden en az biri vardı: hipertansiyon, devam eden sigara içimi, retinopati, mikroalbüminüri veya makroalbüminüri.

Hastalar, medyan 3,9 yıllık bir takip süresi boyunca 10 mg / gün (n = 1.428) veya plasebo (n = 1.410) ile tedavi edildi.

Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azalması üzerindeki etkisi aşağıdaki gibidir:

Etkinlik Göreceli Risk Azaltma (%) Olay Sayısı (Atorvastatin ve plasebo) Mutlak Risk Azaltma1 (%) p değeri Başlıca kardiyovasküler olaylar [ölümcül ve ölümcül olmayan AMI, sessiz MI, akut KKH'den ölüm, kararsız angina, KABG, PTCA, revaskülarizasyon, inme] 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 MI (ölümcül ve ölümcül olmayan AMI, sessiz MI) 42% 38'e karşı 64 1,9% 0,0070 Icuts (ölümcül ve ölümcül olmayan) 48% 21'e karşı 39 1,3% 0,0163

1 3,9 yıllık medyan takip döneminde meydana gelen kaba olay oranlarındaki farka dayanmaktadır.

AMI = akut miyokard enfarktüsü, KKH = koroner arter hastalığı, KABG = koroner arter baypas cerrahisi, MI = miyokard enfarktüsü, PTCA = perkütan transluminal koroner anjiyoplasti

Cinsiyet, yaş veya başlangıç LDL-K düzeyi ile ilişkili olarak tedavi etkisinde herhangi bir farklılık gözlenmedi. Mortalite oranında pozitif bir eğilim gözlemlendi (plasebo grubunda 82 ölüme karşılık atorvastatin grubunda 61 ölüm, p = 0.0592).

tekrarlayan inme

SPARCL çalışması sırasında (Kolesterol Düzeylerinde Agresif Azaltma ile İnme Önleme), son 6 ay içinde inme veya geçici iskemik atak (GİA) geçirmiş ve koroner kalp hastalığı (KKH) öyküsü olmayan 4.731 hastada günde bir kez 80 mg atorvastatinin veya plasebonun inme üzerindeki etkileri değerlendirilmiştir. hastaların ortalama başlangıç LDL'si 133 mg/dL (3.4 mmol/L) olan 21 ile 92 yaşları arasında (ortalama yaş 63) erkekti. atorvastatin ve plasebo tedavisi sırasında 129 mg/dL (3.3 mmol/L). Medyan takip süresi 4.9 yıldı.

Atorvastatin 80 mg, ölümcül veya ölümcül olmayan inme birincil sonlanım noktası riskini %15 azalttı (HR 0.85; %95 GA, 0.72-1.00; p = 0.05 veya 0.84; %95 GA, 0.71-0.99; p = 0.03 sonra temel faktörlere göre ayarlama) plaseboya karşı Tüm nedenlere bağlı ölüm oranı atorvastatin için %9.1 (216/2365) iken plaseboda %8,9 (211/2366) idi.

Bir post-hoc analizi, 80 mg atorvastatinin iskemik inme insidansını azalttığını buldu (218/2365, %9.2 e karşı 274/2366, %11.6, p = 0.01) ve hemorajik inme insidansını arttırdı (55/2365, %2.3) e karşı 33/2366, %1.4, p = 0.02) plaseboya kıyasla.

• Çalışmaya daha önce hemorajik inme geçirmiş hastalarda hemorajik inme riski artmıştır (7/45 atorvastatin e karşı 2/48 plasebo; HR 4.06; %95 GA, 0.84 - 19.57) ve iskemik inme riski iki grup için benzerdir (3/45 atorvastatin e karşı 2/48 plasebo; HR 1.64; %95 GA, 0.27 - 9.82).

• Çalışmaya katılan ve daha önce laküner enfarktüs geçirmiş hastalarda hemorajik inme riski artmıştır (20/708 atorvastatin). e karşı 4/701 plasebo; HR 4.99; %95 GA, 1.71-14.61), ancak bu hastalarda iskemik inme riski de azalmıştır (79/708 atorvastatin e karşı 102/701 plasebo; HR 0.76; %95 GA, 0,57-1,02). Günde bir kez 80 mg atorvastatin alan önceki laküner enfarktüslü hastalarda net inme riski daha yüksek olabilir.

Tüm nedenlere bağlı mortalite, daha önce hemorajik inme geçirmiş hasta alt grubunda %10,4 (5/48) ile karşılaştırıldığında, atorvastatin grubunda %15.6 (7/45) idi. Önceden laküner enfarktüslü hasta alt grubunda tüm nedenlere bağlı mortalite atorvastatin için %10,9 (77/708) iken plasebo için %9.1 (64/701) idi.

Pediatrik popülasyon

6-17 Yaş Arası Pediatrik Hastalarda Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Genetik olarak doğrulanmış heterozigot ailesel hiperkolesterolemili ve başlangıç LDL kolesterolü ≥ 4 mmol / L olan çocuklarda ve ergenlerde atorvastatinin farmakokinetiğini, farmakodinamiklerini ve güvenliliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmek için 8 haftalık açık etiketli bir çalışma yapılmıştır. Yaşları 6-17 arasında değişen toplam 39 çocuk ve ergen kayıt yaptırdı. Grup A, 6-12 yaşları arasındaki 15 çocuğu ve Tanner Aşama 1'i içeriyordu. Grup B, 10-17 yaşları arasındaki 24 çocuğu ve Tanner Aşaması ≥2'yi içeriyordu.

Atorvastatinin başlangıç dozu, grup A'da günde bir 5 mg çiğneme tableti ve grup B'de günde bir 10 mg tablettir. Bir denek hedef LDL kolesterol seviyesine ulaşmadıysa

LDL kolesterol, total kolesterol, VLDL kolesterol ve apolipoprotein B ortalama değerleri tüm deneklerde 2. haftada düştü. Dozun iki katına çıktığı deneklerde, doz artışından sonraki ilk değerlendirme olan 2. haftanın başlangıcında daha fazla azalma gözlendi. Lipit parametrelerindeki ortalama azalma yüzdesi, deneklerin başlangıç dozunda kalmasına veya başlangıç dozunun iki katına çıkmasına bakılmaksızın her iki grup için benzerdi. 8. haftada, LDL ve toplam kolesterol için başlangıca göre değişim yüzdesi, ilaca maruz kalma aralığı boyunca sırasıyla ortalama %40 ve %30 olmuştur.

10-17 Yaş Arasındaki Pediatrik Hastalarda Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Açık etiketli bir fazın izlediği çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, heterozigot ailesel hiperkolesterolemili (FH) veya şiddetli hiperkolesterolemili 187 erkek ve kız (menarş sonrası faz), yaşları 10-17 (ortalama yaş 14.1) 26 hafta boyunca atorvastatin (n = 140) veya plasebo (n = 47) ile tedaviye randomize edildi ve ardından tümü 26 hafta boyunca atorvastatin ile tedavi edildi. Atorvastatin dozu (günde bir kez) ilk 4 hafta 10 mg idi ve daha sonra LDL kolesterol seviyesi > 3.36 mmol/L ise kademeli olarak 20 mg'a çıkarıldı. Atorvastatin, 26 haftalık çift kör fazda toplam kolesterol, LDL kolesterol, trigliseritler ve apolipoprotein B'nin plazma seviyelerini önemli ölçüde azalttı. 26 haftalık çift fazlı körlükte plasebo grubunda elde edilen atorvastatin grubuna karşı 5.91 mmol/L (aralık: 3.93-9.96 mmol/L) elde edilmiştir.

10-18 yaş arası hiperkolesterolemili hastalarda atorvastatin ile kolestipol ile yapılan başka bir pediatrik çalışma, atorvastatinin (N = 25) 26. haftada LDL kolesterolünde anlamlı bir azalmaya neden olduğunu göstermiştir (p

Şiddetli hiperkolesterolemili hastalarda (homozigot hiperkolesterolemi dahil) yapılan bir şefkatli kullanım çalışmasına atorvastatin ile tedavi edilen 46 hasta, tedaviye yanıt temelinde titre edilmiştir (bazı denekler günde 80 mg atorvastatin ile tedavi edilmiştir) Çalışma 3 yıl sürmüştür: LDL kolesterolü düşürülmüştür. %36 oranında.

Pediatrik atorvastatin tedavisinin erişkin morbidite ve mortalitesini azaltmadaki uzun vadeli etkinliği belirlenmemiştir.

Avrupa İlaç Ajansı, 0 yaşındaki çocuklarda ve heterozigot hiperkolesterolemi tedavisinde ve 0 ila 0 yaş arası çocuklarda atorvastatin ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğundan feragat etmiştir.

05.2 Farmakokinetik özellikler

absorpsiyon

Atorvastatin oral uygulamayı takiben hızla emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmax) 1 - 2 saat içinde ulaşılır Emilim miktarı atorvastatin dozuyla orantılı olarak artar Oral uygulamadan sonra film kaplı tabletlerin biyoyararlanımı %95'tir. - Atorvastatin oral solüsyonunun %99'u Atorvastatinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %12'dir ve HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesinin sistemik kullanılabilirliği yaklaşık %30'dur Düşük sistemik kullanılabilirliği gastrointestinal mukozadaki presistemik klirense ve/veya ilk geçiş hepatik metabolizmaya bağlanır .

Dağıtım

Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 L'dir. Atorvastatin, plazma proteinlerine %98 veya daha fazla bağlanır.

biyotransformasyon

Atorvastatin sitokrom P450 3A4 tarafından orto- ve para-hidroksillenmiş türevlere ve çeşitli beta oksidasyon ürünlerine metabolize edilir.Diğer metabolik yollara ek olarak, bu ürünler de glukuronidasyon yoluyla metabolize edilir.HMG-CoA redüktazın in vitro inhibisyonu orto- ve para-hidroksile metabolitler atorvastatininkine eşdeğerdir HMG-CoA redüktazın dolaşımdaki inhibitör aktivitesinin yaklaşık %70'i aktif metabolitlere atfedilir.

Eliminasyon

Atorvastatin, hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı takiben esas olarak safrada elimine edilir.Ancak, ilacın önemli enterohepatik resirkülasyona uğradığı görülmemektedir.İnsanlarda, atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 14 saattir. HMG-CoA redüktaz inhibe edici aktivite, aktif metabolitlerin katkısı nedeniyle yaklaşık 20 - 30 saattir.

Özel popülasyonlar

Yaşlı hastalar:

Sağlıklı yaşlılarda atorvastatin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları genç erişkinlerdekinden daha yüksektir, lipidler üzerindeki etkileri ise genç hasta popülasyonlarında görülenlerle karşılaştırılabilir.

Pediyatrik hastalar:

8 haftalık açık etiketli bir çalışmada, heterozigot ailesel hiperkolesterolemili ve başlangıç LDL kolesterolü ≥ 4 mmol / l olan, Tanner Evre 1 (n = 15) ve Tanner Evre ≥2 (n = 24) olan 6-17 yaş arası pediyatrik hastalar sırasıyla günde bir kez atorvastatin 5 mg veya 10 mg çiğneme tabletleri veya atorvastatin 10 mg veya 20 mg film kaplı tabletler ile tedavi edilmiştir. Atorvastatinin popülasyon farmakokinetik modelinde tek anlamlı kovaryant vücut ağırlığıydı.Atorvastatinin pediyatrik deneklerde görünen oral klerensi, vücut ağırlığına dayalı allometrik denklemler kullanılarak erişkinlerdekine benzerdi. Atorvastatin ve o-hidroksiiatorvastatine maruz kalma doz aralığında LDL kolesterol ve toplam kolesterolde önemli düşüşler gözlendi.

ait olma cinsiyeti:

Kadınlarda atorvastatin ve aktif metabolitlerinin konsantrasyonları erkeklerden farklıdır (kadınlar: C yaklaşık %20 daha yüksek ve EAA yaklaşık %10 daha düşük).Bu farklar klinik olarak anlamlı değildi, bu da klinik olarak anlamlı bir farkla sonuçlanmadı. erkekler ve kadınlar.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Böbrek hastalığı, atorvastatin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonunu veya lipid düşürücü etkilerini etkilemez.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Atorvastatin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları, kronik alkolik karaciğer hastalığı (Child-Pugh B) olan hastalarda belirgin şekilde artar (Cmaks'ın yaklaşık 16 katı ve EAA'nın yaklaşık 11 katı).

SLOC1B1 polimorfizmi:

Atorvastatin dahil tüm HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin hepatik alımı, OATP1B1 taşıyıcısını içerir. .521TT). Bu hastalarda atorvastatinin genetik olarak yetersiz emilimi de mümkündür. Etkinlik üzerindeki olası sonuçlar bilinmemektedir.

05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri

Atorvastatin, 4 in vitro test ve bir in vivo tahlilden oluşan bir bataryada mutajenik ve klastojenik potansiyel için negatifti Atorvastatin, sıçanlarda kanserojen değildi, ancak farelerde yüksek dozlarda (insanlarda elde edilen EAA0-24 saatin 6-11 katı ile sonuçlandı) önerilen en yüksek dozlar) erkeklerde hepatosellüler adenomlar ve kadınlarda hepatosellüler karsinomlar gösterdi.

Deneysel hayvan çalışmaları, HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin embriyonik gelişim veya fetüs üzerinde etkileri olabileceğini göstermiştir. Sıçanlarda, tavşanlarda ve köpeklerde, atorvastatinin doğurganlık üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır ve teratojenik değildi, ancak maternal olarak toksik olduğuna inanılan dozlarda, sıçanlarda ve tavşanlarda fetal toksisite gözlenmiştir.Sıçan neslinin gelişimi gecikmiştir ve maruziyet sırasında doğum sonrası hayatta kalma azalmıştır. annelerin yüksek doz atorvastatin. Sıçanlarda plasental geçiş kanıtı vardır Sıçanlarda atorvastatinin plazma konsantrasyonları süttekine benzerdir Atorvastatinin veya metabolitlerinin sütle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.