Herceptin - Kullanım Broşürü

Endikasyonlar Kontrendikasyonlar Kullanım Önlemleri Etkileşimler Uyarılar Dozaj ve kullanım yöntemi Aşırı doz İstenmeyen etkiler Raf ömrü ve depolama Bileşimi ve farmasötik formu

Aktif maddeler: Trastuzumab

Herceptin 150 mg infüzyonluk çözelti konsantresi için toz

Paket boyutları için Herceptin prospektüsleri mevcuttur:

• Herceptin 150 mg infüzyonluk çözelti konsantresi için toz
• Herceptin 600 mg enjeksiyonluk çözelti flakonda
• Uygulama cihazı yoluyla enjeksiyon için Herceptin 600 mg solüsyonu

Herceptin neden kullanılır? Bu ne için?

Herceptin, bir monoklonal antikor olan trastuzumab etkin maddesini içerir. Monoklonal antikorlar, spesifik proteinlere veya antijenlere bağlanır. Trastuzumab, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) adı verilen bir antijene seçici olarak bağlanmak üzere tasarlanmıştır. HER2, bazı kanser hücrelerinin yüzeyinde büyük miktarlarda bulunur ve büyümelerini uyarır. Herceptin, HER2'ye bağlandığında bu hücrelerin büyümesini durdurur ve ölmelerine neden olur.

Doktorunuz meme ve mide kanseri tedavisi için Herceptin'i aşağıdaki durumlarda reçete edebilir:

• HER2 adı verilen yüksek düzeyde protein içeren erken evre meme kanseriniz var.
• Yüksek HER2 seviyelerine sahip metastatik meme kanseriniz (birincil tümörden uzağa yayılmış meme kanseri) var. Herceptin, metastatik meme kanseri için ilk tedavi olarak kemoterapi ilaçları paklitaksel veya docetaxel ile birlikte reçete edilebilir veya diğer tedavilerin etkisiz kaldığı durumlarda tek başına reçete edilebilir. Ayrıca, HER2 ve hormon reseptörü pozitif metastatik meme kanseri (kadın cinsiyet hormonlarının varlığına duyarlı kanser) olan hastaları tedavi etmek için aromataz inhibitörleri adı verilen ilaçlarla birlikte kullanılır.
• Diğer antikanser ilaçları kapesitabin veya 5-florourasil ve sisplatin ile kombinasyon halinde yüksek HER2 seviyelerine sahip metastatik mide kanseriniz var.

Kontrendikasyonlar Herceptin ne zaman kullanılmamalıdır?

HERCEPTIN'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

• trastuzumab'a, murin (fare) proteinlerine veya diğer bileşenlerden herhangi birine alerjiniz var.
• Kanser nedeniyle istirahat halindeyken ciddi solunum problemleriniz varsa veya oksijen tedavisine ihtiyacınız varsa.

Kullanım önlemleri Herceptin'i almadan önce bilmeniz gerekenler

Doktorunuz tedavinizi yakından denetleyecektir.

Kardiyak kontroller

Herceptin ile tek başına veya bir taksan ile verilen tedavi, özellikle daha önce bir "antrasiklin" (taksanlar ve antrasiklinler kanseri tedavi etmek için kullanılan diğer iki ilaç türüdür) almışsanız, kalbinizi etkileyebilir. Bu nedenle, önce kalp fonksiyonunuz kontrol edilecektir. (her üç ayda bir) ve (iki ila beş yıla kadar) HERCEPTIN tedavisinden sonra Kalp yetmezliği belirtileri yaşıyorsanız (yani kalp kanınızı gerektiği gibi pompalamıyorsa), HERCEPTIN almayı bırakmanız gerekebilir.

Aşağıdaki durumlarda HERCEPTIN'i almadan önce doktorunuz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz:

• kalp yetmezliği, koroner arter hastalığı, kalp kapak hastalığı (kalp üfürümleri), yüksek tansiyon geçirdiyseniz, yüksek tansiyonu tedavi etmek için herhangi bir ilaç aldınız veya şu anda alıyorsanız.
• Doksorubisin veya epirubisin (kanser tedavisinde kullanılan ilaçlar) adı verilen bir ilaç almış veya halen alıyorsanız. Bu ilaçlar (veya başka herhangi bir antrasiklin) kalp kasına zarar verebilir ve Herceptin kullanırken kalp problemleri riskini artırabilir.
• Özellikle halihazırda taksan alıyorsanız, nefes darlığı çekiyorsanız. Herceptin, özellikle ilk verildiğinde nefes almada zorluğa neden olabilir. Halihazırda nefes darlığı çekiyorsanız, bu daha ciddi olabilir. Çok nadiren, tedaviden önce ciddi solunum güçlüğü çeken hastalar Herceptin aldıklarında öldüler.
• daha önce başka kanser tedavileri aldınız.

Herceptin tedavisini, paklitaksel, dosetaksel, aromataz inhibitörü, kapesitabin, 5-florourasil veya sisplatin gibi kanseri tedavi etmek için kullanılan diğer ilaçlarla birlikte alıyorsanız, bu ilaçların paket broşürünü de okumalısınız.

Çocuklar ve ergenler

Herceptin 18 yaşın altında önerilmez.

Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Herceptin'in etkisini değiştirebilir?

Başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize söyleyiniz.

Herceptin'in vücuttan atılması 7 ayı bulabilir. Bu nedenle, tedaviyi bıraktıktan sonraki 7 ay içinde herhangi bir yeni ilaca başlarsanız, doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize HERCEPTIN kullandığınızı söylemelisiniz.

Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:

Gebelik

• Hamileyseniz, hamile olabileceğinizi düşünüyorsanız veya hamile kalmayı planlıyorsanız, bu ilacı almadan önce lütfen doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize söyleyiniz.
• HERCEPTIN ile tedavi sırasında ve tedaviyi bıraktıktan sonra en az 7 ay boyunca etkili doğum kontrolü uygulamalısınız.
• Doktorunuz hamilelik sırasında HERCEPTIN almanın riskleri ve yararları hakkında sizinle görüşecektir.Nadir durumlarda, HERCEPTIN ile tedavi edilen hamile kadınlarda rahimde gelişmekte olan bebeği çevreleyen (amniyotik) sıvıda bir azalma gözlenmiştir. Bu durum uterodaki bebeğe zararlı olabilir ve fetal ölümle sonuçlanan eksik akciğer olgunlaşması ile ilişkilendirilmiştir.

Besleme zamanı

HERCEPTIN anne sütü yoluyla bebeğe geçebileceğinden, HERCEPTIN kullanırken ve son Herceptin dozunu takip eden 7 ay boyunca emzirmeyiniz.Herceptin ilacı almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Araç ve makine kullanma

HERCEPTIN'in araç veya makine kullanma yeteneğinizi etkileyip etkilemeyeceği bilinmemektedir. Bununla birlikte, titreme veya ateş gibi semptomlar yaşarsanız, bu semptomlar ortadan kalkana kadar araç veya makine kullanmamalısınız.

Dozaj ve kullanım yöntemi Herceptin nasıl kullanılır: Dozaj

Tedaviye başlamadan önce doktorunuz tümörünüzdeki HER2 miktarını belirleyecektir. Sadece HER2 düzeyi yüksek olan hastalar Herceptin ile tedavi edilecektir. HERCEPTIN yalnızca bir doktor veya hemşire tarafından verilmelidir. Doktorunuz sizin için doğru olan dozu ve tedavi programını reçete edecektir. Herceptin dozu vücut ağırlığınıza bağlıdır.

Herceptin'in iki farklı türü (formülasyonu) vardır:

• biri damar içine infüzyonla verilir (intravenöz infüzyon)
• diğeri ise deri altına enjeksiyonla (deri altı enjeksiyon) verilir.

Doktorunuz tarafından reçete edilen doğru formülasyonun uygulandığından emin olmak için ürün etiketini kontrol etmeniz önemlidir.Herceptin intravenöz formülasyonu subkutan uygulama için tasarlanmamıştır ve sadece intravenöz enjeksiyon ile uygulanmalıdır.

Herceptin intravenöz formülasyonu, "intravenöz infüzyon ("damla") olarak doğrudan damarlarınıza uygulanır. Tedavinizin ilk dozu 90 dakikalık bir süre boyunca verilir ve herhangi bir gelişme olması durumunda uygulama sırasında bir sağlık uzmanı tarafından gözlemlenirsiniz. yan etki İlk doz iyi tolere edilirse, sonraki dozlar 30 dakikalık bir süre içinde verilebilir (bkz. Bölüm 2 "Uyarılar ve Önlemler"). Alacağınız infüzyonların sayısı tedaviye verdiğiniz cevaba bağlı olacaktır. bunu onunla tartış.

Erken meme kanseri, metastatik meme kanseri ve metastatik mide kanseri olan hastalarda Herceptin 3 haftada bir uygulanır. Herceptin, metastatik meme kanseri tedavisi için haftada bir kez de verilebilir.

İlaç hatalarından kaçınmak için hazırlanan ve uygulanan ilacın Herceptin (trastuzumab) olduğundan ve trastuzumab emtansin olmadığından emin olmak için flakon etiketlerini kontrol etmek önemlidir.

Aşırı doz Herceptin'i çok fazla aldıysanız ne yapmalısınız?

Herceptin doz aşımına atfedilebilecek bilinen bir etki yoktur.

Herceptin'i kullanmayı bırakırsanız

İlk önce doktorunuzla konuşmadan bu ilacı almayı bırakmayın.Tüm dozlar her hafta veya üç haftada bir (doz programınıza bağlı olarak) doğru zamanda alınmalıdır.Bu, ilacın en iyi şekilde çalışmasına yardımcı olur.

Herceptin'in vücuttan atılması 7 ayı bulabilir. Bu nedenle doktorunuz tedaviyi bitirdikten sonra bile kalp fonksiyonunuzu izlemeye devam etmeye karar verebilir.

Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize sorunuz.

Yan Etkiler Herceptin'in yan etkileri nelerdir?

Tüm ilaçlar gibi, HERCEPTIN de yan etkilere neden olabilir, ancak bu yan etkiler herkeste görülmez. Bu yan etkilerden bazıları ciddi olabilir ve hastaneye yatmayı gerektirebilir.

Herceptin infüzyonu sırasında titreme, ateş ve diğer grip benzeri semptomlar gibi reaksiyonlar meydana gelebilir Bu etkiler çok yaygındır (10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir.) İnfüzyonla ilgili diğer semptomlar şunlardır: mide bulantısı, kusma , ağrı, kas artışı gerginlik ve titreme, baş ağrısı, baş dönmesi, nefes almada zorluk, hırıltılı solunum, yüksek veya düşük kan basıncı, kalp ritmi bozuklukları (çarpıntı, hızlı veya düzensiz kalp atışı), yüzde veya dudaklarda şişme, deri döküntüsü ve yorgunluk hissi. Bu semptomların bazıları şiddetli olabilir ve bazı hastalar öldü (bkz. Bölüm 2 "Uyarılar ve Önlemler").

Bu etkiler esas olarak ilk intravenöz infüzyonla (damar içine "damla") ve infüzyonun başlamasından sonraki ilk birkaç saat içinde ortaya çıkar. Genelde geçicidirler. İnfüzyon sırasında ve ilk infüzyonu başlattıktan sonra en az altı saat ve diğer infüzyonları başlattıktan sonra en az iki saat boyunca bir sağlık uzmanı tarafından izleneceksiniz.Eğer bir reaksiyon yaşarsanız, infüzyon yavaşlayacak veya durdurulacak ve size verilebilir. istenmeyen etkilere karşı bir tedavi. Semptomlar düzeldikten sonra infüzyona devam edilebilir.

Bazen semptomlar infüzyona başladıktan altı saatten fazla bir süre sonra başlar. Bu size olursa, derhal doktorunuzla iletişime geçin. Bazen semptomlar iyileşebilir ve daha sonra daha da kötüleşebilir.

Diğer yan etkiler, sadece infüzyonla bağlantılı olarak değil, HERCEPTIN ile tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir.Kalp sorunları bazen tedavi sırasında ve bazen de tedavi sona erdikten sonra ortaya çıkabilir ve ciddi olabilir.Kan zayıflamasını içerir. kalp yetmezliğine, kalp zarının iltihaplanmasına (şişme, kızarıklık, sıcaklık ve ağrı) ve kalp ritmi bozukluklarına yol açar. Bu, aşağıdaki gibi semptomlara yol açabilir:

• nefes darlığı (geceleri bile),
• öksürük,
• bacaklarda veya kollarda sıvı tutulması (şişme),
• çarpıntı (hızlı veya düzensiz kalp atışı).

Doktorunuz tedavi sırasında kalbinizi düzenli olarak izleyecektir, ancak yukarıdaki belirtilerden herhangi birini fark ederseniz derhal doktorunuza bildirmelisiniz.

HERCEPTIN tedavisini bitirdiğinizde yukarıdaki belirtilerden herhangi birini yaşarsanız, doktorunuzu görmeli ve önceki HERCEPTIN tedaviniz hakkında onu bilgilendirmelisiniz.

Herceptin'in çok yaygın yan etkileri (10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir):

• enfeksiyonlar
• ishal
• kabızlık
• göğüs yanıkları (dispepsi)
• zayıflık
• deri döküntüsü
• göğüs ağrısı
• karın ağrısı
• eklem ağrısı
• Bazen ateşle ilişkili düşük kırmızı kan hücresi ve beyaz kan hücresi (enfeksiyonlarla savaşmaya yardımcı olan) sayısı
• kas ağrısı
• konjonktivit
• aşırı yırtılma
• burun kanaması
• burun akıntısı
• saç kaybı
• titreme
• sıcak basmalar
• baş dönmesi
• tırnak sorunları
• kilo kaybı
• iştah kaybı
• uyuyamama (uykusuzluk)
• Değişen tat
• Düşük trombosit sayısı
• El ve ayak parmaklarında uyuşma veya karıncalanma
• Ağızda ve/veya boğazda kızarıklık, şişme veya kabarcıklar
• Ellerde ve/veya ayaklarda ağrı, şişlik, kızarıklık veya uyuşma

Herceptin'in yaygın yan etkileri (10 kişiden 1'ini etkileyebilir):

• alerjik reaksiyonlar
• kuru ağız ve cilt
• boğaz enfeksiyonları
• kuru gözler
• mesane ve cilt enfeksiyonları
• terlemek
• Zona hastalığı
• yorgunluk ve halsizlik
• sinüs iltihabı
• endişeliydi
• pankreas veya karaciğer iltihabı
• depresyon
• böbrek bozuklukları
• düşünce değişiklikleri
• artan kas tonusu veya gerginliği (hipertoni)
• astım
• kollarda ve / veya bacaklarda ağrı
• akciğer bozuklukları
• kaşıntılı döküntü
• sırt ağrısı
• uyuşukluk
• boyun ağrısı
• çürükler
• kemik ağrısı
• hemoroid
• akne
• kaşıntı
• bacak ağrısı

Herceptin'in yaygın olmayan yan etkileri 100 kişiden 1'ini etkileyebilir:

• sağırlık
• kabarcıklı döküntü

Herceptin'in nadir yan etkileri: 1000 kişiden 1'ini etkileyebilir:

• zayıflık
• sarılık
• akciğer iltihabı / yara izi

Herceptin kullanımı ile rapor edilen diğer yan etkiler: mevcut verilerden sıklığı tahmin edilemez:

• kan pıhtılaşmasında anormallikler veya değişiklikler
• anafilaktik reaksiyonlar
• yüksek potasyum seviyeleri
• beyin şişmesi
• gözlerin arkasında şişme veya kanama
• kalp zarının şişmesi
• yavaş kalp hızı
• şok
• anormal kalp ritmi
• solunum zorluğu
• Solunum yetmezliği
• akciğerlerde akut sıvı birikimi
• solunum yollarının akut daralması
• kandaki oksijen seviyelerinin anormal düşmesi
• boğaz şişmesi
• uzanırken nefes almada zorluk
• karaciğer hasarı / yetmezliği
• yüz, dudaklar ve boğazda şişme
• böbrek yetmezliği, rahimde bebeğin etrafındaki sıvı seviyelerinin anormal şekilde düşmesi
• rahimde akciğer gelişiminin başarısızlığı
• rahimde anormal böbrek gelişimi

Oluşan yan etkilerden bazıları meme kanserine bağlı olabilir. Herceptin'i kemoterapi ile birlikte alıyorsanız, bu yan etkilerden bazıları kemoterapiye bağlı olabilir.

Yan etkilerden herhangi birini yaşarsanız, lütfen doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize söyleyiniz.

Yan etkilerin raporlanması

Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla, eczacınızla veya hemşirenizle konuşun.Bu broşürde listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir.Yan etkileri Ek V'de listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da doğrudan bildirebilirsiniz. Yardımcı olabileceğiniz yan etkiler Bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlayın.

Son Kullanma ve Saklama

Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.

EXP'den sonra karton ve flakon etiketinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra bu ilacı kullanmayınız.Son kullanma tarihi o ayın son gününü ifade eder.

Buzdolabında (2°C - 8°C) saklayınız.

İnfüzyon çözeltileri, seyreltmeden hemen sonra kullanılmalıdır. Uygulamadan önce herhangi bir partikül veya renk değişikliği fark ederseniz HERCEPTIN'i kullanmayınız.

İlaçlar atık su veya evsel atıklar yoluyla atılmamalıdır.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorunuz.Bu çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.

Kompozisyon ve farmasötik form

Herceptin'in içeriği

• Aktif madde trastuzumab'dır. Her flakon, 7,2 ml enjeksiyonluk suda çözülmesi gereken 150 mg trastuzumab içerir.Sonuçta elde edilen çözelti yaklaşık 21 mg/ml trastuzumab içerir.
• Diğer bileşenler L-histidin hidroklorür, L-histidin, a dihidrat, a-trehaloz, polisorbat 20'dir.

Herceptin'in görünüşü ve paketin içeriği

Herceptin, 150 mg trastuzumab içeren bir kauçuk tıpa ile kapatılmış bir cam şişede sağlanan infüzyonluk çözelti konsantresi için bir tozdur. Toz, beyaz ila açık sarı bir liyofilize pelettir. Her paket 1 flakon toz içerir.

Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.

Herceptin hakkında daha fazla bilgi "Özellikler Özeti" sekmesinde bulunabilir. 01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI 02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM 03.0 FARMASÖTİK FORM 04.0 KLİNİK ÖZELLİKLER 04.1 Terapötik endikasyonlar 04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi 04.3 Kontrendikasyonlar 04.4 Özel uyarılar ve kullanım için uygun önlemler 04.5 Diğer tıbbi ürünler ve etkileşimler ile etkileşimler ve diğer formlar laktasyon 04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler 04.8 İstenmeyen etkiler 04.9 Doz aşımı 05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 05.1 Farmakodinamik özellikler 05.2 Farmakokinetik özellikler 05.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri 06.0 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 06.1 Yardımcı maddeler 06.2 Geçimsizlikler 06.3 Raf ömrü ve ambalajın doğası 06.5 paketin içeriği 06.6 Kullanım ve işleme talimatları 07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ 08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI O 09.0 İLK İZİN VEYA İZNİN YENİLENME TARİHİ 10.0 TELSİZ İLAÇLARI İÇİN METİN REVİZYON TARİHİ 11.0 RADYO İLAÇLARI İÇİN İÇ RADYASYON DOZİMETRİ HAKKINDA TAM VERİLER 12.0 RADYO İLAÇLAR İÇİN EK DETAYLI TALİMATLAR VE KONTROLLER

01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

HERCEPTIN 150 MG TOZ İNFÜZYON ÇÖZÜM İÇİN KONSANTRE

02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Bir flakon, süspansiyon halinde memeli hücre kültürü (Çin hamsteri yumurtalık hücreleri) tarafından üretilen, afinite kromatografisi ve iyon değişimi ile saflaştırılmış, spesifik viral inaktivasyon ve uzaklaştırma prosedürleri ile 150 mg trastuzumab, hümanize IgG1 monoklonal antikoru içerir.

Herceptin sulandırılmış çözeltisi 21 mg / ml trastuzumab içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için (bkz. bölüm 6.1).

03.0 FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti için konsantre toz.

Beyaz ila açık sarı liyofilize toz.

04.0 KLİNİK BİLGİLER

04.1 Terapötik endikasyonlar

Meme kanseri

Metastatik meme kanseri

Herceptin, HER2 pozitif metastatik meme kanseri (MBC) olan yetişkin hastaların tedavisi için endikedir:

• metastatik hastalık için en az iki kemoterapi rejimi almış hastaların tedavisi için monoterapi olarak. Hasta bu tür tedaviler için uygun değilse, daha önce uygulanan kemoterapi en az bir antrasiklin ve bir taksan içermelidir. Hormon reseptörü pozitif olan hastalar da, hasta bu tür tedavilere uygun olmadığı sürece hormon tedavisine yanıt vermemiş olmalıdır.

• metastatik hastalıkları için kemoterapi almamış ve antrasiklin tedavisi endike olmayan hastaların tedavisi için paklitaksel ile kombinasyon halinde.

• metastatik hastalıkları için kemoterapi almamış hastaların tedavisi için dosetaksel ile kombinasyon halinde.

• Daha önce trastuzumab ile tedavi edilmemiş hormon reseptörü pozitif MBC'li postmenopozal hastaların tedavisinde bir aromataz inhibitörü ile kombinasyon halinde.

Erken evre meme kanseri

Herceptin, HER2 pozitif erken meme kanseri (EBC) olan yetişkin hastaların tedavisi için endikedir:

• ameliyattan sonra, kemoterapi (neoadjuvan veya adjuvan) ve radyoterapi (varsa) (bkz. bölüm 5.1)

• paklitaksel veya dosetaksel ile kombinasyon halinde doksorubisin ve siklofosfamid ile adjuvan kemoterapiden sonra.

• doketaksel ve karboplatin ile adjuvan kemoterapi ile kombinasyon halinde.

• neoadjuvan kemoterapi ve ardından adjuvan Herceptin tedavisi ile kombinasyon halinde, lokal olarak ilerlemiş hastalıkta (inflamatuar form dahil) veya > 2 cm çapındaki tümörlerde (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Herceptin, yalnızca, doğru ve valide edilmiş bir testle belirlendiği üzere, tümörleri HER2 aşırı ekspresyonu veya HER2 geninin amplifikasyonu sergileyen metastatik veya erken evre meme kanseri olan hastalarda kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Metastatik mide kanseri

Herceptin, kapesitabin veya 5-florourasil ve sisplatin ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için antikanser tedavisi almamış, mide veya gastroözofageal bileşke HER2 metastatik adenokarsinomu olan yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.

Herceptin yalnızca, tümörleri HER2 aşırı ekspresyonuna sahip, bir IHC2 + sonucu olarak tanımlanan ve bir SISH veya FISH sonucu ile doğrulanan veya bir IHC3 + sonucu olarak tanımlanan metastatik mide kanserli (MGC) hastalara verilmelidir. Doğru ve valide edilmiş belirleme yöntemleri kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi

Tedaviye başlamadan önce HER2 ekspresyonunun ölçülmesi zorunludur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1) HERCEPTIN tedavisi yalnızca sitotoksik kemoterapi uygulamasında deneyimli bir doktor (bkz. Bölüm 4.4) tarafından başlatılmalı ve yalnızca bir sağlık çalışanı tarafından uygulanmalıdır. .

Doğru formülasyonun (intravenöz veya subkutan sabit doz) hastaya reçete edildiği şekilde uygulandığından emin olmak için ilacın etiketini kontrol etmek önemlidir.Herceptin intravenöz formülasyonu subkutan uygulama için tasarlanmamıştır ve sadece intravenöz infüzyon ile uygulanmalıdır.

Herceptin intravenöz formülasyonu ile tedaviden Herceptin subkutan formu ile tedaviye geçiş ve bunun tersi, her üç haftada bir (q3w) MO22982 çalışmasında incelenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

İlaç hatalarından kaçınmak için, hazırladığınız ve uyguladığınız ilacın Kadcyla (trastuzumab emtansine) değil Herceptin (trastuzumab) olduğundan emin olmak için flakon etiketlerini kontrol etmeniz önemlidir.

Dozaj

Metastatik meme kanseri

Her üç haftada bir yönetim

Önerilen başlangıç ​​yükleme dozu 8 mg/kg vücut ağırlığıdır.Üç haftalık aralıklarla önerilen idame dozu, yükleme dozundan üç hafta sonra başlayarak 6 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Haftalık yönetim

Herceptin'in önerilen başlangıç ​​yükleme dozu 4 mg/kg vücut ağırlığıdır. Herceptin'in önerilen haftalık idame dozu, yükleme dozundan bir hafta sonra başlamak üzere 2 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Paklitaksel veya doketaksel ile kombinasyon halinde uygulama

Pivotal çalışmalarda (H0648g, M77001), paklitaksel veya dosetaksel, ilk Herceptin dozundan sonraki gün (doz için, paklitaksel veya dosetakselin Kısa Ürün Bilgisine (KÜB) bakın) ve önceki Herceptin dozlarından hemen sonra uygulanmıştır. Herceptin dozu iyi tolere edildi.

Bir aromataz inhibitörü ile kombinasyon halinde uygulama

Pivotal çalışmada (BO16216) Herceptin ve anastrozol 1. günden itibaren uygulandı. Herceptin ve anastrozolün uygulama zamanlaması üzerinde herhangi bir kısıtlama yoktu (doz için, anastrozol veya diğer aromataz inhibitörleri için KÜB'ye bakın.).

Erken evre meme kanseri

Her üç haftada bir ve haftalık uygulama

Haftada üç kez uygulandığında Herceptin'in önerilen başlangıç ​​yükleme dozu 8 mg/kg vücut ağırlığıdır. Herceptin'in üç haftalık aralıklarla önerilen idame dozu, yükleme dozundan üç hafta sonra başlayarak 6 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Doksorubisin ve siklofosfamid ile kemoterapi sonrası paklitaksel ile birlikte haftalık uygulamada (başlangıç ​​yükleme dozu 4 mg/kg, ardından haftada bir kez 2 mg/kg).

Kombinasyon kemoterapisi dozu için bölüm 5.1'e bakın.

Metastatik mide kanseri

Her üç haftada bir yönetim

Önerilen başlangıç ​​yükleme dozu 8 mg/kg vücut ağırlığıdır. Üç haftalık aralıklarla önerilen idame dozu, yükleme dozundan üç hafta sonra başlayarak 6 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Metastatik ve erken evre meme kanseri ve metastatik mide kanseri

Tedavi süresi

Metastatik meme kanseri veya metastatik mide kanseri olan hastalar, hastalık progresyonuna kadar Herceptin ile tedavi edilmelidir. Erken meme kanseri olan hastalar, hangisi önce gelirse, 1 yıl süreyle veya nüks meydana gelene kadar Herceptin ile tedavi edilmelidir.EBC'de tedavinin bir yıldan fazla uzatılması önerilmez (bkz. bölüm 5.1).

Doz azaltma

Klinik çalışmalarda Herceptin doz azaltımı yapılmamıştır. Hastalar, geri dönüşümlü kemoterapinin neden olduğu miyelosupresyon dönemlerinde HERCEPTIN tedavisine devam edebilir, ancak bu dönemde nötropeni ile ilgili komplikasyonlar açısından yakından izlenmelidir. Dozu azaltmak veya geciktirmek için paklitaksel, dosetaksel veya aromataz inhibitörünün SmPC'sine bakın.

Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) yüzdesi başlangıca göre ≥ 10 puan azalır ve %50'nin altına düşerse, dozlama durdurulmalı ve LVEF değerlendirmesi yaklaşık 3 hafta içinde tekrarlanmalıdır. LVEF iyileşmez veya daha fazla azalırsa veya semptomatik konjestif kalp yetmezliği (KKY) gelişirse, her bir hasta için yararları risklerden daha ağır basmadığı sürece HERCEPTIN'in kesilmesi ciddi olarak düşünülmelidir. Tüm bu hastaların bir kardiyolog tarafından değerlendirilmesi ve zaman içinde takip edilmesi gerekecektir.

Kaçırılan dozlar

Hasta bir hafta veya daha az bir süredir HERCEPTIN dozunu atlamışsa, Herceptin'in olağan idame dozu (haftalık: 2 mg/kg, 3 haftada bir: 6 mg/kg) mümkün olan en kısa sürede verilmelidir. Bir sonraki programlanmış döngü için beklemeyin. Sonraki Herceptin idame dozları, ilgili doz rejimine bağlı olarak 7 veya 21 gün sonra uygulanmalıdır: haftalık veya üç haftada bir.

Hasta bir haftadan daha uzun süre bir Herceptin dozunu atlamışsa, yaklaşık 90 dakika içinde (haftalık uygulama: 4 mg/kg, 3 haftada bir uygulama: 8 mg/kg) yeni bir HERCEPTIN yükleme dozu verilmelidir. mümkün. Herceptin'in sonraki idame dozları (haftalık uygulama: 2 mg/kg, 3 haftada bir uygulama: sırasıyla 6 mg/kg), ilgili doz rejimine bağlı olarak 7 veya 21 gün sonra uygulanmalıdır: haftalık veya üç haftada bir.

belirli popülasyonlar

Yaşlı popülasyonda ve böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Bir popülasyon farmakokinetik analizinde, yaş ve böbrek yetmezliği trastuzumabın kullanılabilirliğini değiştirmedi.

Pediatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda HERCEPTIN'in spesifik kullanımı için herhangi bir endikasyon yoktur.

Uygulama yöntemi

Herceptin yükleme dozu, 90 dakikalık bir intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. İntravenöz enjeksiyon veya intravenöz bolus olarak uygulamayın. Herceptin intravenöz infüzyonu, anafilaksiyi yönetmek için eğitilmiş sağlık uzmanları tarafından ve acil durum ekipmanının varlığında uygulanmalıdır. Hastalar, ilk infüzyonun başlamasından sonra en az altı saat ve sonraki infüzyonların başlamasından sonra iki saat boyunca ateş ve titreme gibi semptomlar veya infüzyonla ilgili diğer semptomlar için gözlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8. Bu semptomlar, infüzyon durdurularak veya hızı yavaşlatılarak kontrol edilebilir. Semptomlar hafifledikten sonra infüzyona devam edilebilir.

Başlangıç ​​yükleme dozu iyi tolere edilirse, sonraki dozlar 30 dakikalık bir infüzyon olarak uygulanabilir.

Herceptin intravenöz formülasyonunun uygulamadan önce sulandırılmasıyla ilgili talimatlar için bkz. bölüm 6.6.

04.3 Kontrendikasyonlar

• Trastuzumab'a, fare proteinlerine veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık.

• İlerlemiş malignitelerin komplikasyonları nedeniyle istirahatte şiddetli dispnesi olan hastalar veya ek oksijen tedavisine ihtiyaç duyan hastalar.

04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri

Biyolojik ilaçların izlenebilirliğini artırmak için, uygulanan ürünün ticari adı ve seri numarası hastanın tıbbi kaydına açıkça kaydedilmelidir (veya beyan edilmelidir).

HER2 testi, analitik prosedürlerin yeterli doğrulamasını garanti edebilen özel bir laboratuvarda gerçekleştirilmelidir (bkz. bölüm 5.1).

Adjuvan tedavi için daha önce Herceptin'e maruz kalmış hastaların yeniden tedavisine ilişkin klinik çalışmalardan şu anda veri bulunmamaktadır.

kalp fonksiyon bozukluğu

Genel düşünce

Herceptin ile tedavi edilen hastalarda KKY gelişme riski yüksektir (Sınıf II-IV New York Kalp Derneği [NYHA]) veya asemptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu. Bu olaylar, özellikle antrasiklinler (doksorubisin veya epirubisin) ile kemoterapiden sonra, tek başına HERCEPTIN ile veya paklitaksel veya dosetaksel ile kombinasyon tedavisi gören hastalarda gözlenmiştir. Şiddetleri orta ila şiddetlidir ve ölümle ilişkilendirilmiştir (bkz. paragraf 4.8). Ek olarak, yüksek kardiyak riski olan hastaları tedavi ederken özellikle dikkatli olunmalıdır, örn. hipertansiyon, doğrulanmış koroner arter hastalığı, KKY, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) yaşlılık.

Herceptin tedavisi için tüm adaylar, ancak özellikle daha önce antrasiklin ve siklofosfamid (AC) tedavisine maruz kalmış hastalar, öykü ve fizik muayene, elektrokardiyogram (EKG), ekokardiyogram ve/veya Çoklu Kapı Alma Taraması (MUGA) dahil olmak üzere temel kardiyak durum değerlendirmesinden geçmelidir. veya MRI. İzleme, kardiyak fonksiyon bozukluğu gelişen hastaları belirlemeye yardımcı olabilir. Kardiyak fonksiyonun değerlendirilmesi, başlangıçtaki şekilde gerçekleştirilen, tedavi sırasında her 3 ayda bir ve tedavinin kesilmesinden sonra herceptin'in son uygulamasından 24 ay sonrasına kadar her 6 ayda bir tekrarlanmalıdır.

Mevcut tüm verilerin popülasyon farmakokinetik analizine göre (bkz. bölüm 5.2), trastuzumab, HERCEPTIN durdurulduktan sonra 7 aya kadar dolaşımda kalabilir. Herceptin tedavisini sonlandırdıktan sonra antrasiklin alan hastalarda kardiyak fonksiyon bozukluğu riski artabilir. Mümkünse, doktorlar Herceptin'i bıraktıktan sonra 7 aya kadar antrasiklin tedavisinden kaçınmalıdır.Antrasiklinler kullanılıyorsa, hastanın kardiyak fonksiyonu yakından izlenmelidir.

İlk taramadan sonra kardiyolojik problemler yaşayan hastalarda resmi kardiyoloji değerlendirmesi düşünülmelidir. Tüm hastalarda tedavi sırasında (örn. 12 haftada bir) kardiyak fonksiyon izlenmelidir. İzleme, kardiyak fonksiyon bozukluğu gelişen hastaların tanımlanmasına yardımcı olabilir. Asemptomatik kardiyak disfonksiyon gelişen hastalar daha sık izlemeden fayda görebilir (örn. her 6-8 haftada bir). Sol ventrikül fonksiyonunda azalmanın devam ettiğini bildiren ancak asemptomatik kalan hastalarda, HERCEPTIN tedavisinin klinik yararı gözlemlenmediyse doktor tedaviyi kesmeyi düşünmelidir.

Kardiyak disfonksiyon yaşayan hastalarda HERCEPTIN'e devam etmenin veya yeniden başlamanın güvenliliği prospektif çalışmalarda araştırılmamıştır.LVEF başlangıca göre ≥10 puan azalır ve %50'nin altına düşerse, dozlama durdurulmalı ve LVEF yaklaşık 3 hafta içinde tekrar değerlendirilmelidir. düzelmez veya daha fazla azalmaz veya semptomatik KKY gelişirse, her bir hasta için faydaların risklerden daha ağır bastığı düşünülmedikçe HERCEPTIN'in kesilmesi ciddi olarak düşünülmelidir. Bu hastalar bir kardiyolog tarafından değerlendirilmeli ve zaman içinde takip edilmelidir.

Herceptin ile tedavi sırasında semptomatik kalp yetmezliği ortaya çıkarsa, KKY için standart ilaç tedavileri ile tedavi edilmelidir. Pivotal çalışmalarda CHF veya asemptomatik kardiyak disfonksiyon gelişen hastaların çoğu, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü veya anjiyotensin reseptör blokeri (ARB) ve bir beta bloker ile standart tedavi ile düzeldi Kardiyak semptomları olan ve Herceptin ile ilişkili klinik yarar kanıtı olan çoğu hasta tedavi, başka kardiyak klinik olaylar olmadan tedaviye devam etti.

Metastatik meme kanseri

Herceptin, MBC bağlamında antrasiklinlerle birlikte uygulanmamalıdır.

Daha önce antrasiklin almış olan MBC hastaları da Herceptin tedavisi ile kardiyak fonksiyon bozukluğu riski altındadır, ancak bu risk Herceptin ve antrasiklinlerin birlikte kullanımına göre daha düşüktür.

Erken evre meme kanseri

EBC'li hastalar için, başlangıçtaki şekilde yürütülen kardiyolojik değerlendirme, tedavi sırasında her 3 ayda bir ve tedavi durdurulduktan sonra, son HERCEPTIN uygulamasından 24 ay sonrasına kadar her 6 ayda bir tekrarlanmalıdır. Antrasiklin bazlı kemoterapi alan hastalarda, son Herceptin uygulamasından sonra 5 yıla kadar veya LVEF'de devam eden bir azalma gözlenirse daha uzun süre boyunca yıllık olarak yapılması gereken ek izleme önerilir.

Miyokard enfarktüsü (MI), tıbbi tedavi gerektiren anjina pektoris, önceki veya mevcut KKY (NYHA Sınıf II-IV), LVEF kardiyomiyopatisi, tıbbi tedavi gerektiren kardiyak aritmi, klinik olarak anlamlı kalp kapak hastalığı, kötü hipertansiyon kontrollü (hipertansiyon kontrollü) olan hastalar uygun standart tıbbi tedavi ile) ve hemodinamik olarak anlamlı perikardiyal efüzyon, Herceptin ile yapılan adjuvan ve neoadjuvan EBC tedavisi pivot çalışmalarından hariç tutulmuştur. Bu nedenle bu hastalarda tedavi önerilemez.

adjuvan tedavi

Herceptin, adjuvan tedavi bağlamında antrasiklinlerle birlikte uygulanmamalıdır.

Dosetaksel ve antrasiklin olmayan karboplatin rejimi ile uygulamaya kıyasla antrasiklin bazlı kemoterapiden sonra HERCEPTIN uygulandığında erken meme kanserli hastalarda semptomatik ve asemptomatik kardiyak olayların insidansında artış gözlenmiştir ve HERCEPTIN taksanlarla birlikte uygulandığında daha belirgindir taksanlara sırayla uygulandığından daha fazla. Kullanılan rejimden bağımsız olarak, çoğu semptomatik kardiyak olay ilk 18 ay içinde meydana geldi. takip et medyan 5,5 yıllık (BCIRG006), antrasiklin tedavisini takiben bir taksan ile birlikte HERCEPTIN uygulanan hastalarda semptomatik kardiyak olayların veya LVEF'nin kümülatif oranında sürekli bir artış gözlenmiştir, bu iki karşılaştırmada yaklaşık %1 " %1'dir. kollar (antrasiklin artı siklofosfamid, ardından bir taksan ve taksan, karboplatin ve Herceptin).

Adjuvan ortamında yürütülen dört büyük çalışma, aşağıdakileri içeren kardiyak risk faktörlerini tanımlamıştır: ileri yaş (> 50 yaş), düşük LVEF (antihipertansif ilaçlar. Adjuvan kemoterapinin tamamlanmasından sonra HERCEPTIN ile tedavi edilen hastalarda, kardiyak fonksiyon bozukluğu riski, Herceptin tedavisine başlamadan önce verilen daha yüksek kümülatif antrasiklin dozu ve vücut kitle indeksi (BMI)> 25 kg / m2.

Neoadjuvan-adjuvan tedavi

Neoadjuvan-adjuvan tedaviye aday olan EBC hastalarında HERCEPTIN, antrasiklinlerle eş zamanlı olarak sadece kemoterapi almamış hastalarda ve yalnızca düşük doz antrasiklin rejimleriyle, yani maksimum kümülatif doksorubisin dozları 180 mg/m2 veya epirubisin 360 mg/m2 ile uygulanmalıdır.

Hastalar neoadjuvan ortamda tam bir düşük doz antrasiklinler ve Herceptin ile eş zamanlı olarak tedavi edildiyse, ameliyattan sonra başka sitotoksik kemoterapi verilmemelidir. Diğer durumlarda, ek sitotoksik kemoterapi ihtiyacına ilişkin karar, bireysel faktörlere göre verilmelidir.

Bugüne kadar, trastuzumabın düşük doz antrasiklin rejimleri ile birlikte uygulanmasına ilişkin deneyim, iki çalışma ile sınırlıdır (MO16432 ve BO22227).

Temel çalışma MO16432'de Herceptin, üç kür doksorubisin (kümülatif doz 180 mg/m2) içeren neoadjuvan kemoterapi ile eş zamanlı olarak uygulanmıştır.

Herceptin içeren kolda semptomatik kardiyak disfonksiyon insidansı %1.7 idi.

Temel çalışma BO22227, PK ve etkinliğin ortak birincil son noktalarına (doz öncesi Döngü 8 trastuzumabın düzeyi ve kesin cerrahide pCR oranı, (sırasıyla) (bkz. Herceptin subkutan formülasyonun SmPC'si Bölüm 5.1). Temel çalışma BO22227'de Herceptin, dört kür epirubisin (kümülatif doz 300 mg/m2) içeren neoadjuvan kemoterapi ile birlikte uygulandı; 40 aylık medyan takipte, intravenöz Herceptin kolunda konjestif kalp yetmezliği insidansı %0.0 idi.

65 yaş üstü hastalarda klinik deneyim sınırlıdır.

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar ve aşırı duyarlılık

Herceptin infüzyonu ile ilgili olarak dispne, hipotansiyon, hırıltılı solunum, hipertansiyon, bronkospazm, supraventriküler taşiaritmi, oksijen satürasyonunda azalma, anafilaksi, solunum sıkıntısı, ürtiker ve anjiyoödem dahil ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu tür olayların riskini azaltmak için premedikasyon kullanılabilir. Bu olayların çoğu, ilk infüzyonun başlamasından sonraki 2.5 saat içinde veya içinde meydana gelir. Bir infüzyon reaksiyonu varsa, HERCEPTIN infüzyonu durdurulmalı veya infüzyon hızı yavaşlatılmalı ve hasta, gözlemlenen tüm semptomlar düzelene kadar izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2). Bu semptomlar meperidin veya parasetamol gibi bir analjezik/antipiretik veya difenhidramin gibi bir antihistamin ile tedavi edilebilir.Çoğu hasta semptomlarda çözülme yaşamıştır.Semptomlar ve ardından daha fazla HERCEPTIN infüzyonları almıştır.Ciddi reaksiyonlar başarıyla tedavi edilmiştir. oksijen, beta agonistleri ve kortikosteroidler gibi destekleyici tedavi Nadir durumlarda, bu reaksiyonlar ölümcül bir sonuçla sonuçlanan bir klinik seyir ile ilişkilendirilmiştir. İlerlemiş tümörlerin komplikasyonları ve komorbiditeler nedeniyle istirahatte dispne yaşayan hastalar, daha büyük risk altında infüzyona ölümcül bir reaksiyon yaşamak için daha yüksek. Bu nedenle, bu hastalar HERCEPTIN ile tedavi edilmemelidir (bkz. bölüm 4.3).

İlk iyileşmeleri takiben klinik kötüleşme ve hızlı klinik kötüleşme ile gecikmiş reaksiyonlar da bildirilmiştir.Ölümler, infüzyondan saatler sonra ve bir haftaya kadar meydana geldi.Çok nadir durumlarda, hastalar HERCEPTIN infüzyonunu başlattıktan altı saatten fazla bir süre sonra infüzyon reaksiyonları ve pulmoner semptomlar başlangıcı yaşadılar.Hastalar bu tür olasılıklar konusunda uyarılmalıdır. gecikmeli bir başlangıçtır ve bu olursa doktorlarıyla iletişime geçmeleri söylenmelidir.

Pulmoner olaylar

Pazarlama sonrası ortamda HERCEPTIN kullanımı ile şiddetli pulmoner olaylar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).Bu olaylar bazen ölümcül olmuştur.Ayrıca pulmoner infiltratlar, akut solunum sıkıntısı sendromu, pnömoni dahil interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir. inflamasyon, plevral efüzyon, solunum sıkıntısı, akut pulmoner ödem ve solunum yetmezliği İnterstisyel akciğer hastalığı ile ilişkili risk faktörleri, bu tür bir ilişkinin zaten bilindiği taksanlar, gemsitabin, vinorelbin ve radyoterapi gibi diğer anti-neoplastik tedavilerle önceden veya eşzamanlı tedaviyi içerir. Bu olaylar bir infüzyon reaksiyonu bağlamında ortaya çıkabilir veya gecikmeli bir başlangıç ​​gösterebilir.İlerlemiş tümörlerin komplikasyonları ve komorbiditeler nedeniyle istirahatte dispne yaşayan hastalar, olayları yaşama riski daha yüksek olabilir.Bu hastalar nti bu nedenle Herceptin ile tedavi edilmemelidir (bkz. bölüm 4.3). Akciğer iltihabı varlığında, özellikle taksanlarla birlikte tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalıdır.

04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri

Resmi ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır. Klinik çalışmalarda HERCEPTIN ile birlikte uygulanan tıbbi ürünler arasında klinik olarak anlamlı etkileşimler gözlenmemiştir.

Trastuzumabın diğer antineoplastiklerin farmakokinetiği üzerindeki etkisi

HER2 pozitif metastatik meme kanserli kadınlarda yapılan BO15935 ve M77004 çalışmalarından elde edilen farmakokinetik veriler, paklitaksel ve doksorubisine (ve bunların ana metabolitleri 6-α hidroksil-paklitaksel, POH ve doksorubisinol, DOL) maruziyetin trastuzumabın varlığı ile değişmediğini göstermiştir. (IV yükleme dozu 8 mg/kg veya 4 m/kg, ardından sırasıyla 6 mg/kg q3w veya 2 mg/kg q1w IV).

Ancak trastuzumab, bir doksorubisin metabolitinin (7-deoksi-13 dihidro-doksorubisinon, D7D) toplam maruziyetini artırabilir.D7D'nin biyoaktivitesi ve bu metabolitteki artışın klinik etkisi belirsizdir.

HER2 pozitif metastatik meme kanserli Japon kadınlarda gerçekleştirilen, Herceptin (IV yükleme dozu 4 mg/kg ve IV 2 mg/kg haftalık) ve docetaxel (60 mg/m2 IV) ile tek kollu JP16003 çalışmasından elde edilen veriler, Herceptin uygulamasının, dosetakselin tek doz farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. JP19959, Herceptin ile birlikte veya onsuz uygulanan kapesitabin ve sisplatinin farmakokinetik profilini incelemek için ilerlemiş mide kanseri olan Japon erkek ve kadın hastalarda gerçekleştirilen BO18255 (ToGA) çalışmasının bir alt çalışmasıdır. Bu alt çalışmanın sonuçları, kapesitabinin biyoaktif metabolitlerine (örn. 5-FU) maruz kalmanın, sisplatin monoterapisi veya sisplatinin Herceptin ile birlikte kullanılmasıyla değişmediğini göstermektedir. Bununla birlikte, kapesitabinin kendisi, Herceptin ile kombine edildiğinde daha yüksek konsantrasyonlar ve daha uzun bir yarı ömür göstermiştir. Veriler ayrıca, Herceptin ile kombinasyon halinde kapesitabin veya kapesitabin kullanımıyla sisplatinin farmakokinetiğinin değişmediğini de göstermektedir.

Metastatik veya lokal olarak ilerlemiş, ameliyat edilemeyen HER2 pozitif meme kanserli hastalarda H4613g / GO01305 çalışmasından elde edilen farmakokinetik veriler, trastuzumabın karboplatin farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir.

Antineoplastiklerin trastuzumab farmakokinetiği üzerindeki etkileri

Herceptin monoterapisini (4 mg / kg yükleme dozu / 2 mg / kg q1w IV) takiben trastuzumabın simüle edilmiş serum konsantrasyonları ile HER2 pozitif metastatik meme kanserli Japon kadınlarda gözlemlenen serum konsantrasyonlarının karşılaştırılması (çalışma JP16003), birlikte dosetaksel uygulamasının hiçbir etkisi olmadığını göstermiştir. trastuzumabın farmakokinetiği üzerine.

Hastaların HERCEPTIN ve paklitaksel ile eşzamanlı tedavi aldığı iki Faz II çalışmasından (BO15935 ve M77004) ve bir Faz III çalışmasından (H0648g) ve HERCEPTIN'in monoterapi olarak uygulandığı iki Faz II çalışmasından (W016229 ve MO16982), HER2 pozitif metastatik meme kanseri olan kadınlarda, trastuzumabın bireysel ve ortalama serum çukur konsantrasyonlarının çalışmalar içinde ve arasında değişiklik gösterdiğini belirtir, ancak paklitakselin birlikte uygulanmasının trastuzumabın farmakokinetiği üzerindeki etkisi belirsizdir. HER2-pozitif metastatik meme kanseri olan kadınların Herceptin, paklitaksel ve doksorubisin ile eşzamanlı tedavi aldığı M77004 çalışmasındaki trastuzumab farmakokinetik verilerinin ve HERCEPTIN'in tek başına (H0649g) veya antrasiklin artı ile kombinasyon halinde uygulandığı çalışmalarda trastuzumab farmakokinetik verilerinin karşılaştırılması siklofosfamid veya paklitaksel (Çalışma H0648g), doksorubisin ve paklitakselin trastuzumabın farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi olmadığını öne sürmüştür.

H4613g / GO01305 çalışmasından elde edilen farmakokinetik veriler, karboplatinin trastuzumab farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi olmadığını göstermiştir.

Anastrozolün birlikte uygulanması, trastuzumabın farmakokinetiğini etkilemiş gibi görünmemektedir.

04.6 Hamilelik ve emzirme

Çocuk doğurma çağındaki kadınlar

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara HERCEPTIN ile tedavi sırasında ve tedavinin bitiminden sonraki 7 ay boyunca etkili doğum kontrolü kullanma ihtiyacı konusunda bilgi verilmelidir (bkz. bölüm 5.2).

Gebelik

Maymunlarda üreme çalışmaları yapıldı sinomolgus 2 mg / kg Herceptin intravenöz formülasyonunun haftalık insan idame dozunun 25 katına kadar dozlarda ve doğurganlıkta bozulma veya fetal zarar kanıtı göstermedi Trastuzumabın plasental transferi gelişim döneminde gözlendi Erken fetal (gebeliğin 20-50 günleri) ) ve geç (gebeliğin 120-150. günleri) Herceptin'in üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.Hayvan üreme çalışmaları her zaman "erkeklerde etkileri öngörmediğinden, anneye potansiyel yararları olmadıkça gebelikte Herceptin'den kaçınılmalıdır. Fetus için potansiyel risklerden daha ağır basar.

Herceptin ile tedavi edilen hamile kadınlarda, bazıları ölümcül fetal pulmoner hipoplazi ile ilişkili olan oligohidramnios ile ilişkili böbrek gelişimi ve/veya işlevinde bozulma olduğuna dair pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. Hamilelik durumunda, kadın fetüse zarar verme olasılığı konusunda bilgilendirilmelidir. Hamile bir kadın HERCEPTIN ile tedavi ediliyorsa veya Herceptin ile tedavi sırasında veya ilacın son dozunu takip eden 7 ay içinde gebelik meydana gelirse, multidisipliner bir ekip tarafından yakın izleme arzu edilir.

Besleme zamanı

Maymunlar üzerinde bir çalışma Sinomolgus emzirme döneminde, haftalık insan idame dozu olan 2 mg/kg'dan 25 kat daha yüksek dozlarda Herceptin intravenöz formülasyonu, trastuzumabın sütte salgılandığını göstermiştir. Neonatal maymun serumunda trastuzumabın varlığı, doğumdan 1 aya kadar büyüme veya gelişme üzerinde herhangi bir olumsuz etki ile ilişkili değildi. Trastuzumabın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İnsan IgG1 anne sütüne salgılandığından ve yenidoğana potansiyel zarar verme riski bilinmediğinden, kadınlar HERCEPTIN tedavisi sırasında ve son dozu takip eden 7 ay boyunca emzirmemelidir.

Doğurganlık

Doğurganlık verisi mevcut değildir.

04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler

HERCEPTIN'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir. Bununla birlikte, infüzyonla ilgili semptomlar gelişen hastalara (bkz. bölüm 4.4), semptomlar düzelene kadar araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

04.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

Herceptin (intravenöz formülasyon ve subkutan formülasyon) kullanımı ile bugüne kadar bildirilen en ciddi ve/veya yaygın advers reaksiyonlar şunları içerir: kardiyak disfonksiyon, infüzyon reaksiyonları, hematotoksisite (özellikle nötropeni), enfeksiyonlar ve pulmoner advers reaksiyonlar.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Bu bölümde şu sıklık kategorileri kullanılmıştır: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100,

Tablo 1, önemli klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda tek başına veya kemoterapi ile kombinasyon halinde intravenöz Herceptin kullanımı ile bildirilen advers reaksiyonları sunmaktadır.

Dahil edilen tüm terimler, pivotal klinik çalışmalarda gözlemlenen en yüksek yüzdeye karşılık gelir.

Tablo 1: Temel klinik çalışmalarda (N = 8386) ve pazarlama sonrası dönemde tek başına veya kemoterapi ile kombinasyon halinde intravenöz Herceptin ile bildirilen istenmeyen etkiler

Organik sistem sınıflandırması ters reaksiyon Sıklık Enfeksiyonlar ve istilalar enfeksiyon Çok yaygın nazofarenjit Çok yaygın nötropenik sepsis yaygın Sistit yaygın Zona hastalığı yaygın Etki yaygın Sinüzit yaygın cilt enfeksiyonu yaygın rinit yaygın Üst solunum yolu enfeksiyonu yaygın İdrar yolu enfeksiyonları yaygın Erizipeller yaygın selülit yaygın Farenjit yaygın sepsis Yaygın olmayan İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil) Malign tümörün ilerlemesi Bilinmeyen Tümör ilerlemesi Bilinmeyen Kan ve lenf sistemi bozuklukları ateşli nötropeni Çok yaygın Anemi Çok yaygın nötropeni Çok yaygın Beyaz kan hücresi sayısında azalma / lökopeni Çok yaygın trombositopeni Çok yaygın hipoprotrombinemi Bilinmeyen İmmün trombositopeni Bilinmeyen Bağışıklık sistemi bozuklukları aşırı duyarlılık yaygın + Anafilaktik reaksiyon Bilinmeyen + Anafilaktik şok Bilinmeyen Metabolizma ve beslenme bozuklukları Kilo verme / kilo verme Çok yaygın anoreksiya Çok yaygın hiperkalemi Bilinmeyen Psikolojik bozukluklar Uykusuzluk hastalığı Çok yaygın Endişe yaygın Depresyon yaygın Anormal düşünceler yaygın Sinir sistemi bozuklukları 1Titreme Çok yaygın Baş dönmesi Çok yaygın Baş ağrısı Çok yaygın parestezi Çok yaygın disguzi Çok yaygın Periferik nöropati yaygın hipertoni yaygın uyuşukluk yaygın ataksi yaygın parezi Nadir Beyin ödemi Bilinmeyen Göz bozuklukları konjonktivit Çok yaygın Artan gözyaşı Çok yaygın Kuru göz yaygın papilödem Bilinmeyen retina kanaması Bilinmeyen Kulak ve labirent bozuklukları Sağırlık Yaygın olmayan Kardiyak patolojiler 1 Kan basıncında azalma Çok yaygın 1 Artan kan basıncı Çok yaygın 1 Düzensiz kalp atışı Çok yaygın 1 Çarpıntı Çok yaygın 1 Kalp çarpıntısı Çok yaygın Ejeksiyon fraksiyonunun azaltılması * Çok yaygın + Kalp yetmezliği (konjestif) yaygın +1 Supraventriküler taşiaritmi yaygın kardiyomiyopati yaygın Perikardiyal efüzyon Yaygın olmayan Kardiyojenik şok Bilinmeyen perikardit Bilinmeyen Bradikardi Bilinmeyen Gallop ritmi mevcut Bilinmeyen Vasküler patolojiler sıcak basmalar Çok yaygın +1 Hipotansiyon yaygın vazodilatasyon yaygın Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar +1 Hırıltılı nefes Çok yaygın + Dispne Çok yaygın Öksürük Çok yaygın epistaksis Çok yaygın burun akıntısı Çok yaygın + Pnömoni yaygın Astım yaygın Akciğer hastalığı yaygın + Plevral efüzyon yaygın Akciğer iltihabı Nadir + Pulmoner fibroz Bilinmeyen + Solunum sıkıntısı Bilinmeyen + Solunum yetmezliği Bilinmeyen + Pulmoner infiltrat Bilinmeyen + Akut pulmoner ödem Bilinmeyen + Akut solunum sıkıntısı sendromu Bilinmeyen + Bronkospazm Bilinmeyen + Hipoksi Bilinmeyen + Oksijen doygunluğunun azaltılması Bilinmeyen gırtlak ödemi Bilinmeyen ortopne Bilinmeyen pulmoner ödem Bilinmeyen İnterstisyel akciğer hastalığı Bilinmeyen Gastrointestinal bozukluklar İshal Çok yaygın öğürdü Çok yaygın Mide bulantısı Çok yaygın 1 Dudakların şişmesi Çok yaygın Karın ağrısı Çok yaygın dispepsi Çok yaygın Kabızlık Çok yaygın stomatit Çok yaygın pankreatit yaygın Hemoroid yaygın Kuru ağız yaygın Hepatobiliyer bozukluklar hepatosellüler hasar yaygın Hepatit yaygın Karaciğerde ağrı yaygın Sarılık Nadir karaciğer yetmezliği Bilinmeyen Deri ve deri altı doku bozuklukları eritem Çok yaygın Döküntü Çok yaygın 1 Yüzün şişmesi Çok yaygın alopesi Çok yaygın Tırnak değişiklikleri Çok yaygın Palmar-plantar eritrodisestezi Çok yaygın Akne yaygın Kuru cilt yaygın morarma yaygın hiperhidroz yaygın Makülopapüler döküntü yaygın Kaşıntı yaygın onikoklaz yaygın Dermatit yaygın Ürtiker Yaygın olmayan anjiyoödem Bilinmeyen Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları artralji Çok yaygın 1 Kas gerginliği Çok yaygın miyalji Çok yaygın Artrit yaygın Sırt ağrısı yaygın Kemik ağrısı yaygın Kas spazmları yaygın boğaz ağrısı yaygın Ekstremitelerde ağrı yaygın Böbrek ve idrar bozuklukları Böbrek bozuklukları yaygın Membranöz glomerülonefrit Bilinmeyen glomerülonefropati Bilinmeyen Böbrek yetmezliği Bilinmeyen Gebelik, lohusalık ve perinatal patolojiler Oligohidramnios Bilinmeyen böbrek hipoplazisi Bilinmeyen pulmoner hipoplazi Bilinmeyen Üreme sistemi ve meme hastalıkları Meme iltihabı / mastitis yaygın Genel bozukluklar ve uygulama yeri koşulları asteni Çok yaygın Göğüs ağrısı Çok yaygın Titreme Çok yaygın Tükenmişlik Çok yaygın Grip benzeri semptomlar Çok yaygın İnfüzyona tepki Çok yaygın ağrı Çok yaygın pireksi Çok yaygın Mukoza zarının iltihaplanması Çok yaygın Periferik ödem Çok yaygın halsizlik yaygın Ödem yaygın Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar çürük yaygın

+ Ölümcül bir sonuçla bağlantılı olarak bildirilen advers reaksiyonları gösterir.

1 Büyük ölçüde İnfüzyonla İlgili Reaksiyonlar ile bağlantılı olarak rapor edilen advers reaksiyonları gösterir.Bunlar için belirli bir yüzde mevcut değildir.

* Taksanlarla kombinasyon halinde antrasiklinler ile tedaviyi takiben kombinasyon tedavisi ile gözlemlenmiştir.

Spesifik advers reaksiyonların tanımı

kalp fonksiyon bozukluğu

Konjestif kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II-IV), Herceptin kullanımıyla ilişkili yaygın bir advers reaksiyondur ve ölümcül bir sonuçla ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). HERCEPTIN ile tedavi edilen hastalarda dispne, ortopne, öksürük artışı, pulmoner ödem, s3 gallop, ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda azalma gibi kardiyak disfonksiyon belirtileri ve semptomları gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Adjuvan olarak Herceptin'in kemoterapi ile kombinasyon halinde verildiği 3 önemli klinik çalışmada, derece 3/4 kardiyak disfonksiyon (özellikle semptomatik konjestif kalp yetmezliği) insidansı, tek başına kemoterapi alan hastalarda (örn. Herceptin'i taksandan sonra sırayla almak (%0.3-0.4). bölüm 4.4).

Adjuvan kemoterapi tamamlandıktan sonra Herceptin verildiğinde, medyan 12 aylık takipten sonra bir yıl boyunca tedavi edilen koldaki hastaların %0,6'sında NYHA Sınıf III-IV kalp yetmezliği gözlendi. BO16348 çalışmasında, 8 yıllık medyan takipten sonra, Herceptin 1 yıllık kolunda şiddetli CHF (NYHA Sınıf III ve IV) insidansı %0.8 ve sol ventrikül disfonksiyonu oranı hafif semptomatik ve asemptomatik %4.6 idi. .

Herceptin ile tedavi edilen hastaların %71.4'ünde şiddetli CHF tersine çevrilebilirliği (olay sonrası en az iki ardışık LVEF değerinin ≥%50 dizisi olarak tanımlanır) gözlenmiştir.Hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonunun geri döndürülebilirliği hastaların %79.5'inde gösterilmiştir. Kardiyak disfonksiyonla ilgili olayların yaklaşık %17'si Herceptin tedavisinin tamamlanmasından sonra meydana geldi.

Herceptin intravenöz formülasyonu ile metastatik hastalığın tedavisine ilişkin önemli çalışmalarda, kardiyak disfonksiyon insidansı, ilaç paklitaksel ile kombinasyon halinde uygulandığında %9 ila %12 arasında değişirken, tek başına paklitaksel için %1 - %4 arasında değişmiştir. Monoterapide oran %6 - %9 idi. En yüksek kardiyak disfonksiyon oranı, HERCEPTIN'i antrasiklinler / siklofosfamid (% 27) ile birlikte alan hastalarda meydana geldi ve tek başına antrasiklinler / siklofosfamid ile karşılaştırıldığında önemli ölçüde daha yüksekti (% 7 - %10). Kardiyak fonksiyonun prospektif olarak izlendiği müteakip bir klinik çalışmada, Herceptin ve dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda semptomatik konjestif kalp yetmezliği insidansı %2.2 olarak bulunurken, dosetaksel monoterapisi ile tedavi edilen hastalarda bu oran %0 olarak bulunmuştur. ) bu klinik çalışmalarda kardiyak disfonksiyon geliştiren hasta, konjestif kalp yetmezliği için standart tıbbi tedavi aldıktan sonra düzeldi.

İnfüzyon reaksiyonları, alerjik tip reaksiyonlar ve aşırı duyarlılık

Herceptin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %40'ının bir tür infüzyon reaksiyonu yaşayacağı tahmin edilmektedir.Ancak, çoğu infüzyon reaksiyonunun yoğunluğu hafif ila orta şiddettedir (NCI-CTC skorlama sistemi) ve tedavinin erken dönemlerinde, yani ilk infüzyonlar sırasında meydana gelme eğilimindedir. , iki ve üç, sonraki infüzyonlarda daha az sıklıkta. Bu tür reaksiyonlar arasında titreme, ateş, dispne, hipotansiyon, hırıltılı solunum, bronkospazm, taşikardi, oksijen satürasyonunda azalma, solunum sıkıntısı, döküntü, bulantı, kusma ve baş ağrısı bulunur (bkz. bölüm 4.4). Endikasyona, veri toplama yöntemine ve trastuzumabın kemoterapi veya monoterapi ile birlikte uygulanmasına bağlı olarak.

Acil ek müdahaleler gerektiren şiddetli anafilaktik reaksiyonlar genellikle HERCEPTIN'in hem birinci hem de ikinci infüzyonu sırasında meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.4) ve ölümcül bir sonuçla ilişkilendirilmiştir.

İzole vakalarda anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir.

hematotoksisite

Febril nötropeni ve lökopeni çok sık gözlenen olaylardır. Yaygın olarak gelişen advers reaksiyonlar şunları içermektedir: anemi, trombositopeni ve nötropeni. Hipoprotrombinemi ataklarının sıklığı bilinmemektedir. Antrasiklin tedavisini takiben trastuzumab dosetaksel ile birlikte uygulandığında nötropeni riski biraz artabilir.

Pulmoner olaylar

Herceptin kullanımı ile ilişkili olarak ciddi pulmoner advers reaksiyonlar meydana gelir ve ölümcül sonuçlarla ilişkilendirilmiştir.Bunlar arasında, bunlarla sınırlı olmamak üzere, pulmoner infiltratlar, akut respiratuar distres sendromu, pnömoni, akciğer iltihabı, plevral efüzyon, solunum sıkıntısı, akut pulmoner ödem ve solunum yetmezliği (bkz. bölüm 4.4).

Avrupa Risk Yönetim Planı ile uyumlu olan risk minimizasyon önlemleri ile ilgili ayrıntılar, Kullanıma yönelik Özel uyarılar ve önlemler (bölüm 4.4) bölümünde sunulmaktadır.

immünojenisite

Neoadjuvan-adjuvan EBC tedavisi ortamında, intravenöz Herceptin ile tedavi edilen hastaların %8,1'i (24/296) trastuzumab'a karşı antikor geliştirmiştir (başlangıçta antikorların varlığından bağımsız olarak). İntravenöz Herceptin ile tedavi edilen 24 hastanın 2'sinde başlangıç ​​sonrası örneklerde trastuzumaba karşı nötralize edici antikorlar tespit edildi.

Bu antikorların klinik önemi bilinmemektedir; bununla birlikte, intravenöz Herceptin'in farmakokinetiği, etkinliği (patolojik tam yanıt [pCR] ile belirlenir) ve uygulama ile ilgili reaksiyonların (ARR'ler) ortaya çıkmasıyla belirlenen güvenliği, bu antikorlar tarafından tehlikeye atılmış gibi görünmemektedir.

Mide kanserinde Herceptin için immünojenisite verisi mevcut değildir.

Herceptin intravenöz formülasyonu ile tedaviden Herceptin subkutan formu ile tedaviye geçiş ve bunun tersi

MO22982 Çalışması, trastuzumabın intravenöz veya subkutan uygulaması için hasta tercihini değerlendirmenin birincil amacı ile Herceptin intravenöz formülasyonu ile tedaviden Herceptin subkutan formülasyonu ile tedaviye geçişi incelemiştir. Deneme, 2 kollu çapraz tasarım kullanılarak 2 kohortu (biri flakonda deri altı formülasyonla tedavi edildi ve diğeri uygulama cihazı yoluyla deri altı formülasyonla tedavi edildi) analiz etti; burada 488 hasta, her seferinde verilen iki farklı Herceptin tedavi sekansından birine randomize edildi. üç hafta (iv [Sürüm 1-4] → sc [Siklus 5-8] veya sc [Siklus 1-4] → iv [Siklus 5-8]) Herceptin IV tedavisi görmemiş denekler (%20.3) veya daha önce IV Herceptin maruziyeti (%79.7) IV → sc sekansı için (deri altı flakon formülasyonu ve deri altı uygulama cihazı formülasyonunun birleşik kohortları) advers olaylarla (tüm derecelerde) ilgili oranlar sırasıyla geçişten önce (1-4. döngüler) ve geçişten sonra tanımlanmıştır. (5-8 döngüleri) %53,8'e karşılık %56.4 olarak; sc → ev dizisi için (kombine scin kohortları) flakon ve s.c. İletim cihazı aracılığıyla), advers olay oranları (tüm dereceler) geçişten önce ve geçişten sonra %65,4'e karşılık %65.4 olarak tanımlanmıştır. %48.7.

Geçişten önce (döngü 1-4), ciddi advers olayların başlama, 3. derece advers olayların ve advers olaylar nedeniyle tedavinin kesilmesinin oranları düşüktü (

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine imkan verdiği için önemlidir. Sağlık profesyonellerinden şüpheli advers reaksiyonları ulusal raporlama sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenir. "adres www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Doz aşımı

İnsan klinik çalışmalarında hiçbir doz aşımı vakası bildirilmemiştir.Tek başına kullanılan Herceptin'in 10 mg/kg'dan fazla tek dozları klinik çalışmalarda uygulanmamıştır.Bu seviyeye kadar dozlar iyi tolere edilmiştir.

05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

05.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar, ATC kodu: L01XC03

Trastuzumab, insan epitelyal büyüme faktörü reseptörü 2'ye (HER2) karşı rekombinant hümanize bir IgG1 monoklonal antikorudur. Primer meme kanserlerinin %20-%30'unda HER2'nin aşırı ekspresyonu gözlenir.İmmünohistokimya (IHC) ve hibridizasyon ile saptanan mide kanserinde (GC) HER2 pozitiflik oranlarına yönelik çalışmalar yerinde floresan (FISH) veya hibridizasyon yerinde kromojenik (CISH), "HER2 pozitifliğinde IHC için %6,8 ila %34,0 ve FISH için %7,1 ila %42.6 aralığında geniş bir değişkenlik" olduğunu göstermiştir. Çalışmalar, HER2 aşırı ekspresyonu olan meme kanseri hastalarının, HER2 aşırı ekspresyonu olmayan kanser hastalarına göre daha kısa hastalıksız sağkalıma sahip olduğunu göstermiştir. Reseptörün hücre dışı alanı (ECD, p105) kan dolaşımına salınabilir ve serum numunelerinde ölçülebilir.

Hareket mekanizması

Trastuzumab, HER2'nin hücre dışı alanının perimembranöz bölgesi olan alt etki alanı IV'e yüksek afinite ve özgüllük ile bağlanır. Trastuzumabın HER2'ye bağlanması, HER2'nin liganddan bağımsız sinyalleşmesini inhibe eder ve HER2'nin bir aktivasyon mekanizması olan hücre dışı alanının proteolitik bölünmesini önler Sonuç olarak, trastuzumab göstermiştir ki, her ikisi de laboratuvar ortamında hayvanlarda, HER2'yi aşırı eksprese eden insan tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe edebilmek için, trastuzumab, hücre aracılı antikora bağlı sitotoksisitenin (ADCC) güçlü bir aracısıdır. Laboratuvar ortamında trastuzumab aracılı ADCC'nin, HER2'yi aşırı eksprese etmeyen tümör hücreleri üzerinde HER2 aşırı ekspresyonu olan tümör hücreleri üzerinde tercihli olarak uygulandığı gösterilmiştir.

HER2 aşırı ekspresyonunun veya HER2 gen amplifikasyonunun tespiti

Meme kanserinde HER2 aşırı ekspresyonunun veya HER2 gen amplifikasyonunun tespiti

Herceptin, yalnızca doğru ve doğrulanmış bir testle belirlendiği üzere HER2 aşırı ekspresyonu veya HER2 geninin amplifikasyonu olan kanser hastalarında kullanılmalıdır. HER2 aşırı ekspresyonu, sabitlenmiş tümör bölümlerinin immünohistokimyasal (IHC) incelemesi ile saptanmalıdır (bkz. bölüm 4.4) HER2 geninin amplifikasyonu hibridizasyon ile saptanmalıdır yerinde floresan (FISH) veya hibridizasyon ile yerinde sabit tümör bölümlerinin kromojenik (CISH). 3+ IHC skoru veya pozitif FISH veya CISH sonucu göstergesi ile HER2'nin belirgin aşırı ekspresyonu sergileyen hastalar Herceptin ile tedavi için adaydır.

Doğru ve tekrarlanabilir sonuçlar sağlamak için testler, analitik prosedürlerin geçerliliğini garanti edebilecek uzman laboratuvarlarda gerçekleştirilmelidir.

IHC etiketleme modellerini puanlamak için önerilen sistem Tablo 2'de gösterilen sistemdir:

Tablo 2 Meme Kanserinde IHC İşaretleme Modellerinin Puanlanması için Önerilen Sistem

Puan İşaretleme şablonu HER2 aşırı ekspresyonunun değerlendirilmesi 0 hiçbir işaretleme veya zar işareti gözlemlenmemiştir. Olumsuz 1+ Tümör hücrelerinin> %10'unda tespit edilen zayıf / zar zor fark edilen zar işareti. Hücreler zarın sadece bir kısmında işaretlenmiştir. Olumsuz 2+ Tümör hücrelerinin> %10'unda hafif ila orta derecede tam membran etiketlemesi tespit edildi. Yanlış anlama 3+ Tümör hücrelerinin> %10'unda güçlü tam zar etiketlemesi tespit edildi. Pozitif

Genel olarak, tümör hücresi başına HER2 geninin kopya sayısının 17. kromozomun kopya sayısına oranı 2'den büyük veya ona eşitse veya 4'ten fazla kopya varsa FISH testi pozitif olarak kabul edilir. Kromozom 17 referans olarak kullanılmıyorsa tümör hücresi için HER2 geni.

Genel olarak, kanser hücrelerinin %50'sinden fazlasında çekirdek başına HER2 geninin 5'ten fazla kopyası varsa CISH testi pozitif olarak kabul edilir.

Testleri gerçekleştirme ve yorumlamaya ilişkin eksiksiz talimatlar için, onaylanmış FISH ve CISH test paketlerine eklenmiş broşürlere bakın. HER2 testiyle ilgili resmi tavsiyeler de geçerli olabilir.

HER2 proteini veya geninin ekspresyonunu değerlendirmek için kullanılabilecek diğer herhangi bir yöntem için, analizler yalnızca valide edilmiş yöntemlerin optimal performansını sağlayan laboratuvarlar tarafından yapılmalıdır. Bu tür yöntemler, HER2 aşırı ekspresyonunu gösterecek kadar açık, kesin ve doğru olmalı ve orta (seviye 2+) yüksek (seviye 3+) HER2 aşırı ekspresyonunu ayırt edebilmelidir.

Mide kanserinde HER2 aşırı ekspresyonunun veya HER2 gen amplifikasyonunun tespiti

HER2 geninin HER2 aşırı ekspresyonunu veya amplifikasyonunu belirlemek için yalnızca doğru ve onaylanmış bir test kullanılmalıdır. İlk test olarak IHC önerilir ve HER2 gen amplifikasyonunun değerlendirilmesinin de gerekli olduğu durumlarda gümüş iyon in situ hibridizasyon (SISH) veya FISH tekniği kullanılmalıdır. Bununla birlikte, tümör histolojisi ve morfolojisinin paralel olarak değerlendirilmesine izin vermek için SISH teknolojisi önerilir. Değerlendirme prosedürlerinin validasyonunu ve doğru ve tekrarlanabilir sonuçların üretilmesini sağlamak için HER2 testi, eğitimli personel ile bir laboratuvarda gerçekleştirilmelidir. Testin yapılmasına ve sonuçların yorumlanmasına ilişkin tüm talimatlar, HER2 değerlendirmesi için kullanılan testlerle birlikte verilen ürün bilgi sayfasında bulunmalıdır.

ToGA çalışmasında (BO18255) tümörleri IHC3+ veya FISH pozitif olan hastalar HER2-pozitif olarak tanımlandı ve bu nedenle çalışmaya dahil edildi. Klinik çalışma sonuçlarına dayanarak, pozitif etkiler, IHC ile 3+ veya IHC ile 2+ ve pozitif FISH sonucu olarak tanımlanan daha yüksek HER2 protein aşırı ekspresyonu seviyesine sahip hastalarla sınırlıydı.

Bir metodoloji karşılaştırma çalışmasında (çalışma D008548), mide kanserli hastalarda HER2 gen amplifikasyonunun belirlenmesi için SISH ve FISH teknikleri arasında yüksek derecede bir uyum (> %95) gözlemlendi.

HER2 aşırı ekspresyonu, sabitlenmiş tümör bölümlerinin immünohistokimyasal (IHC) incelemesi ile belirlenmelidir HER2 geninin amplifikasyonu hibridizasyon ile tespit edilmelidir. yerinde, sabit tümör bölümlerinde SISH veya FISH kullanarak.

IHC etiketleme modellerini puanlamak için önerilen sistem Tablo 3'te gösterilen sistemdir:

Tablo 3 Mide Kanserinde IHC İşaretleme Modellerinin Puanlanması için Önerilen Sistem

Puan Cerrahi numune - işaretleme şablonu Biyopsi örneği - işaretleme şablonu HER2 aşırı ekspresyonunun değerlendirilmesi 0 Hiçbir reaktivite veya membran reaktivitesi gözlenmedi Herhangi bir tümör hücresinde reaktivite yok Olumsuz 1+ Tümör hücrelerinin ≥ %10'unda tespit edilen zayıf / zar zor algılanabilir membran reaktivitesi; hücreler zarın sadece bir kısmında reaktiftir Lekeli tümör hücrelerinin yüzdesinden bağımsız olarak zayıf / zar zor farkedilir membran reaktivitesine sahip tümör klonu Olumsuz 2+ Tümör hücrelerinin ≥ %10'unda tespit edilen hafif ila orta tam, bazolateral veya lateral membran reaktivitesi Boyanan tümör hücrelerinin yüzdesinden bağımsız olarak, tam, bazolateral veya lateral, hafif ila orta membran reaktivitesine sahip tümör klonu Yanlış anlama 3+ Tümör hücrelerinin ≥ %10'unda tespit edilen güçlü bazolateral veya lateral tam membran reaktivitesi Boyanmış tümör hücrelerinin yüzdesinden bağımsız olarak tam, bazolateral veya lateral güçlü membran reaktivitesine sahip tümör klonu Pozitif

Genel olarak, SISH veya FISH testleri, tümör hücresi başına HER2 geninin kopya sayısının kromozom 17'nin kopya sayısına oranı 2'den büyük veya buna eşitse pozitif olarak kabul edilir.

Klinik etkinlik ve güvenlik

Metastatik meme kanseri

Herceptin, HER2 aşırı ekspresyonu ve metastatik hastalık için önceki bir veya daha fazla kemoterapi rejiminin başarısızlığı ile karakterize edilen tümörleri olan MBC hastalarında kendi başına klinik deneylerde kullanılmıştır (yalnız Herceptin).

Herceptin ayrıca, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastaları tedavi etmek için paklitaksel veya dosetaksel ile kombinasyon halinde kullanılmıştır. Adjuvan antrasiklin bazlı kemoterapi ile ön tedavi gören hastalar, Herceptin ile veya Herceptin olmadan paklitaksel (175 mg / m2 3 saatlik infüzyon olarak uygulanır) ile tedavi edildi. Herceptinli veya Herceptinsiz dosetaksel (1 saatlik infüzyon olarak verilen 100 mg/m2) ile yapılan pivot çalışmada, hastaların %60'ı daha önce adjuvan antrasiklin bazlı kemoterapi almıştı. Hastalar hastalık progresyonuna kadar Herceptin ile tedavi edildi.

Daha önce adjuvan antrasiklin tedavisi almayan hastalarda paklitaksel ile kombinasyon halinde Herceptin'in etkililiği araştırılmamıştır.Ancak, hastaların daha önce antrasiklinlerle adjuvan tedavi alıp almadığına bakılmaksızın Herceptin artı dosetaksel kombinasyonu etkili olmuştur.

HER2 aşırı ekspresyonunu analiz etmek ve hastaların Herceptin monoterapisi ve Herceptin artı paklitaksel ile ilgili önemli klinik çalışmalara katılmaya uygunluğunu belirlemek için kullanılan yöntem, murin monoklonal antikorları CB11 ve 4D5 kullanılarak meme tümörlerinden sabitlenmiş materyalin HER2 immünohistokimyasal boyamasını kullandı.Bu dokular formalin içinde sabitlendi veya Bouin fiksatifi Klinik çalışmalarda kullanılan ve bir merkezi laboratuvarda gerçekleştirilen bu test yöntemi 0 ila 3+ arasında bir ölçek kullandı.2+ veya 3+ boyama ile sınıflandırılan hastalar dahil edildi, 0 veya 1+ boyama olanlar hariç tutuldu Kayıtlı hastaların %70'inden fazlasında 3+ "aşırı ekspresyon" vardı. Elde edilen veriler, HER2 (3+) aşırı ekspresyonunun daha yüksek seviyeleri olan hastalarda faydalı etkilerin daha büyük olduğunu göstermektedir.

Herceptinli veya Herceptinsiz, dosetaksel ile yapılan pivot çalışmada HER2 pozitifliğini belirlemek için kullanılan birincil test yöntemi immünohistokimya idi.Hastaların az bir kısmı hibridizasyon ile test edildi. yerinde floresanda (FISH). Bu çalışmada, kayıtlı hastaların %87'si IHC3+ hastalığı ve %95'i IHC3+ ve/veya FISH-pozitif hastalık ile karakterize edilmiştir.

Metastatik meme kanserinde haftalık uygulama

Monoterapi ve kombinasyon çalışmalarından elde edilen etkinlik sonuçları Tablo 4'te özetlenmiştir:

Tablo 4 Monoterapi ve kombinasyon tedavisi çalışmalarından elde edilen etkililik sonuçları

Parametre monoterapi Dernek terapisi Herceptin1 N = 172 Herceptin artı paklitaksel2 N = 68 Paklitaksel2 N = 77 Herceptin artı dosetaksel3 N = 92 dosetaksel3 N = 94 Yanıt oranı (%95 GA) 18 % (13-25) 49 % (36-61) 17 % (9-27) 61 % (50-71) 34 % (25-45) Medyan yanıt süresi (ay) (%95 GA) 9,1 (5,6-10,3) 8,3 (7,3-8,8) 4,6 (3,7-7,4) 11,7 (9,3-15,0) 5,7 (4,6-7,6) Medyan TTP (ay) (%95 GA) 3,2 (2,6-3,5) 7,1 (6,2-12,0) 3,0 (2,0-4,4) 11,7 (9,2-13,5) 6,1 (5,4-7,2) Medyan sağkalım (ay) (%95 GA) 16.4 (12.3-n.a.) 24,8 (18,6-33,7) 17,9 (11,2-23,8) 31,2 (27,3-40,8) 22,74 (19,1-30,8)

TTP = ilerleme zamanı; "n.a." değerlendirilemeyeceğini veya henüz elde edilmediğini gösterir.

1 Çalışma H0649g: IHC3 + hasta alt popülasyonları

2 Çalışma H0648g: IHC3 + hastalarının alt popülasyonları

3 Çalışma M77001: Tedavi amaçlı popülasyon, 24 aydaki sonuçlar

Anastrozol ile Herceptin kombinasyon tedavisi

Herceptin, hormon reseptörü pozitif HER2'yi aşırı eksprese eden MBC'ye (örn. östrojen reseptörü (ER) ve/veya progesteron reseptörü (PR)) sahip menopoz sonrası hastaların birinci basamak tedavisi için anastrozol ile kombinasyon halinde incelenmiştir. Progresyonsuz sağkalım Herceptin'de anastrozol koluyla kombinasyon halinde tek başına anastrozol koluna kıyasla iki katına çıkmıştır (2,4 aya karşı 4,8 ay). Diğer parametreler için, kombinasyon kolunda gözlemlenen gelişmeler şunlardı: toplam yanıt (%16.5'e karşı %6.7), klinik fayda (%42.7'ye karşı %27.9), ilerlemeye kadar geçen süre (4 , 8 aya karşı 2.4 ay). Tepki süresi ve tepki süresi açısından iki kol arasında fark yoktu. Kombinasyon kolundaki hastalarda medyan genel sağkalım 4,6 ay uzamıştır. Fark istatistiksel olarak anlamlı değildi, ancak tek başına anastrozol koluna kayıtlı hastaların yarısından fazlası, hastalık progresyonundan sonra Herceptin içeren bir rejimle tedavi edildi.

Metastatik meme kanserinde her üç haftada bir uygulama

Karşılaştırmalı olmayan monoterapi ve kombinasyon tedavisi çalışmalarından elde edilen etkililik verileri aşağıdaki Tablo 5'te özetlenmiştir:

Tablo 5 Monoterapi ve kombinasyon tedavisinde yürütülen karşılaştırmalı olmayan çalışmalardan etkililik sonuçları

Parametre monoterapi Dernek terapisi Herceptin1 N = 105 Herceptin2 N = 72 Herceptin artı paklitaksel3 N = 32 Herceptin artı dosetaksel4 N = 110 Yanıt oranı (%95 GA) 24 % (15 - 35) 27 % (14 - 43) 59 % (41-76) 73 % (63-81) Medyan yanıt süresi (ay) (aralık) 10,1 (2,8-35,6) 7,9 (2,1-18,8) 10,5 (1,8-21) 13,4 (2,1-55,1) Medyan TTP (ay) (%95 GA) 3,4 (2,8-4,1) 7,7 (4,2-8,3) 12.2 (6.2-n.a.) 13,6 (11-16) Medyan sağkalım (ay) (%95 GA) yok yok yok 47.3 (32-n.a.)

TTP = ilerleme zamanı; "n.a." değerlendirilemeyeceğini veya henüz elde edilmediğini gösterir.

1. Çalışma W016229: 8 mg/kg yükleme dozu, ardından her 3 haftada bir 6 mg/kg

2. MO16982 Çalışması: yükleme dozu haftada 6 mg / kg 3 kez; ardından her 3 haftada bir 6 mg / kg

3. BO15935'i inceleyin

4. MO16419'u inceleyin

İlerleme siteleri

Herceptin-paklitaksel kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda karaciğer progresyonu oranı, tek başına paklitaksel ile karşılaştırıldığında önemli ölçüde azalmıştır (%21.8'e karşı %45.7; p = 0.004) Herceptin ve paklitaksel ile tedavi edilen hastalarda, merkezi sinir sistemi progresyonu görülmüştür. tek başına paklitaksel (%12,6'ya karşı %6,5; p = 0,377).

Erken evre meme kanseri (adjuvan ayar)

Erken evre meme kanseri, invaziv, metastatik olmayan birincil meme kanseri olarak tanımlanır.

Herceptin'in adjuvan tedavi bağlamında kullanımı 4 büyük, çok merkezli, randomize çalışmada araştırılmıştır:

• BO16348 Çalışması, ameliyat, standart kemoterapi ve (varsa) radyoterapi sonrası sadece HER2 pozitif EBC'si olan hastalarda gözlem ile bir ve iki yıl boyunca her üç haftada bir Herceptin tedavisini karşılaştırmak için tasarlanmıştır. Bir yıllık Herceptin tedavisi ile iki yıllık Herceptin tedavisi arasında da bir karşılaştırma yapılmıştır. Herceptin alması amaçlanan hastalara ilk yükleme dozu 8 mg/kg, ardından bir yıl veya iki yıl boyunca her üç haftada bir 6 mg/kg verildi.

• Bir havuzlanmış analizi içeren NSAPB B-31 ve NCCTG N9831 çalışmaları, AC kemoterapisinden sonra Herceptin tedavisini paklitaksel ile birleştirmenin klinik faydasını değerlendirmek için tasarlanmıştır; ek olarak, NCCTG N9831 çalışması, ameliyattan sonra HER2 pozitif EBC'si olan hastalarda AC → P kemoterapisine karşı Herceptin'in sırayla eklenmesini de değerlendirdi.

• BCIRG 006 Çalışması, ameliyattan sonra HER2 pozitif EBC'si olan hastalarda AC kemoterapisinden sonra Dosetaksel veya Dosetaksel ve karboplatin ile Herceptin tedavisinin ilişkisini değerlendirmek için tasarlanmıştır.

HERA çalışmasındaki başlangıç ​​meme kanseri, pozitif aksiller lenf nodları veya tümör en az 1 cm çapında ise negatif aksiller lenf nodları olan ameliyat edilebilir, primer, invaziv göğüs adenokarsinomu ile sınırlandırılmıştır.

NSAPB B-31 ve NCCTG N9831'in havuzlanmış analizinde, EBC, HER2 pozitif ve aksiller lenf nodu pozitif veya HER2 pozitif ve aksiller lenf nodu negatif olarak tanımlanan, ameliyat edilebilir yüksek riskli meme kanseri olan kadınlarla sınırlıydı (tümör boyutu) > 1 cm ve ER negatif veya tümör boyutu > 2 cm, hormonal durumdan bağımsız olarak).

BCIRG 006 çalışmasında HER2 pozitif EBC, lenf nodu tutulumu (pN0) ve aşağıdakilerden en az 1'i olarak tanımlanan yüksek riskli nod pozitif veya nod negatif hastalarla sınırlandırılmıştır: tümör boyutu 2 cm'den büyük, östrojen reseptörleri ve progesteron negatif, histolojik ve/veya nükleer derece 2-3 veya yaş

Tablo 6, 12 aylık * ve 8 yıllık ** medyan takipten sonra BO16348 çalışmasından elde edilen etkililik sonuçlarını özetlemektedir:

Tablo 6 BO16348 çalışmasından etkililik sonuçları

12 aylık medyan takip * 8 yıllık medyan takip ** Parametre Gözlem N = 1693 Herceptin 1 yıl N = 1693 Gözlem N = 1697 *** Herceptin 1 yıl N = 1702 *** Hastalıksız hayatta kalma - Olayları olan hasta sayısı 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 570 (33,6 %) 471 (27,7 %) - Olaysız hasta sayısı 1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %) 1127 (66,4 %) 1231 (72,3 %) P-değerine karşı gözlem Gözleme karşı tehlike oranı 0,54 0,76 Nükssüz hayatta kalma - Olayları olan hasta sayısı 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 506 (29,8 %) 399 (23,4 %) - Olaysız hasta sayısı 1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %) 1191 (70,2 %) 1303 (76,6 %) P-değerine karşı gözlem Gözleme karşı tehlike oranı 0,51 0,73 Uzak hastalıksız sağkalım - Olayları olan hasta sayısı 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 488 (28,8 %) 399 (23,4 %) - Olaysız hasta sayısı 1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %) 1209 (71,2 %) 1303 (76,6 %) P-değerine karşı gözlem Gözleme karşı tehlike oranı 0,50 0,76 Genel hayatta kalma (ölüm) - Olayları olan hasta sayısı 40 (2,4 %) 31 (1,8 %) 350 (20,6 %) 278 (16,3 %) - Olaysız hasta sayısı 1653 (97,6 %) 1662 (98,2 %) 1347 (79,4 %) 1424 (83,7 %) P-değerine karşı gözlem 0,24 0,0005 Gözleme karşı tehlike oranı 0,75 0,76

* Gözleme karşı 1 yıllık DFS yardımcı birincil uç noktası varsayılan istatistiksel sınıra ulaştı

** Nihai analiz (hastaların %52'sinin gözlem kolundan Herceptin'e geçişi dahil)

*** 12 aylık medyan takip analizi için kesme tarihinden sonra randomize edilen az sayıda hasta nedeniyle genel bir örneklem tutarsızlığı var

Ara etkinlik analizinin sonuçları, 1 yıllık Herceptin ile gözlemin karşılaştırılması için protokolün önceden belirlenmiş istatistiksel sınırını aştı 12 aylık medyan takipten sonra, hastalıksız sağkalım (DFS) için tehlike oranı (HR) 0,54 oldu (%95 CI 0.44-0.67), 2 yıllık hastalıksız sağkalım oranı açısından Herceptin kolu lehine 7,6 yüzde puanı (%85,8'e karşı %78,2) mutlak fayda anlamına gelir.

Ortalama 8 yıllık bir takipten sonra, bir yıl boyunca HERCEPTIN tedavisinin tek başına gözleme kıyasla %24 risk azalması ile ilişkili olduğunu bulan son bir analiz yapıldı (HR = 0.76, CI %95 0.67 - 0.86). bir yıllık Herceptin tedavisi lehine 6,4 puanlık 8 yıllık progresyonsuz sağkalım oranı açısından mutlak bir faydaya dönüşür.

Bu son analizde, Herceptin tedavisinin iki yıl uzatılması, 1 yıllık tedaviye kıyasla herhangi bir ek fayda göstermedi [2 yıllık ve 1 yıllık tedavi amaçlı (ITT) popülasyonda HR DFS = 0.99 (%95 GA: 0,87 - 1,13), p-değeri = 0,90 ve HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); p-değeri = 0,78] Tedavi kolunda 2 yıl boyunca asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu oranı arttı (%8,1'e karşı %4,6 2 yıllık tedavi kolunda (%20.4), 1 yıllık tedavi kolunda (%16.3) daha fazla hastada derece 3 veya 4'ün en az bir yan etkisi vardı.

NSAPB B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarında, AC kemoterapisini takiben Herceptin, paklitaksel ile kombinasyon halinde uygulandı.

Doksorubisin ve siklofosfamid eşzamanlı olarak aşağıdaki şekilde uygulandı:

• 4 siklus boyunca her 3 haftada bir uygulanan intravenöz push doksorubisin, 60 mg/m2.

• 30 dakikada bir 600 mg/m2 intravenöz siklofosfamid, 4 döngü boyunca her 3 haftada bir uygulanır

Paklitaksel, Herceptin ile kombinasyon halinde aşağıdaki şekilde uygulandı:

• intravenöz paklitaksel - 12 hafta boyunca haftada bir kez sürekli intravenöz infüzyon olarak 80 mg/m2,

veya

• intravenöz paklitaksel - 175 mg / m2 sürekli intravenöz infüzyon olarak, 3 haftada bir 4 döngü boyunca uygulanır (her döngünün 1. günü).

DFS'nin * son analizi sırasında NSAPB B-31 ve NCCTG 9831'in havuzlanmış analizinden elde edilen etkinlik sonuçları Tablo 7'de özetlenmiştir. AC kolundaki hastalar için medyan takip süresi 1.8 yıldı → P ve 2.0 AC → PH kolundaki hastalar için yıl.

Tablo 7 DFS'nin nihai analizi sırasında NSABP B-31 ve NCCTG 9831'in birleştirilmiş analizinden elde edilen etkinlik sonuçlarının özeti *

Parametre AC → P (n = 1679) AC → PH (n = 1672) Tehlike oranı e karşı AC → P (%95 GA) p değeri Hastalıksız hayatta kalma Olaylı hasta sayısı (%) 261 133 0,48 (0,39-0,59) P uzak nüks Olaylı hasta sayısı 193 96 0,47 (0,37-0,60) P Ölüm (OS olayı): Olaylı hasta sayısı 92 62 0,67 (0,48-0,92) p = 0.014 **

A: doksorubisin; C: siklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

* AC → P kolundaki hastalar için 1.8 yıl ve AC → PH kolundaki hastalar için 2.0 yıl medyan takip süresinde.

** OS için p değeri, AC → PH ile AC → P karşılaştırması için önceden belirlenmiş istatistiksel sınırı aşmadı.

Bağlı "uç nokta primer, DFS, paklitaksel kemoterapisine Herceptin eklenmesi, hastalığın tekrarlama riskinde %52'lik bir azalma ile sonuçlanmıştır.Tehlike oranı, 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı açısından %11,8'lik (%87,2'ye karşı %75.4) mutlak bir faydaya dönüşmektedir. %) AC → PH (Herceptin) kolu lehine.

Bir güvenlik güncellemesi sırasında, 3.5-3.8 yıllık bir medyan takipten sonra, "DFS analizi, DFS'nin son analizinde gösterilen yararın kapsamını yeniden doğruladı. karşıdan karşıya geçmek Herceptin'in paklitaksel kemoterapisine eklenmesi, hastalığın tekrarlama riskinde %52'lik bir azalma ile sonuçlandı.

NSABP B-31 ve NCCTG 9831 çalışmalarının birleşik analizinden önceden planlanmış nihai OS analizi, 707 ölüm sırasında gerçekleştirilmiştir (AC → PH grubunda medyan takip süresi 8,3 yıldır). AC → P tedavisi ile gözlemlenenle karşılaştırıldığında, AC → PH tedavisi OS'de istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme ile sonuçlandı (katmanlı HR = 0.64; %95 GA [0.55 - 0.74]; p-değeri log-rank

NSABP B-31 ve NCCTG 9831'in havuzlanmış analizinden elde edilen nihai OS sonuçları, aşağıdaki Tablo 8'de özetlenmiştir.

Tablo 8 NSABP B-31 ve NCCTG 9831'in birleşik analizinden elde edilen genel sağkalımın nihai analizi

Parametre AC → P (n = 2032) AC → PH (n = 2031) AC'ye karşı P değeri → P. AC'ye karşı Tehlike Oranı → P (%95 GA) Ölüm (OS olayı): Olay olan hasta sayısı (%) 418 (20,6%) 289 (14,2%) 0,64 (0,55 - 0,74)

A: doksorubisin; C: siklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

DFS analizi ayrıca NSABP B-31 ve NCCTG N9831'in birleşik analizinden ortaya çıkan son OS analizinde de yapılmıştır.DFS analizinin güncellenmiş sonuçları (katmanlı HR = 0.61; %95 CI [0.54 - 0.69]) AC → P kolundaki hastaların %24.8'inin Herceptin ile tedaviye geçmesine rağmen DFS'nin kesin primer analizinde gözlemlenene benzer DFS yararları %77,2 hastalıksız sağkalım oranı (%95 GA: %75,4 - %79,1) ) AC → PH kolunda, AC → P koluna kıyasla %11,8'lik bir mutlak fayda ile 8 yılda tahmin edilmiştir.

BCIRG 006 çalışmasında Herceptin, dosetaksel ile kombinasyon halinde, AC ile kemoterapiden sonra (AC → DH) veya dosetaksel ve karboplatin (DCarbH) ile kombinasyon halinde uygulandı.

Dosetaksel aşağıdaki şekilde uygulandı:

• intravenöz docetaxel - 4 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 1 saatlik intravenöz infüzyon olarak 100 mg/m2 (ilk docetaxel siklusunun 2. günü, daha sonra her siklusun 1. günü)

veya

• intravenöz docetaxel - 75 mg / m2, 1 saatlik intravenöz infüzyon olarak, her 3 haftada bir 6 döngü (ilk döngünün 2. günü, ardından sonraki her döngünün 1. günü)

bunu takiben:

• karboplatin - hedef EAA = 6 mg/ml/dk'da 30-60 dakika süren intravenöz infüzyon olarak uygulanır, toplam altı döngü için her 3 haftada bir tekrarlanır

Herceptin, kemoterapi ile kombinasyon halinde haftada bir ve daha sonra toplam 52 hafta boyunca her 3 haftada bir verildi.

BCIRG 006'dan elde edilen etkinlik sonuçları Tablo 9 ve 10'da özetlenmiştir. Ortalama takip süresi AC → D kolunda 2.9 yıl ve AC → DH ve DCarbH kollarının her birinde 3.0 yıl olmuştur.

Tablo 9 BCIRG 006 AC → D çalışmasından etkililik analizlerinin özeti e karşı AC → DH

Parametre AC → D (n = 1073) AC → DH (n = 1074) Tehlike oranı e karşı AC → D (%95 GA) p değeri Hastalıksız hayatta kalma Olaylı hasta sayısı 195 134 0,61 (0,49-0,77) P uzak nüks Olaylı hasta sayısı 144 95 0,59 (0,46-0,77) P Ölüm (OS olayı) Olaylı hasta sayısı 80 49 0,58 (0,40-0,83) p = 0.0024

AC → D = siklofosfamid ile kombinasyon halinde doksorubisin, ardından dosetaksel; AC → DH = siklofosfamid ile kombinasyon halinde doksorubisin, ardından trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel; CI = güven aralığı.

Tablo 10 BCIRG 006 AC → D çalışmasından etkililik analizlerinin özeti e karşı DCarbH

Parametre AC → D (n = 1073) DCarbH (n = 1074) Tehlike oranı e karşı AC → D (%95 GA) Hastalıksız hayatta kalma Olaylı hasta sayısı 195 145 0,67 (0,54-0,83) p = 0.0003 uzak nüks Olaylı hasta sayısı 144 103 0,65 (0,50-0,84) p = 0.0008 Ölüm (OS olayı) Olaylı hasta sayısı 80 56 0,66 (0,47-0,93) p = 0.0182

AC → D = siklofosfamid ile kombinasyon halinde doksorubisin, ardından dosetaksel; DCarbH = dosetaksel, karboplatin ve trastuzumab; CI = güven aralığı

BCIRG 006 çalışmasında "uç nokta birincil, DFS, tehlike oranı, 3 yıllık hastalıksız sağkalım açısından AC → DH kolu (Herceptin) lehine 5,8 yüzde puanı (%86,7'ye karşı %80,9) ve yüzde 4,6 puanlık mutlak bir faydaya dönüşür. AC → D yerine DCarbH (Herceptin) kolu lehine (%85.5'e karşı %80.9).

BCIRG 006 çalışmasında, DCarbH (TCH) kolundaki 213/1075 hasta, AC DH (AC TH) kolundaki 221/1074 hasta ve AC → D (AC T) kolundaki 217/1073 hasta Karnofsky performans durumu ≤ ≤ 90 (80 veya 90). Bu hasta alt grubunda hastalıksız sağkalım (DFS) yararı gözlemlenmedi (tehlike oranı = 1.16; %95 CI [0.73, 1.83] DCarbH (TCH) için AC kolu D (AC T); tehlike oranı 0.97; AC DH (AC TH) ve AC D kolu için %95 GA [0.60, 1.55]).

Ayrıca bir analiz yapıldı olay sonrası Tablo 11'de özetlendiği gibi, DFS ve semptomatik kardiyak olayları birleştiren NSABP B-31 / NCCTG N9831'in ortak analizinden (JA) ve klinik çalışma BCIRG006'dan elde edilen keşif verileri:

Tablo 11 Analizi olay sonrası NSABP B-31 / NCCTG N9831'in ortak analizinden (JA) ve DFS ile semptomatik kardiyak olayları birleştiren klinik çalışma BCIRG006'dan elde edilen sonuçların araştırılması

AC pH (e karşı AC P) (NSABP B-31 ve NCCTG N9831) * AC DH (e karşı AC D) (BCIRG 006) DCarbH (e karşı AC D) (BCIRG 006) Birincil etkinlik analizi DFS Tehlike oranları (%95 GA) 0,48 (0,39; 0,59) 0,61 (0,49; 0,77) 0,67 (0,54; 0,83) p değeri P P p = 0.0003 Keşif analizi post-hoc semptomatik DFS ve kardiyak olaylarla Tehlike oranları (%95 GA) 0,64 (0,53; 0,77) 0,70 (0,57; 0,87) 0,71 (0,57; 0,87)

A: doksorobsin; C: siklofosfamid; P: paklitaksel; D: doketaksel; Karbonhidrat: karboplatin; H: trastuzumab

CI = güven aralığı

* Son DFS analizi sırasında Medyan takip süresi AC → P kolunda 1.8 yıl ve AC → PH kolunda 2.0 yıldı.

Erken evre meme kanseri (neoadjuvan-adjuvan bağlamı)

Bugüne kadar, adjuvan ortamda kemoterapi ile birlikte uygulanan Herceptin'in etkinliğini neoadjuvan / adjuvan ayarına karşı karşılaştıran hiçbir sonuç mevcut değildir.

Neoadjuvan-adjuvan tedavisi bağlamında, çok merkezli, randomize bir klinik çalışma olan MO16432 çalışması, Herceptin'in hem antrasiklin hem de taksan içeren neoadjuvan kemoterapi ve ardından adjuvan olarak Herceptin ile birlikte uygulanmasının klinik etkinliğini değerlendirmek için tasarlanmıştır. toplam 1 yıllık tedavi.Çalışma, yeni teşhis edilmiş lokal ileri (evre III) veya inflamatuar EBC'li hastaları kaydetmiştir. HER2 + tümörlü hastalar, neoadjuvan adjuvan Herceptin veya tek başına neoadjuvan kemoterapi ile eşzamanlı olarak neoadjuvan kemoterapi almak üzere randomize edilmiştir.

MO16432 çalışmasında, Herceptin (8 mg/kg yükleme dozu, ardından her 3 haftada bir idame olarak 6 mg/kg), 10 kür neoadjuvan kemoterapi ile eşzamanlı olarak aşağıdaki şekilde uygulandı:

• Doksorubisin 60 mg/m2 ve paklitaksel 150 mg/m2, 3 siklus boyunca 3 haftada bir,

bunu takiben

• 4 siklus boyunca 3 haftada bir 175 mg/m2 paklitaksel,

bunu takiben

• 3 siklus için her 4 haftada bir 1. ve 8. günde CMF,

tarafından ameliyattan sonra takip

• ek adjuvan Herceptin kursları (1 yıllık tedavi tamamlandıktan sonra).

MO16432 çalışmasından elde edilen etkililik sonuçları Tablo 12'de özetlenmiştir. Herceptin kolundaki medyan takip süresi 3.8 yıl olmuştur.

Tablo 12 MO16432 çalışmasından etkililik sonuçları

Parametre Kemoterapi + Herceptin (n = 115) Tek başına kemoterapi (n = 116) Olaysız hayatta kalma Tehlike Oranı (%95 GA) Olaylı hasta sayısı 46 59 0,65 (0,44; 0,96) p = 0,0275 Toplam patolojik tam yanıtlar * (%95 GA) 40% (31,0; 49,6) 20,7% (13,7; 29,2) P = 0.0014 Genel hayatta kalma Tehlike Oranı (%95 GA) Olaylı hasta sayısı 22 33 0.59 (0.35, 1.02) p = 0.0555

* meme ve aksiller lenf düğümlerinde invaziv karsinomun olmaması olarak tanımlanır

3 yıllık olaysız sağkalım oranı (%52'ye karşı %65) açısından Herceptin kolu lehine 13 puanlık mutlak bir fayda tahmin edilmiştir.

Metastatik mide kanseri

Herceptin, tek başına kemoterapiye karşı kemoterapi ile kombinasyon halinde randomize, açık etiketli bir faz III ToGA çalışmasında (BO18255) incelenmiştir.

Kemoterapi şu şekilde uygulandı:

• kapesitabin - 6 döngü için 3 haftada bir 14 gün boyunca günde iki kez 1000 mg / m2 ağızdan (1. günün akşamından 15. günün sabahına kadar)

veya

• İntravenöz 5-fluorourasil - 5 gün boyunca sürekli intravenöz infüzyon olarak 800 mg / m2 / gün, 6 siklus için 3 haftada bir verilir (her siklusun 1 ila 5 günleri)

İki ilacın her biri aşağıdakilerle uygulandı:

• sisplatin - 6 döngü için her 3 haftada bir 80 mg / m2, her döngünün 1. gününde verilir.

BO18225 çalışmasından elde edilen etkinlik sonuçları Tablo 13'te özetlenmiştir:

Tablo 13 BO18225 çalışmasından etkililik sonuçları

Parametre FP N = 290 FP + H N = 294 İK (%95 GA) P değeri Genel sağkalım, medyan ay 11,1 13,8 0,74 (0,60-0,91) 0,0046 Progresyonsuz sağkalım, medyan ay 5,5 6,7 0,71 (0,59-0,85) 0,0002 Hastalığın ilerlemesine kadar geçen süre, medyan ay 5,6 7,1 0,70 (0,58-0,85) 0,0003 Genel yanıtların yüzdesi,% 34,5 % 47,3 % 1.70a 0,0017 Yanıt süresi, medyan ay 4,8 6,9 0,54 (0,40-0,73)

FP + H: Floropirimidin / Sisplatin + Herceptin

FP: floropirimidin / sisplatin

a Oran oranı

Daha önce lokal olarak ilerlemiş veya nükseden ve/veya mide veya gastroözofageal bileşkenin metastatik, inoperabl HER2 pozitif adenokarsinomu nedeniyle tedavi edilmemiş, küratif tedaviye aday olmayan hastalar çalışmaya alındı. L"uç nokta birincil, randomizasyon tarihinden herhangi bir nedenden ölüm tarihine kadar geçen süre olarak tanımlanan genel sağkalımdı. Analiz sırasında, toplam 349 randomize hasta ölmüştü: kontrol kolunda 182 hasta (%62,8) ve tedavi kolunda altta yatan tümörle ilgili 167 hasta (%56,8).

Post-hoc alt grup analizi, pozitif tedavi etkilerinin, daha yüksek HER2 proteini seviyelerine (IHC 2 + / FISH + veya IHC 3+) sahip tümörlerle sınırlı olduğunu gösterir.Yüksek düzeyde HER2 aşırı ekspresyonu olan alt grupta medyan genel sağkalım, 16'ya karşı 11.8 aydı. ay, HR 0.65 (%95 CI 0.51-0.83) ve progresyonsuz sağkalım 5.5 aya karşı 7.6 aya, HR 0.64 (%95 GA 0.51-0.79) FP kolunda FP + H koluna karşılık geldi. genel sağkalım IHC2 + / FISH + grubunda 0.75 (%95 CI 0.51-1.11) ve IHC3 + / FISH + grubunda 0.58 (%95 CI 0.41-0.81) idi.

ToGA çalışmasında (BO18255) gerçekleştirilen keşif amaçlı bir alt grup analizinde, başlangıç ​​ECOG PS 2 [HR 0.96 (%95 CI 0 , 51-1.79]), ölçülemeyen [ HR 1.78 (%95 CI 0.87-3.66)] ve lokal olarak ilerlemiş [HR 1.20 (%95 CI 0.29-4.97)] hastalığı.

Pediatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, mide ve meme kanserinde pediyatrik popülasyondaki tüm alt gruplarda Herceptin ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğunu kaldırmıştır (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).

05.2 Farmakokinetik özellikler

Trastuzumabın farmakokinetiği, 18 faz I, II ve III çalışmasında HER2-pozitif MBC, EBC veya ileri mide kanseri (AGC) veya diğer kanserleri olan 1.582 gönüllüden toplanan veriler kullanılarak popülasyon farmakokinetik model analizi ile değerlendirildi. Herceptin'in uygulandığı IV. Konsantrasyon / zaman profilini tanımlamak için merkezi bölmeden paralel doğrusal ve doğrusal olmayan eliminasyona sahip iki bölmeli bir model kullanıldı. Doğrusal olmayan eliminasyon nedeniyle, konsantrasyon azaldıkça toplam klirens arttı. trastuzumab için sabit bir yarı ömür değeri çıkarılamaz. Bir doz aralığında azalan konsantrasyonlarla t1 / 2 azalma (bkz. Tablo 16) MBC ve EBC'li hastalarda farmakokinetik parametrelerin benzer değerleri vardı [örn. bölmenin merkezi (Vc) ve popülasyon tarafından öngörülen kararlı durum maruziyeti (Cmin, Cmax ve AUC)]. Lineer klirens MBC için 0.136 L/gün, EBC için 0.112 L/gün ve AGC için 0.176 L/gün idi.Lineer olmayan eliminasyon parametre değerleri maksimum eliminasyon hızı (Vmax) için 8.81 mg/gün ve 8.92 mcg/mL idi. MBC, EBC ve AGC'li hastalar için Michaelis-Menten sabiti (Km) için Merkezi bölmenin hacmi MBC ve EBC'li hastalar için 2,62 l ve AGC'li hastalar için 3,63 l'dir.Primer tümör formuna ek olarak, nihai popülasyon farmakokinetik modeli, trastuzumab maruziyetini etkileyen önemli etkileri istatistiksel olarak değişkenler olarak vücut ağırlığı, serum aspartat aminotransferaz ve albümini tanımlamıştır. Bununla birlikte, bu ortak değişkenlerin trastuzumab maruziyeti üzerindeki etkisinin büyüklüğü, trastuzumab konsantrasyonları üzerinde olası olmayan klinik olarak anlamlı bir etki ortaya koymuştur.

Onaylanan doz rejimleri ile tedavi edilen MBC, EBC ve AGC'li hastalar için popülasyon farmakokinetiğinden (5. - 95. persentil ile medyan) tahmin edilen maruziyet değerleri ve klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda (Cmax ve Cmin) farmakokinetik parametrelerin değerleri q1w (haftalık dozlama) ve q3w (her üç haftada bir dozlama) Tablo 14 (Döngü 1), Tablo 15 (kararlı durum) ve Tablo 16'da (farmakokinetik parametreler) gösterilmiştir.

Tablo 14 MBC, EBC ve AGC hastalarında Herceptin IV rejimleri için Döngü 1'de (Medyan 5. - 95. persentil) Popülasyon Öngörülen Maruziyet Farmakokinetik Değerleri

yönetim rejimi Birincil tümör formu Numara. Cmin (mcg / ml) Cmax (mcg / ml) AUC0-21 gün (mcg.die / ml) 8 mg / kg + 6 mg / kg q3w MBC 805 28,7 (2,9 - 46,3) 182 (134 - 280) 1376 (728 - 1998) EBC 390 30,9 (18,7 - 45,5) 176 (127 - 227) 1390 (1039 - 1895) AGC 274 23,1 (6,1 - 50,3) 132 (84,2 - 225) 1109 (588 - 1938) 4 mg / kg + 2 mg / kg q1w MBC 805 37,4 (8,7 - 58,9) 76,5 (49,4 - 114) 1073 (597 - 1584) EBC 390 38,9 (25,3 - 58,8) 76,0 (54,7 - 104) 1074 (783 - 1502)

Tablo 15 MBC, EBC ve AGC Hastalarında Herceptin IV Rejimleri için Popülasyon Sabit Durum Farmakokinetik Maruziyet Değerleri (5. - 95. Persentil)

yönetim rejimi Birincil tümör formu Numara. Cmin, ss (mcg / ml) Cmax, ss (mcg / ml) AUC ss, 0-21 gün (mcg.die / ml) Kararlı duruma geçme zamanı *** (hafta) 8 mg / kg + 6 mg / kg q3w MBC 805 44,2 (1,8 - 85,4) 179 (123 - 266) 1736 (618 - 2756) 12 EBC 390 53,8 (28,7 - 85,8) 184 (134 - 247) 1927 (1332 -2771) 15 AGC 274 32,9 (6,1 - 88,9) 131 (72,5 -251) 1338 (557 - 2875) 9 4 mg / kg + 2 mg / kg q1w MBC 805 63,1 (11,7 - 107) 107 (54,2 - 164) 1710 (581 - 2715) 12 EBC 390 72,6 (46 - 109) 115 (82,6 - 160) 1893 (1309 -2734) 14

* Cmin, ss - Sabit durumda Cmin

** Cmax, ss = Kararlı durumda Cmax

*** kararlı durumun %90'ında zaman

Tablo 16 MBC, EBC ve AGC Hastalarında Herceptinin IV Rejimleri için Kararlı Durumda Popülasyon Öngörülen Farmakokinetik Parametre Değerleri

yönetim rejimi Birincil tümör formu Numara. Cmax, ss'den Cmin, ss'ye (l / gün) toplam CL aralığı Cmax, ss'den Cmin, ss'ye (gün) t½ aralığı 8 mg / kg + 6 mg / kg q3w MBC 805 0,183 - 0,302 15,1 - 23,3 EBC 390 0,158 - 0,253 17,5 - 26,6 AGC 274 0,189 - 0,337 12,6 - 20,6 4 mg / kg + 2 mg / kg q1w MBC 805 0,213 - 0,259 17,2 - 20,4 EBC 390 0,184 - 0,221 19,7 - 23,2

Trastuzumab yıkama

Trastuzumabın arınma süresi, popülasyon farmakokinetik modeli kullanılarak intravenöz q1w veya q3w uygulamayı takiben değerlendirildi. Bu simülasyonların sonuçları, hastaların en az %95'inin konsantrasyonlara ulaşacağını göstermektedir.

Dolaşımdaki çözünür antijen

Sadece bir hasta alt grubu için bilgi içeren ortak değişkenlerin keşif analizleri, daha yüksek HER2-ECD çözünür antijen (SHED) seviyelerine sahip deneklerin daha hızlı (daha düşük Km) doğrusal olmayan klirense (p SGOT / AST; çözünür antijenin klirens üzerindeki etkisine atfedilebilir) önerdi. SGOT / AST seviyeleri.

Mide kanserli hastaların serumunda HER2 reseptörünün (çözünür antijen) dolaşımdaki hücre dışı domeni seviyesi hakkında veri yoktur.

05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri

6 aya kadar süren çalışmalarda tek veya tekrarlanan doza bağlı toksisite veya teratoloji, dişi doğurganlığı veya son gebelik / plasental geçiş döneminde toksisite çalışmalarında üreme toksisitesi kanıtı yoktu.Herceptin genotoksik değildir.A formülasyonun ana eksipiyanlarından biri olan trehaloz çalışması herhangi bir toksisite göstermedi.

Herceptin'in karsinojenik potansiyelini veya erkek fertilitesi üzerindeki etkilerini belirlemek için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER

06.1 Yardımcı maddeler

L-histidin hidroklorür

L-histidin

a, a-trehaloz dihidrat

polisorbat 20

06.2 Uyumsuzluk

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6'da belirtilenler dışındaki diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalı veya seyreltilmemelidir.

Glukoz çözeltileri ile seyreltmeyin, çünkü bunlar proteinin birikmesine neden olur.

06.3 Geçerlilik süresi

4 yıl

Enjeksiyonluk su ile sulandırıldıktan sonra, sulandırılan çözelti 2°C ila 8°C'de 48 saat fiziksel ve kimyasal olarak stabil kalır. Yeniden yapılandırılmış çözeltinin kalıntıları atılmalıdır.

9 mg / mL (% 0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi içeren polivinil klorür, polietilen veya polipropilen torbalarda infüzyon için herceptin çözeltileri, 30 ° C'yi aşmayan sıcaklıklarda 24 saat boyunca fiziksel ve kimyasal olarak stabil kalır.

Mikrobiyolojik açıdan, sulandırılmış solüsyon ve Herceptin infüzyon solüsyonu hemen kullanılmalıdır. Ürün, kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altında yapılmadıkça, sulandırılıp seyreltildikten sonra saklanmamalıdır. Ürün hemen kullanılmazsa, kullanımdaki saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.

06.4 Depolama için özel önlemler

Buzdolabında saklayın (2°C - 8°C)

İlk açmadan sonraki saklama koşulları için 6.3 ve 6.6 bölümlerine bakın.

06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği

Herceptin şişesi:

Flor film lamine butil kauçuk kapaklı 15 mL tip I şeffaf cam flakon 150 mg trastuzumab içerir.

Her paket bir flakon içerir.

06.6 Kullanım ve kullanım talimatları

Uygun aseptik tekniklere bağlı kalın. Herceptin'in her flakonu, 7,2 mL steril enjeksiyonluk su (birlikte verilmez) ile sulandırılır. Sulandırma için diğer solventlerin kullanılmasından kaçının. Bu, yaklaşık 21 mg/mL trastuzumab içeren ve pH'ı yaklaşık 6,0 olan 7,4 mL tek dozluk çözelti verir. %4'lük bir hacim fazlası, programlanan flakondan aspirasyonu garanti eder. 150 mg'lık doz.

Herceptin, sulandırma prosedürü sırasında dikkatle kullanılmalıdır. Sulandırma veya sulandırılmış çözeltinin çalkalanması sırasında oluşan aşırı köpürme, flakondan çekilebilecek Herceptin miktarında sorunlara neden olabilir.

Sulandırılmış çözelti dondurulmamalıdır.

Sulandırma talimatları:

1) Steril bir şırınga kullanarak, liyofilize Herceptin içeren flakona yavaş yavaş 7,2 mL enjeksiyonluk su enjekte edin ve akışı liyofilize maddeye yönlendirin.

2) Sulandırmayı kolaylaştırmak için flakonu yavaşça döndürün. ÇALKALAMA!

Sulandırma sırasında hafif köpürme olağandışı değildir. Şişenin yaklaşık 5 dakika dik durmasına izin verin. Herceptin sulandırıldığında, görünür partikül içermeyen berrak, renksiz ila açık sarı bir çözelti görünümü alır.

Gerekli çözümün hacmini belirleyin:

• 4 mg trastuzumab / kg vücut ağırlığı yükleme dozuna veya müteakip haftalık 2 mg trastuzumab / kg vücut ağırlığı dozuna göre:

Hacim (mL) = Vücut ağırlığı (kg) x dozaj (yükleme dozu için 4 mg/kg veya idame dozu için 2 mg/kg) 21 (mg / mL, sulandırılmış çözeltinin konsantrasyonu)

• 8 mg trastuzumab / kg vücut ağırlığı yükleme dozuna veya her 3 haftada bir 6 mg trastuzumab / kg vücut ağırlığına göre:

Hacim (mL) = Vücut ağırlığı (kg) x dozaj (yükleme dozu için 8 mg/kg veya idame dozu için 6 mg/kg) 21 (mg / mL, sulandırılmış çözeltinin konsantrasyonu)

Gerekli miktarda çözeltiyi flakondan çekin ve 250 mL %0,9 sodyum klorür çözeltisi içeren infüzyon torbasına ekleyin. Glikoz içeren solüsyonları kullanmayın (bkz. bölüm 6.2). Köpürmeyi önlemek için çözeltiyi karıştırmak için torba dikkatlice ters çevrilmelidir. Hazırlandıktan sonra infüzyon hemen uygulanmalıdır.Aseptik yöntemlere göre seyreltilirse 24 saat saklanabilir (30 °C'nin altında saklayınız).

Parenteral uygulamaya yönelik solüsyonlar, uygulamadan önce herhangi bir partikül veya renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir.

Ürün koruyucu içermediğinden Herceptin sadece tek kullanımlıktır. Kullanılmayan ilaçlar ve bu ilaçtan elde edilen atıklar yerel yönetmeliklere uygun olarak atılmalıdır.

Herceptin ile polivinil klorür, polietilen veya polipropilen torbalar arasında herhangi bir uyumsuzluk gözlemlenmemiştir.

07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ

Roche Kayıt Sınırlı

6 Şahin Yolu

Shire Parkı

Welwyn Bahçe Şehri

AL7 1TW

Birleşik Krallık

08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI

AB / 1/00/145/001

034949014

09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ

İlk izin tarihi: 28 Ağustos 2000

Son yenileme tarihi: 28 Ağustos 2010

10.0 METİN REVİZYON TARİHİ

Eylül 2015

11.0 RADYO İLAÇLARI İÇİN, İÇ RADYASYON DOZİMETRİSİNE İLİŞKİN TAM VERİLER

12.0 TELSİZ İLAÇLAR İÇİN, MUAF HAZIRLIK VE KALİTE KONTROLÜ HAKKINDA EK DETAYLI TALİMATLAR