Aktif maddeler: Denosumab
XGEVA 120 mg enjeksiyonluk çözelti
Endikasyonlar Xgeva neden kullanılır? Bu ne için?
XGEVA, kemiğe yayılan kanserin (kemik metastazları) veya dev hücreli kemik kanserinin neden olduğu kemik yıkımını azaltmak için çalışan bir protein (monoklonal antikor) olan denosumab içerir.
XGEVA, kanserli erişkinlerde kemik metastazlarının neden olduğu ciddi komplikasyonları (örn. kırık, kemik iliği üzerindeki baskı veya radyasyon tedavisi veya ameliyat ihtiyacı) önlemek için kullanılır. XGEVA ayrıca, ameliyatla tedavi edilemeyen veya ameliyatın en iyi seçenek olmadığı durumlarda, kemiklerin büyümesi durmuş yetişkinlerde ve ergenlerde dev hücreli kemik kanserini tedavi etmek için kullanılır.
Kontrendikasyonlar Xgeva ne zaman kullanılmamalıdır
XGEVA'yı kullanmayın
- denosumab veya XGEVA'nın diğer bileşenlerinden herhangi birine alerjiniz varsa.
Kanınızda tedavi edilmemiş çok düşük bir kalsiyum düzeyi varsa, sağlık uzmanınız size XGEVA vermeyecektir.
Diş veya ağız cerrahisinden iyileşmeyen yaralarınız varsa, sağlık uzmanınız size XGEVA vermeyecektir.
Kullanım Önlemleri Xgeva'yı almadan önce bilmeniz gerekenler
Kalsiyum ve D vitamini takviyesi
Kan kalsiyum düzeyleriniz yüksek olmadıkça, XGEVA ile tedavi olurken kalsiyum ve D vitamini takviyeleri almalısınız. Doktorunuz bu konuyu sizinle görüşecektir. Kan kalsiyum seviyeniz düşükse, doktorunuz XGEVA ile tedaviye başlamadan önce size kalsiyum takviyesi vermeye karar verebilir.
Kandaki düşük kalsiyum seviyeleri
XGEVA kullanırken kas spazmları, seğirme veya kramplar ve/veya el ve ayak parmaklarında veya ağız çevresinde uyuşma veya karıncalanma ve/veya nöbet, konfüzyon veya bilinç kaybı yaşarsanız derhal doktorunuza söyleyiniz. Kan kalsiyum seviyeniz düşük olabilir.
Şiddetli böbrek sorunlarınız, böbrek yetmezliğiniz varsa veya daha önce yaşadıysanız veya diyaliz tedavisi görüyorsanız, özellikle kalsiyum takviyeleri almıyorsanız, düşük kan kalsiyum düzeylerine sahip olma riskini artırabileceğinden doktorunuza bildirin.
Ağzınız, dişleriniz veya çenenizle ilgili sorunlar
Kanserle ilgili durumlar için XGEVA enjeksiyonu alan hastalarda çene osteonekrozu (çenenin şiddetli kemik dejenerasyonu) adı verilen bir yan etki yaygın olarak bildirilmiştir (10 kişiden 1'ini etkileyebilir).
Çene osteonekrozu, tedaviyi bıraktıktan sonra da ortaya çıkabilir.
Tedavisi zor olabilen ağrılı bir durum olduğu için çene osteonekrozu gelişimini önlemeye çalışmak önemlidir.Çenede osteonekroz gelişme riskini azaltmak için bazı önlemler almanız gerekir.
Ağız veya dişlerinizle ilgili herhangi bir sorununuz varsa tedaviyi almadan önce doktorunuza/hemşirenize (sağlık uzmanı) söyleyiniz. Ağzınızda diş prosedürleri veya ağız cerrahisi nedeniyle iyileşmeyen yaralarınız varsa, doktorunuz tedaviye başlamayı geciktirmelidir.Doktorunuz XGEVA ile tedaviye başlamadan önce diş muayenesi yaptırmanızı isteyebilir.
Tedavi sırasında iyi ağız hijyeni sağlamak ve periyodik diş muayenelerinden geçmek gereklidir. Protez takıyorsanız, doğru yerleştirildiğinden emin olmanız gerekir.
Diş tedavisi görüyorsanız veya diş ameliyatı geçirmeyi planlıyorsanız (örn. diş çekimi), lütfen diş tedavisi doktorunuzu bilgilendirin ve diş hekiminize XGEVA ile tedavi gördüğünüzü bildirin.
Dişlerin sallanması, ağrı veya şişlik gibi ağız veya dişlerinizle ilgili herhangi bir sorun fark ederseniz veya ağız yaraları veya akıntısı iyileşmezse, bunlar mandibula / maksilla osteonekrozunun belirtileri olabileceğinden, derhal doktorunuza ve diş hekiminize başvurun. .
Kemoterapi ve/veya radyoterapi gören, steroidler veya anti-anjiyogenik ilaçlar (kanser tedavisinde kullanılan) alan, diş ameliyatı geçiren, rutin diş bakımı almayan veya diş etlerinden şikayetçi olan hastalar sigara içiyorsa, çene osteonekrozu gelişme riski daha yüksek olabilir. .
Uyluk kemiğinin olağandışı kırıkları
Bazı insanlar XGEVA ile tedavi edilirken femurda olağandışı kırıklar geliştirmiştir. Kalçanızda, kasıklarınızda veya uyluğunuzda yeni veya olağandışı bir ağrı hissederseniz doktorunuzla iletişime geçin.
Çocuklar ve ergenler
XGEVA, kemikleri büyümeyi durduran dev hücreli kemik tümörü olan ergenler hariç, 18 yaşın altındaki çocuklar ve ergenler için önerilmez.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Xgeva'nın etkisini değiştirebilir?
Reçetesiz alınan ilaçlar da dahil olmak üzere başka ilaçlar alıyorsanız veya yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz. kullanıyorsanız özellikle doktorunuza söylemeniz önemlidir.
- denosumab içeren başka bir ilaç
- bir bifosfonat.
XGEVA'yı diğer denosumab içeren veya bifosfonat içeren ilaçlarla birlikte almamalısınız.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Hamilelik ve emzirme
XGEVA hamile kadınlarda çalışılmamıştır. Hamileyseniz, şüpheleniyorsanız veya hamile kalmayı planlıyorsanız bunu doktorunuza söylemeniz önemlidir. Hamileyseniz XGEVA kullanımı önerilmez.Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, XGEVA alırken ve XGEVA ile tedaviyi bıraktıktan sonra en az 5 ay boyunca etkili doğum kontrolü kullanmalıdır.
XGEVA ile tedavi sırasında veya XGEVA ile tedaviyi bıraktıktan sonra 5 aydan daha kısa bir süre içinde hamile kalırsanız, lütfen doktorunuzu bilgilendirin. Amgen'in Gebelik Gözetim Programına kaydolması için teşvik edilmektedir. Yerel Amgen temsilcisinin ayrıntıları bu broşürün 6. bölümünde verilmiştir.
XGEVA'nın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziriyorsanız veya emzirmeyi planlıyorsanız bunu doktorunuza söylemeniz önemlidir. Daha sonra doktorunuz, emzirmenin çocuk için yararını ve XGEVA almanın anne için yararını göz önünde bulundurarak, emzirmeyi durdurmaya veya XGEVA almayı kesmeye karar vermenize yardımcı olacaktır.
XGEVA kullanırken emziriyorsanız lütfen doktorunuza söyleyiniz. Amgen'in Emzirme Gözetim Programına kaydolması için teşvik edilmektedir.Yerel Amgen temsilcisinin ayrıntıları bu broşürün 6. bölümünde verilmiştir.
Bu ilacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Araç ve makine kullanma
XGEVA'nın araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.
XGEVA sorbitol içerir
Doktorunuz tarafından "bazı şekerlere karşı intoleransınız" olduğu söylenmişse, bu ilacı almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz, çünkü içeriğinde sorbitol (E420).
XGEVA sodyum içerir
Bu tıbbi ürün 120 mg'da 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum içerir, yani esasında "sodyum içermez".
Doz, Yöntem ve Uygulama Süresi Xgeva nasıl kullanılır: Pozoloji
Önerilen XGEVA dozu, cilt altına (deri altı) tek bir enjeksiyon olarak 4 haftada bir uygulanan 120 mg'dır. XGEVA uyluk, karın veya üst kola enjekte edilecektir Dev hücreli kemik kanseri tedavisi görüyorsanız, ilk dozdan 1 hafta ve 2 hafta sonra ek bir doz alacaksınız.
XGEVA, bir sağlık uzmanının sorumluluğu altında uygulanmalıdır.
Aşırı sallamayın.
XGEVA ile tedavi olurken ayrıca kalsiyum ve D vitamini takviyesi almalısınız.Doktorunuz bunu sizinle görüşecektir.
Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize sorunuz.
Yan Etkiler Xgeva'nın yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bunları herkes almayabilir.
XGEVA'yı kullanırken aşağıdaki belirtilerden herhangi birini fark ederseniz derhal doktorunuza söyleyiniz:
- seğirme, seğirme, kas krampları, el ve ayak parmaklarında veya ağız çevresinde uyuşma veya karıncalanma ve/veya nöbetler, kafa karışıklığı veya bilinç kaybı. Bu işaretler düşük kan kalsiyum seviyelerini gösterebilir. Düşük kan kalsiyum seviyeleri, elektrokardiyografide (EKG) görülen QT uzaması adı verilen kalp ritminde değişikliğe de yol açabilir.
XGEVA ile tedaviniz sırasında veya XGEVA ile tedaviyi bıraktıktan sonra aşağıdaki belirtilerden herhangi birini yaşarsanız derhal doktorunuza ve diş hekiminize söyleyiniz:
- ağızda ve/veya çenede ağrı, ağızda veya çenede şişme veya iyileşmeyen yaralar, çenede akıntı, uyuşma veya ağırlık hissi veya dişte sallanma, çünkü bu belirtiler çenede ciddi kemik dejenerasyonuna işaret edebilir ( osteonekroz).
Çok yaygın yan etkiler (10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir):
- kemiklerde, eklemlerde ve/veya kaslarda bazen şiddetli ağrı,
- hırıltı (dispne),
- ishal.
Yaygın yan etkiler (10 kişiden 1'ini etkileyebilir):
- kanda düşük kalsiyum seviyeleri (hipokalsemi),
- kanda düşük fosfat seviyeleri (hipofosfatemi),
- ağızda veya çenede kalıcı ağrı ve / veya iyileşmeyen yaralar (çene osteonekrozu),
- diş çekimi,
- asiri terleme.
Seyrek yan etkiler (1.000 kişiden 1'ini etkileyebilir):
- alerjik reaksiyonlar (örneğin hırıltı veya nefes almada zorluk; yüz, dudaklar, dil, boğaz veya vücudun diğer kısımlarında şişme; deride kızarıklık, kaşıntı veya kurdeşen). Nadir durumlarda, alerjik reaksiyonlar şiddetli olabilir.
- Kalça, kasık veya uylukta yeni veya olağandışı bir ağrı (bu, olası bir uyluk kemiği kırığının erken bir belirtisi olabilir).
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuz veya hemşirenizle konuşun.Bu broşürde listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir.Yan etkileri doğrudan Ek V'de listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz.Yan etkileri bildirerek yardımcı olabilirsiniz. Bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlayın.
Son Kullanma ve Saklama
Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
EXP'den sonra etiket ve karton üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra bu ilacı kullanmayınız.Son kullanma tarihi o ayın son gününü ifade eder.
Buzdolabında (2°C - 8°C) saklayınız.
Dondurmayın.
İlacı ışıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
Enjeksiyondan önce flakon oda sıcaklığına (25 °C'ye kadar) ulaşana kadar buzdolabından çıkarılabilir, bu enjeksiyonu daha rahat hale getirecektir. Şişe oda sıcaklığına ulaştığında (25 °C'ye kadar), 30 gün içinde kullanılmalıdır.
Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
Son tarih "> Diğer bilgiler
XGEVA'nın içeriği
- Aktif madde denosumabdır. Her flakon, 1.7 ml çözelti içinde 120 mg içerir (70 mg / ml'ye karşılık gelir).
- Diğer bileşenler buzlu asetik asit, sodyum hidroksit, sorbitol (E420) ve enjeksiyonluk sudur.
XGEVA'nın neye benzediğinin ve paketin içeriğinin açıklaması
XGEVA, bir şişe içinde enjeksiyon için bir çözümdür.
Her paket bir, üç veya dört şişe içerir.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
XGEVA berrak, renksiz ila hafif sarı bir çözeltidir. Berrak ila beyaz partikül izleri içerebilir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI -
XGEVA 120 MG ENJEKSİYON İÇİN ÇÖZÜM
▼ Tıbbi ürün ek izlemeye tabidir. Bu, yeni güvenlik bilgilerinin hızlı bir şekilde tanımlanmasını sağlayacaktır. Sağlık uzmanlarından herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu bildirmeleri istenir. Advers reaksiyonların nasıl raporlanacağı hakkında bilgi için bölüm 4.8'e bakın.
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM -
Her flakon, 1.7 ml çözelti (70 mg/ml) içinde 120 mg denosumab içerir.
Denosumab, bir memeli hücre hattında (CHO) rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen bir insan IgG2 tipi monoklonal antikordur.
Bilinen etkiye sahip yardımcı madde(ler)
Her 1.7 ml çözelti, 78 mg sorbitol (E420) içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM -
Enjeksiyon için çözüm (enjeksiyon).
Eser miktarda yarı saydam ila beyaz protein parçacıkları içerebilen berrak, renksiz ila hafif sarı çözelti.
04.0 KLİNİK BİLGİLER -
04.1 Terapötik endikasyonlar -
Katı tümörlerden kemik metastazı olan erişkinlerde iskeletle ilgili olayların (patolojik kırıklar, kemiğe radyoterapi, omurilik kompresyonu veya kemik cerrahisi) önlenmesi.
Kemikte rezeke edilemeyen dev hücreli tümörü olan veya cerrahi rezeksiyonun ciddi morbiditeye neden olabileceği iskelet olarak olgun erişkinlerin ve adolesanların tedavisi.
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi -
XGEVA, bir sağlık uzmanının sorumluluğu altında uygulanmalıdır.
Dozaj
Hiperkalsemi hariç tüm hastalarda günde en az 500 mg kalsiyum ve 400 IU D vitamini takviyesi gereklidir (bkz. bölüm 4.4).
XGEVA ile tedavi edilen hastalara paket broşürü ve hasta hatırlatma kartı verilmelidir.
Katı tümörlerden kemik metastazı olan erişkinlerde iskeletle ilgili olayların önlenmesi
Önerilen doz, uyluk, karın veya üst kola 4 haftada bir tek subkutan enjeksiyon olarak uygulanan 120 mg'dır.
Dev hücreli kemik tümörü
Önerilen XGEVA dozu 120 mg'dır, tek bir subkutan enjeksiyon olarak 4 haftada bir uyluk, karın veya üst kola verilir ve tedavinin ilk ayında tedavinin 8. ve 15. günlerinde 120 mg'lık ek dozlar.
Dev hücreli kemik tümörünün tam rezeksiyonu yapılan faz II çalışmasındaki hastalar, çalışma protokolüne göre ameliyattan sonra 6 aylık ek bir tedavi aldı.
Dev hücreli kemik kanserli hastaların tedaviden fayda görmeye devam edip etmediklerini belirlemek için düzenli aralıklarla değerlendirilmelidir.Hastalığı XGEVA ile kontrol edilen hastalarda tedaviyi durdurmanın veya durdurmanın etkisi değerlendirilmemiştir, ancak bunlarla ilgili veriler kısıtlıdır. hastalar tedavinin kesilmesinden sonra bir geri tepme etkisi göstermezler.
Böbrek yetmezliği olan hastalar
Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (kalsiyum düzeylerinin izlenmesine ilişkin öneriler için bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2).
Karaciğer yetmezliği olan hastalar
Denosumab'ın güvenliliği ve etkililiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır (bkz. bölüm 5.2).
Yaşlı hastalar (yaş ≥ 65 yıl)
Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).
Pediatrik popülasyon
Pediyatrik hastalarda XGEVA'nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (yaş
Pediyatrik hastalarda XGEVA önerilmez (yaş
Kemikte rezeke edilemeyen dev hücreli tümörlü veya cerrahi rezeksiyonun ciddi morbiditeye neden olabileceği iskelet olarak olgun ergenlerin tedavisi: pozoloji yetişkinlerle aynıdır.
Hayvan çalışmalarında, RANK / RANK ligandının (RANKL) inhibisyonu, kemik büyümesinin inhibisyonu ve patlamama ile ilişkilendirilmiştir ve bu değişiklikler, RANKL inhibisyonunun kesilmesinden sonra kısmen tersine çevrilebilirdi (bakınız paragraf 5.3).
Uygulama yöntemi
Deri altı kullanım için.
Kullanım, elleçleme ve imha ile ilgili talimatlar için bölüm 6.6'ya bakın.
04.3 Kontrendikasyonlar -
Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
Şiddetli, tedavi edilmemiş hipokalsemi (bkz. bölüm 4.4).
Diş veya ağız cerrahisi ile iyileşmeyen yaralanmalar.
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri -
Kalsiyum ve D vitamini takviyesi
Hiperkalsemi dışında tüm hastaların yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alması önemlidir (bkz. bölüm 4.2).
hipokalsemi
XGEVA ile tedaviye başlamadan önce önceden var olan hipokalsemi düzeltilmelidir.
Hipokalsemi XGEVA tedavisi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir. Hipokalsemi semptomlarından şüphelenilmesi durumunda, XGEVA'nın başlangıç dozundan önce, ilk dozu takip eden iki hafta içinde kalsiyum düzeylerinin izlenmesi yapılmalıdır (semptomlar listesi için bkz. bölüm 4.8). . Hipokalsemi için risk faktörleri olan hastalarda tedavi sırasında veya hastanın klinik durumuna göre aksi belirtilmedikçe kalsiyum düzeylerinin ek olarak izlenmesi düşünülmelidir.
Hastalar, hipokalsemiye işaret eden semptomları bildirmeye teşvik edilmelidir. XGEVA uygulaması sırasında hipokalsemi gelişirse, ek kalsiyum takviyesi ve ek izleme gereklidir.
Pazarlama sonrası kullanım sırasında, ciddi semptomatik hipokalsemi (ölümcül vakalar dahil) rapor edilmiştir (bkz.
Böbrek yetmezliği
Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi diyalizi hipokalsemi gelişme riski yüksektir. Böbrek yetmezliğinin derecesi arttıkça hipokalsemi gelişme riski ve buna bağlı olarak paratiroid hormon düzeylerinde yükselmeler artar. Böbrek hastalığı düzeylerinin düzenli olarak izlenmesi. Kalsiyum özellikle bu hastalar.
Çene osteonekrozu (ONJ)
ONJ, XGEVA alan hastalarda yaygın olarak bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Ağızda iyileşmeyen, açık, yumuşak doku lezyonları olan hastalarda tedaviye başlama / yeni tedavi ertelenmelidir.XGEVA ile tedaviden önce diş profilaksisi ile diş muayenesi ve bireysel yarar/risk değerlendirmesi yapılması önerilir.
Bir hastanın ONJ geliştirme riskini değerlendirirken aşağıdaki risk faktörleri göz önünde bulundurulmalıdır:
• kemik erimesini inhibe eden ilacın gücü (daha güçlü ilaçlarla risk daha yüksektir), uygulama yolu (parenteral uygulamada risk daha yüksektir) ve kemik erimesi tedavisinin kümülatif dozu.
• tümör, eşlik eden hastalıklar (örn. anemi, pıhtılaşma bozuklukları, enfeksiyon), sigara içmek.
• eşlik eden tedaviler: kortikosteroidler, kemoterapi, anjiyogenez inhibitörleri, baş ve boyun bölgesinin radyoterapisi.
• kötü ağız hijyeni, periodontal hastalık, yanlış yerleştirilmiş diş protezleri, önceden var olan diş hastalığı, invaziv diş prosedürleri (örn. diş çekimi).
Tüm hastalar, iyi ağız hijyeni sağlamaya, düzenli diş muayeneleri yaptırmaya ve tedavi sırasında diş hareketliliği, ağrı veya şişlik veya ağız yaralarının iyileşmemesi veya sekresyon varlığı gibi oral semptomları derhal bildirmeye teşvik edilmelidir. . Tedavi sırasında, invaziv dental prosedürler yalnızca dikkatli bir değerlendirmeden sonra gerçekleştirilmelidir ve XGEVA uygulamasının yakınında bu işlemlerden kaçınılmalıdır.
ONJ gelişen hastaların yönetimi, tedavi eden doktor ile ONJ tedavisinde deneyimli bir diş hekimi veya çene cerrahı arasında yakın işbirliği içinde yapılmalıdır. XGEVA ile tedavinin geçici olarak kesilmesi, durum düzelene kadar ve mümkünse, başlangıcına katkıda bulunan risk faktörlerini azaltmak için düşünülmelidir.
Femurun atipik kırıkları
XGEVA ile tedavi edilen hastalarda atipik femur kırığı vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Atipik femur kırıkları, femurun subtrokanterik ve diyafiz bölgelerinde minimal travma ile veya hiç travma olmaksızın ortaya çıkabilir. Bu olaylar spesifik radyografik bulgularla karakterize edilir. Atipik femur kırıkları, bazı komorbid durumları (örn. D vitamini eksikliği, romatoid artrit, hipofosfatazi) olan hastalarda ve bazı ilaçların (örn. bifosfonatlar, glukokortikoidler, proton pompa inhibitörleri) kullanımında da bildirilmiştir. Bu olaylar aynı zamanda antirezorptif tedavinin yokluğunda da meydana geldi. Bifosfonat kullanımı ile ilişkili olarak bildirilen benzer kırıklar genellikle iki taraflıdır, bu nedenle denosumab ile tedavi edilen ve femur şaft kırığı gelişen hastalarda karşı femur değerlendirilmelidir. XGEVA, hastanın bireysel yarar/risk analizine dayalı olarak değerlendirilmesini bekler.XGEVA ile tedavi sırasında hastalara, uyluk, kalça veya kasıkta yeni veya olağandışı ağrı bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Bu semptomlarla başvuran hastalar, tamamlanmamış bir femur kırığı açısından değerlendirilmelidir.
Büyüyen bir iskelet sistemi olan hastalar
XGEVA, büyüyen iskelet sistemi olan hastalarda önerilmez (bkz. bölüm 4.2). XGEVA ile tedavi edilen, büyüyen iskelet sistemi olan hastalarda, tedavinin kesilmesinden haftalar ila aylar sonra klinik olarak anlamlı hiperkalsemi bildirilmiştir.
Diğerleri
XGEVA ile tedavi edilen hastalar, diğer denosumab içeren tıbbi ürünlerle (osteoporoz endikasyonları için) eşzamanlı olarak tedavi edilmemelidir.
XGEVA ile tedavi edilen hastalar, bifosfonatlarla aynı anda tedavi edilmemelidir.
Dev hücreli tümör kemiğin kötü huylu hastalığa dejenerasyonu veya hastalığın metastatik ilerlemesi nadir görülen olaylardır ve dev hücreli kemik tümörü olan hastalarda bilinen bir riski temsil eder. Hastalar radyolojik malignite belirtileri, yeni radyolüsensi veya osteoliz açısından izlenmelidir. Mevcut klinik veriler, XGEVA ile tedavi edilen dev hücreli kemik tümörü olan hastalarda malignite riskinde artış olduğunu göstermez.
Yardımcı maddeler için uyarılar
XGEVA sorbitol içerir. Nadir kalıtsal fruktoz intoleransı durumları olan hastalar XGEVA almamalıdır.
Bu tıbbi ürün 120 mg'da 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum içerir, yani esasında "sodyum içermez".
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri -
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Klinik çalışmalarda, XGEVA, standart anti-tümör tedavileri ile kombinasyon halinde ve daha önce bifosfonatlarla tedavi edilen hastalarda uygulanmıştır. Denosumab'ın (idrar kreatinin ayarlı N-telopeptid, uNTx / Cr) serum çukur konsantrasyonunda ve farmakodinamiğinde hormon tedavisi ve/veya eş zamanlı kemoterapi veya önceki intravenöz bisfosfonat uygulaması nedeniyle klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır.
04.6 Hamilelik ve emzirme -
Gebelik
XGEVA'nın hamile kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir Sinomolgus maymunlarında yapılan bir çalışmada, gebelik sırasında insan dozunun 12 katı EAA ile denosumab uygulaması ile üreme toksisitesi gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3.).
XGEVA'nın hamile kadınlarda ve son derece etkili kontraseptif kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanımı önerilmemektedir.Kadınlara XGEVA tedavisi sırasında ve tedaviden sonra en az 5 ay boyunca hamile kalmamaları tavsiye edilmelidir. Monoklonal antikorlar hamilelik ilerledikçe plasenta boyunca doğrusal bir şekilde taşındığından ve en büyük miktar hamileliğin üçüncü trimesterinde transfer edildiğinden, XGEVA'nın hamileliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde en yüksek olması muhtemeldir.
Besleme zamanı
Denosumab'ın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Nakavt farelerde yapılan çalışmalar, hamilelik sırasında RANKL'ın yokluğunun meme bezinin olgunlaşmasını engelleyebileceğini ve doğumdan sonra laktasyonun bozulmasına yol açabileceğini düşündürmektedir (bkz. bölüm 5.3). Emzirmenin yenidoğan / bebek için yararı ve XGEVA tedavisinin kadın için yararı dikkate alınarak, emzirmeden mi yoksa XGEVA tedavisinden mi kaçınılacağına karar verilmelidir.
Doğurganlık
Denosumab'ın insan doğurganlığı üzerindeki etkileri hakkında veri yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, doğurganlık üzerinde doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler -
XGEVA'nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.
04.8 İstenmeyen etkiler -
Güvenlik profilinin özeti
Genel güvenlik profili, onaylanmış tüm endikasyonlarda tutarlıdır.
Çoğunlukla ilk 2 hafta içinde XGEVA uygulamasını takiben hipokalsemi rapor edilmiştir Hipokalsemi şiddetli ve semptomatik olabilir (bkz. bölüm 4.8 - seçilmiş advers reaksiyonların tanımı). Serum kalsiyum konsantrasyonlarındaki düşüşler genellikle kalsiyum ve D vitamini takviyesi ile uygun şekilde yönetilir XGEVA ile en yaygın yan etkiler kas-iskelet ağrısıdır.
XGEVA'nın güvenliği aşağıdakiler üzerinde değerlendirilmiştir:
• İskeletle ilgili olayların önlenmesinde XGEVA'nın zoledronik aside karşı etkinliğini ve güvenliğini değerlendiren aktif kontrollü klinik çalışmalarda, kemikle ilgili ilerlemiş kanserli 5,931 hasta.
• XGEVA'nın etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek için tek kollu bir klinik çalışmada dev hücreli kemik tümörlü 523 hasta.
Bu klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda tanımlanan advers reaksiyonlar Tablo 1'de sunulmuştur.
Advers reaksiyon tablosu
Üç faz III ve iki faz II klinik çalışmada insidans oranlarına dayalı advers reaksiyonların sınıflandırılması için aşağıdaki kural kullanılmıştır (bkz. Tablo 1): çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100,
Tablo 1: Kemik veya dev hücreli kemik kanseri içeren ilerlemiş kanserli hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar
¹ Bkz. bölüm Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması
² Bkz. bölüm Diğer özel popülasyonlar
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
hipokalsemi
Kemik içeren ilerlemiş kanserli hastalarda yapılan üç faz III aktif kontrollü klinik çalışmada, XGEVA ile tedavi edilen hastaların %9.6'sında ve zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların %5'inde hipokalsemi bildirilmiştir.
XGEVA ile tedavi edilen hastaların %2.5'inde ve zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların %1.2'sinde serum kalsiyum seviyelerinde 3. derece bir düşüş tespit edildi.XGEVA ile tedavi edilen hastaların %0.6'sında ve %0.2'sinde serum kalsiyum seviyelerinde 4. derece bir düşüş kaydedildi Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda (bkz. bölüm 4.4).
Dev hücreli kemik tümörü olan hastalarda yapılan iki tek kollu faz II klinik çalışmada, hastaların %5.7'sinde hipokalsemi bildirilmiştir. Olumsuz olayların hiçbiri ciddi olarak kabul edilmedi.
Pazarlama sonrası kullanım sırasında, ciddi semptomatik hipokalsemi (ölümcül vakalar dahil) rapor edilmiştir ve vakaların çoğu tedavinin başlamasından sonraki ilk birkaç hafta içinde meydana gelmiştir. Şiddetli semptomatik hipokalseminin klinik belirtilerine örnekler arasında QT aralığı uzaması, tetani, nöbetler ve mental durum değişikliği (koma dahil) bulunur (bkz. bölüm 4.4) Klinik çalışmalarda hipokalsemi semptomları arasında parestezi veya kas sertliği, seğirme , kas spazmları ve kramplar yer alır.
Çene osteonekrozu (ONJ)
Klinik çalışmalarda, daha uzun maruz kalma süresi ile ONJ insidansı daha yüksekti; ONJ ayrıca XGEVA tedavisinin sona ermesinden sonra teşhis edildi ve vakaların çoğu son dozdan sonraki 5 ay içinde ortaya çıktı. ONJ veya mandibula/maksilla osteomiyelit öyküsü olan, cerrahi gerektiren aktif dental veya mandibular/maksiller inflamasyonu olan, çözümlenmemiş dental/oral cerrahi sonucu olan veya invaziv dental prosedürlerin planlandığı hastalar klinik çalışmalardan çıkarıldı.
Kemik içeren ilerlemiş kanserli hastalarda yapılan üç faz III aktif kontrollü klinik çalışmanın birincil tedavi fazlarında, ONJ, XGEVA ile tedavi edilen hastaların %1.8'inde (medyan maruziyet 12,0 ay; aralık 0,1 - 40,5) ve 1,3'ünde doğrulanmıştır. Zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların %'si Bu vakaların klinik özellikleri tedavi grupları arasında benzerdi ONJ'si doğrulanmış hastaların çoğunda (her iki tedavi grubunda %81) diş çekimi, kötü ağız hijyeni ve/veya kullanım öyküsü vardı Braketlerin çoğu Deneklerin çoğu kemoterapi almış veya almıştı.
Meme veya prostat kanserli hastalarda yapılan klinik çalışmalar, XGEVA tedavisinin bir uzatma fazını içermiştir (ortalama toplam maruziyet 14,9 ay; aralık 0,1 - 67.2). ONJ, tedavinin uzatma aşamasında meme kanseri ve prostat kanseri olan hastaların %6.9'unda doğrulanmıştır.
ONJ'nin hasta yılına göre ayarlanan genel doğrulanmış insidansı, tedavinin ilk yılında %1.1, ikinci yılda %3.7 ve sonraki yıllarda %4.6 idi. "ONJ başlangıcına kadar geçen medyan süre 20.6 aydı (aralık: 4 - 53).
Dev hücreli kemik tümörü olan hastalarda yapılan iki tek kollu faz II klinik çalışmada, XGEVA ile tedavi edilen hastaların %2.3'ünde (12/523) ONJ meydana geldi (ortalama toplam maruziyet 20.3 ay; aralık: 0-83.4). Hasta yılına göre ayarlanan ONJ insidansı, tedavinin ilk yılında %0.2 ve ikinci yılında %1.7 idi. ONJ'nin başlamasına kadar geçen medyan süre 19.4 aydı (aralık: 11-40) Maruz kalma süresine bağlı olarak, GCTB'li hastalar için 2 yıldan sonra ONJ riskini değerlendirmek için yeterli veri yoktur.
Bir faz III klinik çalışmada, metastatik olmayan prostat kanserli hastalarda (XGEVA'nın endike olmadığı bir hasta popülasyonu), "daha uzun tedavi maruziyeti (7 yıla kadar), ONJ insidansı doğrulandı, hasta başına düzeltildi- yıl tedavinin ilk yılında %1.1, ikinci yılında %3.0 ve sonraki yıllarda %7.1 idi.
İlaca karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları
Pazarlama sonrası kullanım sırasında XGEVA alan hastalarda, nadir anafilaktik reaksiyonlar dahil olmak üzere aşırı duyarlılık olayları bildirilmiştir.
Femurun atipik kırıkları
Klinik geliştirme programında, denosumab ile tedavi edilen hastalarda nadiren atipik femur kırıkları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
kas-iskelet ağrısı
Pazarlama sonrası ortamda, XGEVA ile tedavi edilen hastalarda şiddetli vakalar da dahil olmak üzere kas-iskelet ağrısı bildirilmiştir.Klinik çalışmalarda kas-iskelet ağrısı hem denosumab hem de zoledronik asit tedavi gruplarında çok yaygındı.Tedavinin kesilmesine neden olan kas-iskelet ağrısı yaygın değildi.
Pediatrik popülasyon
XGEVA, dev hücreli kemik tümörü olan, iskelet olarak olgun 18 ergenin dahil edildiği açık etiketli bir klinik çalışmada incelenmiştir Bu sınırlı verilere dayanarak, advers olay profili yetişkinlerdekine benzer görünmektedir.
Diğer özel popülasyonlar
Böbrek yetmezliği
Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada (kreatinin klerensi kalsiyum takviyesi. XGEVA ile tedavi sırasında hipokalsemi gelişme riski böbrek yetmezliğinin derecesi arttıkça artar. Kanser olmayan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastaların yüzdesi (kreatinin klerensi
Şiddetli böbrek yetmezliği olan veya XGEVA ile tedavi edilen diyaliz alan hastalarda da paratiroid hormon düzeylerinde müteakip yükselmeler gözlenmiştir Kalsiyum düzeylerinin izlenmesi ve yeterli kalsiyum ve D vitamini takviyesi böbrek yetmezliği olan hastalarda özellikle önemlidir (bkz. bölüm 4.4).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine izin verdiği için önemlidir.Sağlık profesyonellerinden, ulusal raporlama sistemi aracılığıyla şüpheli advers reaksiyonları bildirmeleri istenir (İtalyan İlaç Ajansı - Web sitesi: http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / yöneticiler).
04.9 Doz aşımı -
Klinik çalışmalarda doz aşımı vakası bildirilmemiştir. Klinik çalışmalarda, XGEVA, 3 hafta boyunca her 4 haftada bir 180 mg'a ve haftada 120 mg'a kadar dozlarda uygulandı.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER -
05.1 "Farmakodinamik özellikler -
Farmakoterapötik grup: Kemik hastalıklarının tedavisi için ilaçlar - Kemik yapısını ve mineralizasyonu etkileyen diğer ilaçlar, ATC kodu: M05BX04
Hareket mekanizması
RANKL bir proteindir ve transmembran veya çözünür formda gelir. RANKL, kemik rezorpsiyonundan sorumlu tek hücre tipi olan osteoklastların oluşumu, işlevi ve hayatta kalması için esastır.RANKL tarafından uyarılan artan osteoklastik aktivite, metastatik kemik hastalığında ve multipl miyelomda kemik yıkımının önemli bir aracısıdır. Denosumab, yüksek afinite ve özgüllük ile RANKL'ı hedefleyen ve bağlayan, RANKL / RANK etkileşiminin oluşmasını önleyen, böylece osteoklastların sayısını ve işlevini azaltan, böylece kemik rezorbsiyonunun ve kansere bağlı kemik yıkımının azalmasına neden olan bir insan monoklonal antikorudur (IgG2). .
Dev hücreli kemik tümörleri, RANK ligandını eksprese eden neoplastik stromal hücreler ve RANK eksprese eden osteoklast benzeri dev hücreler ile karakterize edilir Dev hücreli kemik kanseri olan hastalarda, denosumab RANK ligandına bağlanır, önemli ölçüde azalır veya osteoklast benzeri elimine edilir. dev hücreler. Sonuç olarak, osteoliz azalır ve tümörün proliferatif stroması, yoğun, proliferatif olmayan, farklılaşmış bir yapıya sahip yeni kemik ile değiştirilir.
farmakodinamik etkiler
Kemik içeren ileri evre kanserli hastalarda yapılan faz II klinik çalışmalarda, XGEVA'nın her 4 haftada bir veya 12 haftada bir subkutan (sc) uygulanması, kemik erime belirteçlerinde (uNTx / Cr, Serum CTx) hızlı bir azalma ile sonuçlanmıştır; önceki bifosfonat tedavisine veya başlangıç uNTx / Cr düzeyine bakılmaksızın bir hafta içinde uNTx / Cr için yaklaşık %80. Faz III klinik çalışmalarda, XGEVA ile tedavi edilen ve daha önce IV bifosfonat tedavisi görmemiş ilerlemiş kanserli 2.075 hastada 3 aylık tedaviden sonra uNTx / Cr'de yaklaşık %80'lik medyan azalmalar korunmuştur.
immünojenisite
Klinik çalışmalarda, XGEVA'ya yönelik nötralize edici antikorlar gözlenmedi. Duyarlı bir immünolojik testin sonuçlarına göre, 3 yıla kadar denosumab ile tedavi edilen hastaların %1'inden azı, değişen farmakokinetik, toksikolojik veya klinik yanıt profili kanıtı olmaksızın nötralize edici olmayan antikorlar için pozitif sonuç vermiştir.
Katı tümörlerden kemik metastazı olan hastalarda klinik etkinlik
4 haftada bir verilen XGEVA 120 mg s.c.'nin veya 4 mg i.v. zoledronik asidin etkinliği ve güvenliği. (düşük böbrek fonksiyonu için doz ayarlamalı), 4 haftada bir uygulanan, IV bifosfonat tedavisi görmemiş ve kemik tutulumu olan ilerlemiş kanserli hastalarda üç randomize, çift kör, aktif kontrollü çalışmada karşılaştırılmıştır: meme kanserli yetişkin hastalar ( çalışma 1), diğer katı tümörler veya multipl miyelom (çalışma 2) ve kastrasyona dirençli prostat kanseri (çalışma 3) Oral cerrahi gerektiren aktif diş veya mandibular / maksiller, cerrahiyi takiben çözülmemiş bir diş / ağız durumu veya invaziv diş tedavisi planlanan hastalar prosedürler bu çalışmalara kayıt için uygun değildi. Birincil ve ikincil sonlanım noktaları, bir veya daha fazla iskeletle ilgili olayın (SRE) oluşumunu değerlendirdi XGEVA'nın zoledronik aside üstünlüğünü gösteren çalışmalarda, hastalara önceden belirlenmiş tedavinin bir uzatma fazı teklif edildi, 2 yıl boyunca XGEVA ile açık etiket .
XGEVA, katı tümörlerin kemik metastazları olan hastalarda SRE geliştirme ve çoklu (ilk ve sonraki) SRE geliştirme riskini azaltmıştır (bkz. Tablo 2).
Tablo 2: Kemik içeren ileri kanserli hastalarda etkililik sonuçları
NR = ulaşılamadı; NA = mevcut değil; HCM = malign hiperkalsemi; SMR = iskelet morbidite oranı; HR = tehlike oranı; RRR = bağıl risk azalması † Çalışma 1, 2 ve 3 için, düzeltilmiş p-değerleri sunulur (son noktalar: ilk SRE ve ilk ve sonraki SRE'ler); * Zaman içindeki tüm iskelet olaylarını içerir; sadece önceki olaydan ≥ 21 gün sonra meydana gelen olaylar dikkate alınır.
** KHDAK, böbrek kanseri, kolorektal kanser, küçük hücreli akciğer kanseri, mesane kanseri, baş ve boyun kanseri, gastrointestinal / genitoüriner kanser ve meme ve prostat kanseri dışındaki diğer kanserler dahil
Hastalığın ilerlemesi ve genel sağkalım
Üç çalışmanın hepsinde ve her üç çalışmanın önceden belirlenmiş birleşik analizinde XGEVA ve zoledronik asit arasında hastalık ilerlemesi benzerdi.
Her üç çalışmada da, XGEVA ve zoledronik asit arasındaki genel sağkalım, kemik içeren ileri kanserli hastalarda: meme kanserli hastalarda (tehlike oranı ve %95 CI: 0.95 [0.81- 1.11]), prostat kanserli hastalarda (tehlike oranı ve 95) dengelenmiştir. % CI: 1.03 [0.91-1.17]) ve diğer katı tümörleri veya multipl miyelomları olan hastalar (tehlike oranı ve %95 GA : 0.95 [0.83- 1.08]). Çalışma 2'nin (diğer katı tümörleri veya multipl miyelomlu hastalar) post-hoc analizinde, sınıflandırma için kullanılan üç tümör tipi (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, multipl miyelom ve daha fazlası) için genel sağkalım incelendi.Genel sağkalım daha yüksekti küçük hücreli dışı akciğer kanserinde XGEVA için (tehlike oranı [%95 GA] 0,79 [0,65-0,95]; n = 702), multipl miyelomda zoledronik asit için daha yüksek (tehlike oranı [%95 GA] 2,26 [1,13- 4.50]; n = 180) ve diğer tümör tiplerinde XGEVA ve zoledronik asit için benzer (tehlike oranı [%95 GA], 1.08 [0.90-1.30]; n = 894). Bu çalışmada prognostik faktörler ve antineoplastik tedaviler doğrulanmadı. Çalışma 1, 2 ve 3'ün önceden belirlenmiş birleşik analizinde, genel sağkalım XGEVA ve zoledronik asit arasında benzerdi (tehlike oranı ve %95 GA: 0.99 [0.91-1.07]).
Ağrı üzerindeki etkiler
Ağrı iyileşmesine kadar geçen süre (yani, BPI-SF en kötü ağrı skorunda başlangıca göre 2 puanlık azalma), her çalışmada ve entegre analizlerde denosumab ve zoledronik asit için benzerdi. "Birleştirilmiş veri setinin post-hoc analizinde, başlangıçta hafif ağrısı olan veya hiç ağrısı olmayan hastalarda ağrının kötüleşmesine kadar geçen medyan süre (en kötü şiddetli ağrı skorunda > 4 puan), zoledronik asit ile karşılaştırıldığında XGEVA için gecikmiştir (198'e karşı .143 gün) (p = 0.0002).
Dev hücreli kemik tümörü olan iskelet olarak olgun yetişkinlerde ve ergenlerde klinik etkinlik
XGEVA'nın güvenliliği ve etkililiği, rezeke edilemeyen veya rezeke edilemeyen dev hücreli kemik tümörü olan 529 hastanın dahil edildiği iki açık etiketli, tek kollu faz II klinik çalışmada (çalışma 4 ve 5) incelenmiştir. morbidite.
Çalışma 4, histolojik olarak doğrulanmış rezeke edilemeyen dev hücreli kemik tümörü veya tekrarlayan dev hücreli kemik tümörü olan 37 yetişkin hastayı kaydetmiştir. Yanıt kriterleri, dev hücrelerin histopatolojik olarak elimine edilmesini veya radyografik olarak progresyon olmamasını içeriyordu.
Etkinlik analizine dahil edilen 35 hastanın %85.7'si (%95 GA: 69.7-95.2) XGEVA ile tedaviye yanıt verdi. Histolojik değerlendirme yapılan 20 hastanın tamamı (%100) tedaviye yanıt verdi. Kalan 15 hastada, 10 (%67) radyolojik rapor hedef lezyonda ilerleme göstermedi.
Çalışma 5, dev hücreli kemik tümörü ve ölçülebilir aktif hastalık kanıtı olan 507 iskelet olarak olgun yetişkin veya ergen kaydetti.
Kohort 1'de (rezeke edilemeyen hastalığı olan hastalar), hastalık progresyonuna kadar geçen medyan süreye ulaşılmadı, tedavi edilen 258 hastanın 21'inde hastalık progresyonu vardı. Kohort 2'de (rezektabl hastalığı olan ancak planlı cerrahinin ciddi morbidite ile ilişkili olduğu hastalar), XGEVA ile tedavi edilen 228 değerlendirilebilir hastanın 209'u 6. ayda ameliyat olmadı. Genel olarak, dev hücreli tümör kemiği olan 225 hastadan. cerrahi planlandı (yalnızca akciğer metastazları hariç), 109'u ameliyat olmadı ve 84'ü başlangıçta planlanandan daha az invaziv prosedürlere tabi tutuldu.Ameliyat cerrahisine kadar geçen medyan süre 261 gündü.
Çalışma 4 ve 5'teki 305 hastanın kaydında radyolojik görüntüleme verilerinin bağımsız bir retrospektif incelemesi yapıldı. Yüz doksan en az bir kez değerlendirilebilir bir yanıt verdi ve analize dahil edildi (Tablo 3). Genel olarak, XGEVA, farklı metodolojiler kullanılarak değerlendirilen hastaların %71.6'sında (%95 GA: 64.6-77.9) (tablo 3) objektif yanıtlar elde etti ve yanıtların çoğu florodeoksiglukoz PET aktivitesinde azalma veya CT'de ölçülen yoğunluk artışı olarak tanımlandı. / HU, hastaların sadece %25,1'inde RECIST'e göre yanıt vardı.Yanıt için medyan süre 3,1 aydı (%95 GA: 2,89-3 , 65) Medyan yanıt süresi değerlendirilemezdi (dört hastada objektif yanıtı takiben hastalık progresyonu vardı. ) Objektif tümör yanıtı için değerlendirilebilen 190 denekte, GCTB'li 55 denek ameliyat edildi, bunların 40'ı tam rezeksiyona tabi tutuldu.
Tablo 3: Dev Hücreli Kemik Kanserli Hastalarda Tedaviye Objektif Yanıt
¹ CI = Tam güven aralığı
² RECIST 1.1: bilgisayarlı aksiyal tomografi (BT) veya manyetik rezonans görüntüleme (MRI) aracılığıyla tümör kütlesini değerlendirmek için katı tümörlerdeki yanıtı değerlendirmek için değiştirilmiş kriterler.
³ EORTC: Florüroksiglukozlu Pozitron Emisyon Tomografisi (FDG-PET) kullanılarak metabolik yanıtı değerlendirmek için Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Örgütü'nün değiştirilmiş kriterleri.
4Yoğunluk / Boyut: Choi CT / MRI'a dayalı Hounsfield birimlerini kullanarak tümör boyutunu ve yoğunluğunu değerlendirmek için modifiye edilmiş kriterler.
Ağrı üzerindeki etkisi
282 hastanın kaydında, çalışma 5 kombine kohort 1 ve 2'de, risk altındaki hastaların %31.4'ünde (örn. (başlangıçta ≥ 2 puan) tedavinin bir haftasında ve ≥ %50 5. haftada bu ağrı iyileşmeleri sonraki değerlendirmelerde değişmeden kaldı. , hastaların %74.8'i orta düzeyde analjezik kullandığını veya hiç kullanmadığını (ör. analjezik skoru ≤ 2) ve hastaların %25.2'sinin güçlü opioidler kullandığını (ör. analjezik skoru 3 ila 7) bildirmiştir.
Pediatrik popülasyon
Avrupa İlaç Ajansı, kemik metastazı olan hastalarda iskeletle ilgili olayların önlenmesi için pediatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde XGEVA ile yapılan çalışmaların sonuçlarını ve dev hastalığın tedavisi için 12 yaşın altındaki pediatrik popülasyonun alt kümelerinde sunma zorunluluğundan feragat etmiştir. hücreli kemik tümörü (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).
Çalışma 5'te, XGEVA, en az bir olgun uzun kemik (örn. disk kapalı-kapalı epifiz büyümesi olan humerus) olarak tanımlanan iskelet olgunluğuna ulaşmış dev hücreli kemik tümörü olan 18 adolesan hastadan (13-17 yaş arası) oluşan bir alt grupta değerlendirilmiştir. humerus plakası) ve vücut ağırlığı ≥ 45 kg. Çalışma 5'in ara analizinde değerlendirilebilir altı ergenden dördünde nesnel bir yanıt gözlemlendi. hastalık yanıtı (2 hastada tam yanıt, 8 hastada kısmi yanıt ve 8 hastada hastalık stabilitesi). Avrupa İlaç Ajansı, bu çalışmanın nihai sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir.
05.2 "Farmakokinetik özellikler -
absorpsiyon
Deri altı uygulamayı takiben, biyoyararlanım %62 olmuştur.
biyotransformasyon
Denosumab, yalnızca amino asitlerden ve doğal immünoglobulinler gibi karbonhidratlardan oluşur ve hepatik metabolik mekanizmalar tarafından elimine edilmesi olası değildir. İlaç metabolizması ve eliminasyonunun immünoglobulin klirensinin, yani küçük peptitlere ve tek amino asitlere parçalanmanın yollarını izlemesi beklenir.
Eliminasyon
4 haftada bir 120 mg'lık çoklu dozlar alan ilerlemiş kanserli deneklerde, serum denosumab konsantrasyonlarında yaklaşık 2 kat bir birikim gözlendi ve 6 ay içinde kararlı duruma ulaşıldı; bu, zamandan bağımsız farmakokinetik ile tutarlıdır. 8 ve 15. günlerde yükleme dozu ile 4 haftada bir 120 mg alan dev hücreli kemik tümörü olan deneklerde, kararlı durum seviyelerine tedavinin ilk ayında ulaşılmıştır.9 ve 49. haftalar arasında, medyan seviyeler, %9 Her 4 haftada bir 120 mg almayı bırakan hastalarda, ortalama yarı ömür 28 gündü (aralık: 14-55 gün).
Bir popülasyon farmakokinetik analizi, yaş (18-87 yıl), ırk/etnik grup (Siyah, Hispanik, Asyalı ve Beyaz denekler üzerinde çalışıldı. . Kilo alımı, sistemik maruziyetteki azalmalarla ilişkilendirildi ve bunun tersi de oldu. Kemik döngüsü belirteçlerine dayalı farmakodinamik etkiler, geniş bir vücut ağırlığı aralığında sabit olduğundan, değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.
Doğrusallık / doğrusal olmama
Denosumab, çeşitli doz seviyelerinde doğrusal olmayan farmakokinetik sergilemiştir, ancak 60 mg (veya 1 mg/kg) ve üzerindeki dozlar için maruziyette yaklaşık olarak dozla orantılı artışlar sergilemiştir.Doğrusal olmama durumu muhtemelen bir eliminasyon mekanizmasından kaynaklanmaktadır. düşük konsantrasyonlarda önemlidir.
Böbrek yetmezliği
Denosumab (60 mg, n = 55 ve 120 mg, n = 32) ile yapılan çalışmalarda, ileri evre kanseri olmayan ancak diyaliz hastaları da dahil olmak üzere değişen derecelerde böbrek fonksiyonu olan hastalarda, böbrek yetmezliğinin derecesi denosumab farmakokinetiği üzerinde hiçbir etki göstermemiştir; bu nedenle böbrek yetmezliği durumunda doz ayarlaması gerekli değildir. XGEVA alırken renal izleme gerekli değildir.
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda spesifik bir çalışma yapılmamıştır. Genel olarak, monoklonal antikorlar hepatik metabolizma tarafından elimine edilmez. Denosumab farmakokinetiğinin bozulmuş karaciğer fonksiyonundan etkilenmemesi beklenir.
Yaşlılar
Genel olarak, geriatrik hastalar ve daha genç hastalar arasında güvenlilik ve etkililik açısından herhangi bir farklılık gözlenmemiştir.65 yaş üstü, kemik tutulumu olan ileri maligniteli hastalarda XGEVA'nın kontrollü klinik denemeleri benzer etkinlik ve güvenlilik göstermiştir.Yaşlı ve genç hastalarda Doz ayarlaması yapılmamıştır. yaşlı hastalarda gereklidir.
Pediatrik popülasyon
Pediyatrik popülasyondaki farmakokinetik profil değerlendirilmemiştir.
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri -
Denosumab'ın hayvanlardaki biyolojik aktivitesi insan olmayan primatlara özgü olduğundan, kemirgen modellerinde denosumabın farmakodinamik özelliklerini değerlendirmek için genetiği değiştirilmiş (nakavt) farelerin değerlendirmeleri veya yolun diğer biyolojik inhibitörlerinin kullanımı kullanılmıştır. OPG-Fc ve RANK-Fc gibi.
İnsan meme kanseri, östrojen reseptörü pozitif ve negatif, prostat kanseri ve küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin kemik metastazı modellerinde, OPG-Fc osteolitik, osteoblastik ve osteolitik / osteoblastik lezyonları azalttı, kemik metastazlarının oluşumunu geciktirdi yeni ve iskelet sisteminin tümör büyümesinin azalması Bu modellerde, OPG-Fc hormonal terapi (tamoksifen) veya kemoterapi (dosetaksel) ile birleştirildiğinde, "iskelet sisteminin tümör büyümesinin daha fazla inhibisyonu bulundu. meme kanseri ve prostatta veya sırasıyla akciğer kanseri. Bir fare meme kanseri indüksiyon modelinde, RANK-Fc meme epitelinde hormon kaynaklı proliferasyonu azalttı ve tümör oluşumunu geciktirdi.
Denosumab'ın potansiyel genotoksisitesini araştırmak için hiçbir standart test yapılmamıştır, çünkü bu testler bu molekül için geçerli değildir. Bununla birlikte, özellikleri göz önüne alındığında, denosumab'ın genotoksik potansiyele sahip olması olası değildir.
Denosumab'ın karsinojenik potansiyeli, uzun süreli hayvan çalışmalarında değerlendirilmemiştir.
Sinomolgus maymunlarında yürütülen tekli ve tekrarlı doz toksisite çalışmalarında, önerilen insan dozunun 2,7 ila 15 katı sistemik maruziyet ile sonuçlanan denosumab dozlarının kardiyovasküler fizyoloji, erkek fertilitesi veya dişi veya spesifik organ toksisite ürünü üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.
Gebeliğin ilk üç aylık dönemine eşdeğer bir süre boyunca çok dozlu sinomolgus maymunlarında yapılan bir çalışmada, önerilen insan dozunun 9 kat sistemik maruziyetine neden olan denosumab dozları, annede toksisite veya fetüse zarar vermemiştir. ilk trimestere eşdeğer bir süre, ancak fetal lenf düğümleri incelenmedi.
Hamilelik sırasında, insan dozunun 12 katı sistemik maruziyette denosumab verilen sinomolgus maymunları üzerinde yapılan bir başka çalışmada, ölü doğum ve doğum sonrası mortalitede bir artış olmuştur, kemik gücünde azalma, hematopoezde azalma ve diş uyumsuzluğu ile sonuçlanan anormal büyüme kemiği; periferik lenf düğümlerinin yokluğu; ve yenidoğan büyümesini azalttı. Üreme etkileri için negatif olabilecek bir doz düzeyi belirlenmemiştir. Daha sonra, doğumdan 6 ay sonra, kemik değişiklikleri iyileşme gösterdi ve diş sürmesi üzerinde hiçbir etkisi olmadı, ancak lenf düğümleri ve diş dizilimindeki etkiler devam etti ve birden fazla dokuda minimal ila orta derecede mineralizasyon gözlendi (tedavi) korelasyon belirsiz) Doğumdan önce annede hasar olduğuna dair bir kanıt yoktu. Maternal yan etkiler doğum sırasında nadiren meydana geldi. Maternal meme bezi gelişimi normaldi.
Uzun süreli denosumab ile tedavi edilen maymunlarda yürütülen klinik öncesi kemik kalitesi çalışmalarında, azalmış kemik döngüsüne gelişmiş kemik gücü ve normal histoloji eşlik etmiştir.
İnsan RANKL'ı (knock-in fareler) eksprese etmek için genetiği değiştirilmiş ve transkortikal kırılmaya maruz bırakılmış erkek farelerde, denosumab, kontrol grubuna kıyasla kıkırdak çıkarılmasını ve kallus yeniden şekillenmesini geciktirdi, ancak biyomekanik güç olumsuz etkilenmedi.
RANK veya RANKL eksprese etmeyen nakavt farelerde meme bezi olgunlaşmasının (hamilelik sırasında meme bezinin lobülo-alveolar yapılarının gelişimi) inhibisyonu nedeniyle laktasyon yokluğu ve ayrıca RANK / RANKL nakavt yenidoğan farelerde bozulmuş oluşum gözlendi. kilo kaybı, kemik büyümesinin azalması, büyüme plakalarının değişmesi ve diş sürmesinin olmaması Azalmış kemik büyümesi, değişmiş büyüme plakaları ve bozulmuş diş sürmesi. 2,7 ve 15 kat denosumab (10 ve 50 mg/kg dozları) ile tedavi edilen ergen primatlar, büyüme çizgileri. Bu nedenle, denosumab tedavisi açık büyüme plakları olan çocuklarda kemik büyümesini bozabilir ve diş sürmesini engelleyebilir.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER -
06.1 Yardımcı maddeler -
Buzul asetik asit *
Sodyum hidroksit (pH ayarı için) *
Sorbitol (E420)
Enjeksiyonluk su
* Asetat tamponu, asetik asit ve sodyum hidroksitin karıştırılmasıyla elde edilir.
06.2 Uyumsuzluk "-
Uyumluluk çalışmaları bulunmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.
06.3 Geçerlilik süresi "-
3 yıl.
XGEVA, orijinal ambalajında oda sıcaklığında (25 °C'ye kadar) 30 güne kadar saklanabilir. XGEVA buzdolabından çıkarıldıktan sonra bu 30 günlük süre içinde kullanılmalıdır.
06.4 Depolama için özel önlemler -
Buzdolabında (2°C - 8°C) saklayınız.
Dondurmayın.
İlacı ışıktan korumak için flakonu dış kartonda saklayınız.
06.5 İç ambalajın niteliği ve paketin içeriği -
Bir tıpa (elastomerik floropolimer ile kaplanmış) ve bir geçme kapaklı bir conta (alüminyum) ile tek kullanımlık flakonda (tip I cam) 1.7 ml çözelti.
Bir, üç veya dört flakonluk ambalaj boyutu.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları -
Uygulamadan önce XGEVA solüsyonu görsel olarak incelenmelidir. Çözelti eser miktarda yarı saydam ila beyaz protein parçacıkları içerebilir.Çözelti bulanıksa veya rengi değişmişse enjekte etmeyin.Aşırı sallamayın.Enjeksiyon bölgesi problemlerini önlemek için, enjeksiyondan önce flakonun oda sıcaklığına (25°C'ye kadar) gelmesini bekleyin ve yavaşça enjekte edin. Şişenin tüm içeriğini enjekte edin. Denosumab uygulaması için 27 gauge çelik iğne önerilir. Şişeyi tekrar kullanmayın.
Kullanılmayan ilaçlar ve bu ilaçtan elde edilen atıklar yerel yönetmeliklere uygun olarak atılmalıdır.
07.0 "PAZARLAMA İZNİ" SAHİBİ -
Amgen Avrupa B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Hollanda
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI -
AB / 1/11/703/001
AB / 1/11/703/002
AB / 1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ -
İlk izin tarihi: 13 Temmuz 2011
Son yenileme tarihi: 4 Nisan 2016
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ -
Aralık 2016
