Aktif maddeler: Klopidogrel
CLOPIDOGREL DOC Generici 75 mg film kaplı tablet
Klopidogrel neden kullanılır - Jenerik ilaç? Bu ne için?
Klopidogrel, klopidogrel içerir ve antiplatelet ajanlar adı verilen bir ilaç grubuna dahildir. Trombositler, kanın pıhtılaşması sırasında bir araya toplanan kanın mikroskobik elemanlarıdır. Bu topaklanmayı önleyerek, antiplatelet ilaçlar kan pıhtılarının oluşma olasılığını azaltır (tromboz adı verilen bir fenomen).
Klopidogrel, aterotrombotik olaylara (inme, kalp krizi veya ölüm gibi) neden olabilen aterotromboz olarak bilinen bir süreç olan sertleşmiş kan damarlarında (arterler) kan pıhtılarının (trombüs) oluşmasını önlemek için yetişkinler tarafından alınır.
Klopidogrel size kan pıhtılarını önlemeye yardımcı olmak ve bu ciddi olayların riskini azaltmak için reçete edilmiştir, çünkü:
- Atardamarların sertleşmesi (ateroskleroz olarak da bilinir) olarak bilinen bir durumunuz varsa, e
- Daha önce kalp krizi, felç veya periferik arter hastalığı olarak bilinen bir durum geçirdiyseniz veya
- Daha önce 'stabil olmayan angina' veya 'miyokard enfarktüsü' (kalp krizi) olarak bilinen şiddetli göğüs ağrısı çektiyseniz. Bu durumu tedavi etmek için doktorunuz kan akışını düzeltmek için tıkanmış veya daralmış atardamarınıza bir stent yerleştirmiş olabilir.Doktorunuz ayrıca asetilsalisilik asit (ağrıyı gidermek ve ateşi düşürmek için kullanılan birçok ilaçta bulunan bir madde) reçete etmiş olabilir. kan pıhtılaşmasını önlemek);
- 'Atriyal fibrilasyon' adı verilen bir rahatsızlığınız olan düzensiz bir kalp atışınız varsa ve yeni pıhtıların oluşmasını ve mevcut pıhtıların gelişmesini engelleyen 'oral antikoagülanlar' (K vitamini antagonistleri) olarak bilinen ilaçları alamıyorsanız. Bu durumun tedavisinde "oral antikoagülanların" asetilsalisilik asitten veya CLOPIDOGREL DOC Generici ve asetilsalisilik asidin birlikte kullanılmasından daha etkili olduğu söylenecektir. "Oral antikoagülan" alamıyorsanız ve kanama riskiniz yüksek değilse, doktorunuz Clopidogrel Plus asetilsalisilik asit reçete etmiş olabilir.
Kontrendikasyonlar Klopidogrel ne zaman kullanılmamalıdır - Jenerik ilaç
Klopidogrel almayın
- Klopidogrel veya bu ilacın diğer bileşenlerinden herhangi birine karşı alerjiniz varsa (bölüm 6'da listelenmiştir);
- "Mide ülseri veya beynin bir bölgesinde kanama" gibi aktif kanamanız varsa;
- Şiddetli karaciğer hastalığınız varsa. Bunlardan herhangi birinin sizin için geçerli olduğunu düşünüyorsanız veya herhangi bir şüpheniz varsa Clopidogrel'i kullanmadan önce doktorunuza danışınız.
Kullanım Önlemleri Klopidogrel - Jenerik ilaç kullanmadan önce bilmeniz gerekenler
Aşağıda belirtilen durumlardan herhangi biri meydana gelirse, Klopidogrel'i almadan önce doktorunuzla konuşun:
- Aşağıdaki gibi kanama riskiniz varsa:
- sizi iç kanama riskine sokan tıbbi bir durum ("mide ülseri" gibi)
- Sizi iç kanamaya meyilli yapan bir kan hastalığı (vücudunuzdaki herhangi bir doku, organ veya eklemde kanama)
- yakın zamanda ciddi bir yaralanma - yakın zamanda geçirilmiş bir ameliyat (diş ameliyatı dahil)
- sonraki 7 gün için planlanan ameliyat (diş ameliyatı dahil)
- Son 7 gün içinde meydana gelen "beyin atardamarında (iskemik inme)" pıhtı varsa
- Böbrek veya karaciğer hastalığınız varsa
- Hastalığınızı tedavi etmek için kullanılan herhangi bir ilaca karşı alerjiniz veya reaksiyonunuz olduysa.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Clopidogrel'in etkisini değiştirebilir - Jenerik ilaç
Reçetesiz alınanlar da dahil olmak üzere başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.
Bazı ilaçlar Klopidogrel kullanımını etkileyebilir veya tam tersi olabilir.
Aşağıdakileri alıyorsanız özellikle doktorunuza söylemelisiniz:
- oral antikoagülanlar, kanın pıhtılaşmasını azaltmak için kullanılan ilaçlar,
- Genellikle kasların veya eklemlerin ağrılı ve/veya iltihaplı durumlarını tedavi etmek için kullanılan steroid olmayan bir iltihap önleyici ilaç,
- Heparin veya kanın pıhtılaşmasını azaltmak için kullanılan herhangi bir başka enjekte edilebilir ilaç,
- omeprazol, esomeprazol veya simetidin, mide problemlerini tedavi etmek için kullanılan ilaçlar,
- Flukonazol, vorikonazol, siprofloksasin veya kloramfenikol, bakteri veya mantar enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılan ilaçlar,
- Seçici bir serotonin geri alım inhibitörü (fluoksetin veya fluvoksamin dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere), normalde depresyon tedavisinde kullanılan ilaçlar,
- Depresyon tedavisinde kullanılan bir ilaç olan moklobemid,
- Karbamazepin veya okskarbazepin, bazı epilepsi türlerini tedavi etmek için kullanılan ilaçlar,
- tiklopidin, diğer antiplatelet ajanlar.
Şiddetli göğüs ağrınız (dengesiz angina veya kalp krizi) geçirdiyseniz, size ağrıyı hafifletmek ve ateşi düşürmek için kullanılan birçok ilaçta bulunan bir madde olan asetilsalisilik asit ile birlikte Klopidogrel reçete edilmiş olabilir. Asetilsalisilik asidin ara sıra kullanımı (24 saatte 1.000 mg'dan fazla değil) genellikle sorunlara neden olmaz, ancak diğer durumlarda uzun süreli kullanım doktorunuzla tartışılmalıdır.
CLOPIDOGREL DOC Generici'nin yiyecek ve içecek ile kullanılması
Klopidogrel aç veya tok karnına alınabilir.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Klopidogrel alırken:
- Ameliyat olmanız gerekiyorsa (diş ameliyatı dahil) doktorunuza söylemelisiniz.
- Açıklanamayan aşırı yorgunluk, kafa karışıklığı, ciltte sararma veya gözler ( sarılık) (bkz. bölüm 4 "Olası yan etkiler").
- Kendinizi keser veya yaralarsanız, kanamanın durması normalden daha uzun sürebilir. Bunun nedeni, ilacın kan pıhtılarının oluşmasını önlediği için çalışma şeklidir. Kendinizi kesmek veya tıraş olmak gibi küçük kesikler ve yaralanmalar için bu genellikle bir sorun değildir. Ancak, kanamanızdan endişeleniyorsanız, hemen doktorunuzla iletişime geçmelisiniz (bkz. Bölüm 4 'Olası yan etkiler').
- Doktorunuz kan testleri isteyebilir. Çocuklar ve ergenler Etkili olmadığı için bu ilacı çocuklara vermeyin.
Hamilelik ve emzirme
Hamilelik sırasında bu ilacı almamak tercih edilir.
Hamileyseniz veya emziriyorsanız, hamile olabileceğinizi düşünüyorsanız veya bebek sahibi olmayı planlıyorsanız, bu ilacı almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. Klopidogrel alırken hamile kalırsanız, hamileyken Klopidogrel almamanız tavsiye edildiğinden derhal doktorunuza danışın.
Bu ilacı alırken emzirmemelisiniz.
Emziriyorsanız veya emzirmeyi planlıyorsanız, bu ilacı almadan önce doktorunuza danışınız.
Araç ve makine kullanma
Klopidogrel'in araç ve makine kullanma yeteneğini etkilemesi olası değildir.
CLOPIDOGREL DOC Generici laktoz içerir
Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı intoleransınız olduğu söylenmişse, bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
Doz, Uygulama Yöntemi ve Zamanı Klopidogrel nasıl kullanılır - Jenerik ilaç: Pozoloji
Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun veya eczacınızın size söylediği şekilde alınız. Şüpheniz varsa, doktorunuza veya eczacınıza danışın.
Şiddetli göğüs ağrınız (instabil angina veya kalp krizi) geçirdiyseniz, doktorunuz tedavinin başlangıcında bir kez 300 mg Klopidogrel (4 tablet 75 mg) verebilir.Daha sonra önerilen doz 75 mg'lık bir tablettir. Clopidogrel DOC Generici, yemekle birlikte veya yemeksiz ağızdan ve her gün aynı saatte alınmalıdır.
Doktorunuz gerekli gördüğü sürece klopidogrel alınmalıdır.
Klopidogrel'i kullanmayı unutursanız
Bir doz almayı unutur, ancak normal sürenizden sonraki 12 saat içinde hatırlarsanız, hemen bir tablet alın ve ardından bir sonrakini normal zamanında alın.
12 saatten fazla zaman geçmişse, normal dozunuzu her zamanki saatinde alınız.Unutulan bir tableti telafi etmek için çift doz almayınız.
Klopidogrel almayı bırakırsanız:
Doktorunuz söylemedikçe tedaviyi bırakmayınız. Durdurmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.
Aşırı dozda Klopidogrel aldıysanız ne yapmalısınız? - Jenerik İlaçlar
Kullanmanız gerekenden daha fazla Klopidogrel kullandıysanız
Artan kanama riskinden dolayı doktorunuza veya en yakın hastanenin acil servisine başvurunuz.
Yan Etkiler Clopidogrel - Jenerik ilaç yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bu yan etkiler herkeste görülmez.
Aşağıdaki durumlarda hemen doktorunuza başvurun:
- ateş, enfeksiyon belirtileri veya şiddetli halsizlik. Bu etkiler, bazı kan hücrelerinde nadir görülen bir azalmaya bağlı olabilir.
- Deri ve/veya gözlerin sararması (sarılık), deri altında kırmızı nokta şeklinde görünen kanamalı veya kanamasız ve/veya kafa karışıklığı gibi karaciğer sorunlarının belirtileri (bkz. bölüm 2 "Uyarılar ve önlemler")
- ağızda şişme veya ciltte kızarıklık, kaşıntı, kabarma gibi cilt bozuklukları. Bunlar alerjik reaksiyon belirtileri olabilir.
Klopidogrel ile bildirilen en yaygın yan etki kanamadır.
Kanama kendini mide veya bağırsaklarda kanama, morarma, morarma (olağandışı kanama veya cilt altında morarma), burun kanaması, idrarda kan şeklinde kendini gösterebilir.Birkaç vakada göz, kafa içi, akciğer ve eklemlerde kanama olabilir.
Klopidogrel kullanırken uzun süreli kanama yaşarsanız
Kendinizi keser veya yaralarsanız, kanamanın durması normalden daha uzun sürebilir. Bunun nedeni, ilacın kan pıhtılarının oluşmasını önlediği için çalışma şeklidir. Kendinizi kesmek veya tıraş olmak gibi küçük kesikler ve yaralanmalar için bu genellikle bir sorun değildir. Ancak kanamanızdan endişeleniyorsanız hemen doktorunuzla iletişime geçmelisiniz (bkz. Bölüm 2 'Uyarılar ve Önlemler').
Diğer yan etkiler şunlardır:
Yaygın yan etkiler (10 kişiden 1'ini etkileyebilir): İshal, karın ağrısı, hazımsızlık veya mide ekşimesi.
Yaygın olmayan yan etkiler (100 kişiden 1'ini etkileyebilir): Baş ağrısı, mide ülseri, kusma, mide bulantısı, kabızlık, mide veya bağırsaklarda aşırı gaz, döküntü, kaşıntı, baş dönmesi, karıncalanma hissi ve uyuşma.
Seyrek yan etkiler (1000 hastada 1'e kadarını etkileyebilir): Vertigo.
Çok seyrek yan etkiler (10.000 kişiden 1'ini etkileyebilir): Sarılık; sırt ağrısı olan veya olmayan şiddetli karın ağrısı; ateş, bazen öksürük ile ilişkili nefes almada zorluk; genelleştirilmiş alerjik reaksiyonlar (örneğin, bayılmaya kadar ani genel halsizlik ile birlikte genel bir sıcaklık hissi); ağızda şişlik; cilt kabarcıkları; cilt alerji; ağızda ağrı (stomatit); kan basıncında azalma; bilinç bulanıklığı, konfüzyon; halüsinasyonlar; eklem ağrısı; kas ağrısı; yemeğin tadındaki değişiklikler.
Ek olarak, doktorunuz kan ve idrar testlerinizde değişiklikler tespit etmiş olabilir.
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.Bu kullanma talimatında listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir.
Yan etkileri doğrudan http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili adresindeki ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz.Yan etkileri bildirerek bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlamaya yardımcı olabilirsiniz.
Son Kullanma ve Saklama
Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
Bu ilacı kutu ve blister üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra EXP'den sonra kullanmayınız.Son kullanma tarihi o ayın son gününü ifade etmektedir.
Dış ambalaj üzerinde belirtilen saklama koşullarına bakın. Klopidogrel PVC/PE/PVDC/alüminyum blisterlerde tedarik ediliyorsa 25 °C'nin altında saklayınız.
Klopidogrel, alüminyum/alüminyum kabarcıklar içinde tedarik ediliyorsa, tıbbi ürün herhangi bir özel saklama koşulu gerektirmez.
Herhangi bir görünür bozulma belirtisi fark ederseniz bu ilacı kullanmayınız.
Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu, çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
Other_information "> Diğer bilgiler
Clopidogrel DOC Generici'nin içeriği
Aktif bileşen klopidogreldir. Her film kaplı tablet 75 mg klopidogrel içerir.
Diğer bileşenler (bkz. bölüm 2 "CLOPIDOGREL DOC Generici laktoz içerir"): mikrokristalin selüloz, mannitol, hidroksipropilselüloz, krospovidon (Tip A), sitrik asit monohidrat, makrogol 6000, stearik asit, tablet çekirdeğinde talk ve hipromelloz (E464) tablet kaplamasında laktoz monohidrat, kırmızı demir oksit (E 172), triasetin (E1518), titanyum dioksit (E 171).
Clopidogrel'in görünüşü ve paketin içeriği
Klopidogrel film kaplı tabletler pembe, yuvarlak, bikonvekstir. CLOPIDOGREL DOC Generici, PVC / PE / PVDC / alüminyum blisterlerde veya PA / Al / PVC folyo blisterlerde 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 film kaplı tablet içeren kartonlarda tedarik edilir. alüminyum / alüminyum).
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
Dozaj
• Yetişkinler ve yaşlı nüfus
Klopidogrel günde tek doz 75 mg olarak verilir.
Akut koroner sendromlu hastalarda:
• ST segment yükselmesi olmayan akut koroner sendrom (unstabil angina veya Q dalgaları olmadan miyokard enfarktüsü): Klopidogrel tedavisi tek bir 300 mg yükleme dozu ile başlamalı ve ardından günde bir kez 75 mg'da devam etmelidir (asetilsalisilik asit (ASA) 75 mg ile kombinasyon halinde) -325 mg/gün). Daha yüksek ASA dozları daha yüksek kanama riski ile ilişkilendirildiğinden, ASA dozunun 100 mg'ı geçmemesi önerilir. Optimal tedavi süresi resmi olarak belirlenmemiştir. Klinik araştırma verileri 12 aya kadar destek kullanımı ve 3 ayda maksimum fayda görüldü (bkz. bölüm 5.1).
• ST segment yükselmesi akut miyokard enfarktüsü: klopidogrel, trombolitiklerle veya trombolitikler olmadan, ASA ile kombinasyon halinde 300 mg'lık bir yükleme dozundan başlayarak günde tek doz 75 mg olarak uygulanmalıdır. 75 yaşın üzerindeki hastalarda, klopidogrel yükleme dozu olmadan başlatılmalıdır. Kombinasyon tedavisi, semptomların başlamasından sonra mümkün olduğunca erken başlamalı ve en az 4 hafta sürdürülmelidir. Bu durumda, klopidogrel ile ASA'yı dört haftadan fazla birleştirmenin yararı araştırılmamıştır (bkz. bölüm 5.1).
Atriyal fibrilasyonu olan hastalarda, klopidogrel günde tek doz 75 mg olarak uygulanabilir. ASA ile tedavi (günde 75-100 mg), klopidogrel ile kombinasyon halinde başlatılmalı ve sürdürülmelidir (bkz. bölüm 5.1).
Bir doz atlanırsa:
• planlanan alımdan sonraki 12 saat içinde: hasta dozu hemen almalı ve bir sonraki dozu normal zamanında almalıdır.
• 12 saatten fazla geçmişse: hasta bir sonraki dozu normal zamanında almalı ve çift doz almamalıdır.
• Pediyatrik popülasyon
Etkililik endişeleri nedeniyle klopidogrel çocuklarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 5.1).
• Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olan hastalarda terapötik deneyim sınırlıdır (bkz. bölüm 4.4).
• Karaciğer yetmezliği
Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan ve hemorajik diyatezi olan hastalarda terapötik deneyim sınırlıdır (bkz. bölüm 4.4).
Uygulama yöntemi
Ağızdan kullanım
Tablet yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir.
04.3 Kontrendikasyonlar -
• Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
• Şiddetli karaciğer yetmezliği.
• Devam eden patolojik kanama, örn. peptik ülser veya kafa içi kanama varlığında.
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri -
Kanama ve hematolojik patolojiler
Kanama ve hematolojik advers reaksiyonlar riski nedeniyle, tedavi sırasında kanamayı düşündüren klinik semptomlar ortaya çıktığında hemen tam kan sayımı ve/veya diğer uygun testlerin yapılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.8). Diğer antitrombosit ilaçlarda olduğu gibi, klopidogrel Travma, cerrahi veya diğer patolojik durumları takiben kanama artışı riski taşıyan hastalarda ve ASA, heparin, glikoprotein inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. -2 inhibitörleri veya seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) Hastalar, özellikle tedavinin ilk birkaç haftasında ve/veya kardiyak prosedürlerden sonra, gizli kanama dahil olmak üzere herhangi bir kanama belirtisi açısından yakından izlenmelidir. invaziv veya cerrahi müdahaleler. Klopidogrel ve oral antikoagülanların birlikte uygulanması, kanama yoğunluğunun artmasına neden olabileceğinden önerilmez (bkz. bölüm 4.5).
Antiplatelet aktivitesi geçici olarak tavsiye edilmeyen elektif cerrahi uygulanacaksa, klopidogrel ameliyattan 7 gün önce kesilmelidir. klopidogrel ile tedavi edilmektedir. Klopidogrel kanama süresini uzatır ve kanamaya eğilimli lezyonları olan hastalarda (özellikle gastrointestinal ve göz içi) dikkatli kullanılmalıdır.
Hastalara, klopidogrel kullanımının (tek başına veya ASA ile kombinasyon halinde) herhangi bir kanamayı uzatabileceği ve meydana gelebilecek herhangi bir anormal kanama (lokalizasyon veya süre) konusunda doktorlarını bilgilendirmeleri gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.
Trombotik trombositopenik purpura (PTT)
Trombotik trombositopenik purpura (TTP), klopidogrel kullanımını takiben, bazen kısa süreli maruziyetten sonra çok nadiren bildirilmiştir.Bu, nörolojik problemler, böbrek fonksiyon bozukluğu veya ateş ile ilişkili veya bunlarla ilişkili trombositopeni ve mikroanjiyopatik hemolitik anemi ile karakterizedir.
TTP, plazmaferez dahil acil tedavi gerektiren potansiyel olarak ölümcül bir durumdur.
Edinilmiş hemofili
Klopidogrel kullanımını takiben edinilmiş hemofili bildirilmiştir. Devam eden kanama ile birlikte veya kanama olmaksızın izole aktifleştirilmiş Kısmi Tromboplastin Süresi (aPTT) uzaması durumunda, edinilmiş hemofili düşünülmelidir. Edinilmiş hemofili tanısı doğrulanmış hastalar tıbbi uzmanlar tarafından yönetilmeli ve tedavi edilmelidir. Klopidogrel ile tedavi kesilmelidir.
Son iskemik inme
Veri eksikliği nedeniyle, akut iskemik inmeyi takip eden ilk 7 gün boyunca klopidogrel önerilemez.
Sitokrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetik: Klopidogrel, CYP2C19'u yavaş metabolize eden hastalarda önerilen dozda uygulandığında, klopidogrelin aktif metabolitinin oluşumu azalır ve trombosit fonksiyonu üzerindeki etkisi azdır.Hastanın CYP2C19 genotipini belirlemek için testler mevcuttur.
Klopidogrel, kısmen CYP2C19 tarafından aktif metabolitine dönüştürüldüğünden, bu enzimin aktivitesini inhibe eden tıbbi ürünlerin kullanımının, klopidogrelin aktif metabolitinin farmakolojik seviyelerinde bir azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşimin klinik önemi belirsizdir. Önlem olarak, güçlü veya orta derecede CYP2C19 inhibitörlerinin birlikte kullanılması önerilmemelidir (CYP2C19 inhibitörlerinin listesi için bkz. bölüm 4.5; ayrıca bkz. bölüm 5.2).
Tiyenopiridinler arasındaki çapraz reaksiyonlar
Tiyenopiridinler arasında çapraz reaktivite rapor edildiğinden, hastalar tienopiridinlere (klopidogrel, tiklopidin, prasugrel gibi) karşı klinik aşırı duyarlılık öyküsü açısından değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8). Tienopiridinler, döküntü, anjiyoödem gibi orta ila şiddetli alerjik reaksiyonlara veya trombositopeni ve nötropeni gibi hematolojik çapraz reaksiyonlara neden olabilir. Daha önce bir tienopiridine karşı alerjik ve/veya hematolojik reaksiyon yaşayan hastalarda, aynı veya başka bir tienopiridine karşı "başka bir reaksiyon" geliştirme riski artabilir. Tienopiridinlere alerjisi olduğu bilinen hastalarda aşırı duyarlılık belirtilerinin izlenmesi tavsiye edilir.
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile terapötik deneyim sınırlıdır, bu nedenle klopidogrel bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
Karaciğer yetmezliği
Klopidogrel ile terapötik deneyim, orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan ve kanama diyatezi olan hastalarda sınırlıdır, bu nedenle klopidogrel bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
Yardımcı maddeler
CLOPIDOGREL DOC Generici laktoz içerir. Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri -
Oral antikoagülanlar: Klopidogrel ve oral antikoagülanların birlikte uygulanması, kanama yoğunluğunun artmasına neden olabileceğinden önerilmez (bkz. bölüm 4.4). 75 mg/gün klopidogrel uygulaması, uzun süreli varfarin tedavisi gören hastalarda S-varfarinin farmakokinetiğini veya Uluslararası Normalleştirilmiş Oranı (INR) değiştirmese de, klopidogrel ve varfarinin birlikte uygulanması kanama riskini artırır. Hemostaz üzerindeki bağımsız etkiler.
Glikoprotein IIb / IIIa inhibitörleri: klopidogrel, eşzamanlı glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Asetilsalisilik asit (ASA): ASA, ADP ile indüklenen trombosit agregasyonunun klopidogrel aracılı inhibisyonunu değiştirmez; bununla birlikte klopidogrel, ASA'nın kolajen kaynaklı trombosit agregasyonu üzerindeki etkisini güçlendirir. Bununla birlikte, bir gün boyunca günde iki kez 500 mg ASA'nın birlikte uygulanması, klopidogrelin neden olduğu kanama süresini önemli ölçüde uzatmadı. Klopidogrel ve asetilsalisilik asit arasında kanama riskinin artmasıyla birlikte farmakodinamik bir etkileşim mümkündür, bu nedenle birlikte kullanım dikkatle yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Ancak, klopidogrel ve ASA 1 yıla kadar birlikte uygulanmıştır (bkz. bölüm 5.1).
heparin: Sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen bir klinik çalışmada, klopidogrel uygulamasını takiben heparin dozunda herhangi bir değişiklik gerekli olmadığı gibi heparinin pıhtılaşma üzerindeki etkisi de değişmemiştir. Heparinin birlikte uygulanmasının, klopidogrel tarafından indüklenen trombosit agregasyonunun inhibisyonu üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Klopidogrel ve heparin arasında kanama riskinin artmasıyla birlikte farmakodinamik bir etkileşim mümkündür, bu nedenle birlikte kullanım dikkatle yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Trombolitikler: Akut miyokard enfarktüslü hastalarda klopidogrel, fibrin veya fibrin spesifik olmayan trombolitik ilaçlar ve heparinlerin birlikte uygulanmasının güvenliği incelenmiştir. Klinik olarak anlamlı kanama insidansı, ASA ile birlikte trombolitik ilaçlar ve heparin uygulandığında gözlenene benzerdi (bkz. bölüm 4.8).
NSAID'ler: Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir klinik çalışmada, klopidogrel ve naproksenin birlikte uygulanması, gizli gastrointestinal kanamanın artmasına neden olmuştur. Bununla birlikte, diğer NSAID'lerle etkileşim çalışmalarının olmaması nedeniyle, şu anda tüm NSAID'lerle gastrointestinal kanama riskinde artış olup olmadığı belirsizdir. Sonuç olarak, COX-2 inhibitörleri ve klopidogrel dahil NSAID'lerin birlikte uygulanması dikkatle yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Seçici Serotonin Geri Alım İnhibitörleri (SSRI'lar): SSRI'lar trombosit aktivasyonunu etkilediğinden ve kanama riskini artırdığından, SSRI'ların klopidogrel ile birlikte uygulanması dikkatle yapılmalıdır.
Diğer eşlik eden tedaviler: Klopidogrel, kısmen CYP2C19 tarafından aktif metabolitine dönüştürüldüğünden, bu enzimin aktivitesini inhibe eden tıbbi ürünlerin kullanımının, klopidogrelin aktif metabolitinin farmakolojik seviyelerinde bir azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşimin klinik önemi belirsizdir. Önlem olarak, güçlü veya orta derecede CYP2C19 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı önerilmemelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
CYP2C19'u inhibe eden tıbbi ürünler arasında omeprazol ve esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, siprofloksasin, simetidin, karbamazepin, oksikarbazepin ve kloramfenikol bulunur.
Proton Pompa İnhibitörleri (PPI):
Omeprazol, 80 mg/gün tek doz ve klopidogrel ile birlikte ve 12 saat arayla uygulanması, aktif metabolite maruziyeti %45 (yükleme dozu) ve %40 (idame dozu) azaltmıştır. trombosit agregasyonunun inhibisyonunda %39 (yükleme dozu) ve %21 (idame dozu) azalma benzer etkileşim.
Bu farmakokinetik (PK) / farmakodinamik (PD) etkileşiminin majör kardiyovasküler olaylar açısından klinik etkilerine ilişkin çelişkili veriler hem klinik hem de gözlemsel çalışmalarda rapor edilmiştir. Önlem olarak, omeprazol ve esomeprazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Pantoprazol ve lansoprazol ile metabolit maruziyetinde daha az belirgin azalmalar gözlenmiştir.
Aktif metabolitin plazma konsantrasyonları, günde bir kez 80 mg pantoprazol ile eşzamanlı tedavi sırasında %20 (yükleme dozu) ve %14 (idame dozu) oranında azaltılmıştır. Bu, ortalama trombosit agregasyonu inhibisyonunda sırasıyla %15 ve %11'lik bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. Bu sonuçlar, klopidogrelin pantoprazol ile birlikte uygulanabileceğini göstermektedir.
H2 blokerleri (bir CYP2C19 inhibitörü olan simetidin hariç) veya antasitler gibi diğer mide asidi düşürücü tıbbi ürünlerin klopidogrelin antiplatelet aktivitesine müdahale ettiğine dair bir kanıt yoktur.
Diğer İlaçlar: Potansiyel farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimleri araştırmak için klopidogrel ve diğer eşzamanlı tedavilerle birkaç başka klinik çalışma yapılmıştır.
Klopidogrel, atenolol veya nifedipin ile tek başına veya kombinasyon halinde uygulandığında ilgili farmakodinamik etkileşimler gözlenmemiştir. Ayrıca, klopidogrelin farmakodinamik aktivitesi, fenobarbital veya östrojenin birlikte uygulanmasından önemli ölçüde etkilenmemiştir.
Digoksin ve teofilinin farmakokinetiği, klopidogrel ile birlikte uygulamadan etkilenmemiştir. Antasitler, klopidogrel emilimini değiştirmedi.
CAPRIE çalışmasından elde edilen veriler, CYP2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin ve tolbutamidin klopidogrel ile birlikte güvenle uygulanabileceğini göstermektedir.
Spesifik ilaç etkileşimleri hakkında yukarıda açıklanan bilgilere ek olarak, klopidogrel ve aterotrombotik hastalığı olan hastalara yaygın olarak uygulanan bazı ilaçlarla etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, klopidogrel ile yapılan klinik çalışmalara dahil edilen hastalar, diüretikler, beta blokerler, ACE inhibitörleri, kalsiyum kanal blokerleri, kolesterol düşürücü ajanlar, koroner vazodilatörler, antidiyabetik ilaçlar (insülin dahil), antiepileptik ilaçlar ve glikoprotein IIb / IIIa antagonistleri dahil olmak üzere birkaç eşzamanlı tedavi aldılar. klinik olarak anlamlı negatif etkileşimlerin kanıtı.
04.6 Hamilelik ve emzirme -
Gebelik
Hamilelikte klopidogrel maruziyetine ilişkin hiçbir klinik veri bulunmadığından, ihtiyati tedbir olarak hamilelik sırasında klopidogrel kullanılmaması tercih edilir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, hamilelik, embriyonal / fetal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).
Besleme zamanı
Klopidogrelin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvan çalışmaları, klopidogrelin sütle atıldığını göstermiştir. Önlem olarak, Clopidogrel ile tedavi sırasında emzirmeye devam edilmemelidir.
Doğurganlık
Hayvan çalışmalarında, klopidogrel doğurganlıkta bozulma göstermedi.
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler -
Klopidogrel'in araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.
04.8 İstenmeyen etkiler -
Güvenlik profilinin özeti
Klopidogrel, 1 yıl veya daha uzun süre tedavi gören 12.000'den fazlası klinik deneylere katılan 44.000'den fazla hastada güvenlik açısından değerlendirilmiştir. CAPRIE çalışmasında, 75 mg/gün dozundaki klopidogrel, hastaların yaşı, cinsiyeti ve ırkı ne olursa olsun, genel olarak ASA 325 mg/gün ile karşılaştırılabilir olmuştur. KOMİTE ve AKTİF-A aşağıda tartışılmaktadır.
Klinik çalışma deneyimine ek olarak, yan etkiler spontan olarak rapor edilmiştir.
Kanama, hem klinik çalışmalarda hem de pazarlama sonrası deneyimde en sık bildirilen reaksiyondur ve esas olarak tedavinin ilk ayında rapor edilmiştir.
Hem klopidogrel hem de ASA ile tedavi edilen hastalarda yapılan CAPRIE çalışmasında, herhangi bir kanama paterninin genel insidansı %9,3'tür.Klopidogrel ve ASA için ciddi vakaların insidansı benzerdir.
CURE çalışmasında, ameliyattan 5 günden fazla bir süre önce tedaviyi bırakan hastalarda koroner arter baypas greftlemesinden sonraki 7 gün içinde klopidogrel artı ASA ile aşırı majör kanama olmamıştır. klopidogrel artı ASA için %9.6 ve plasebo artı ASA için %6.3.
CLARITY çalışmasında, plasebo artı ASA grubuna kıyasla klopidogrel artı ASA grubunda kanamada genel bir artış olmuştur. Majör kanama insidansı gruplar arasında benzerdi Bu sonuç, başlangıç özellikleri ve fibrinolitik veya heparin tedavisinin türü ile tanımlanan hasta alt grupları arasında tutarlıydı.
COMMIT çalışmasında, serebral olmayan majör kanama veya serebral kanamanın genel oranı düşük ve iki grupta benzerdi.
ACTIVE-A çalışmasında, genel majör kanama oranı, klopidogrel + ASA grubunda plasebo + ASA grubuna göre daha yüksekti (%6.7'ye karşı %4.3). Majör kanamalar her iki grupta da esas olarak ekstrakraniyal orijinliydi (klopidogrel + ASA grubunda %5,3; plasebo + ASA grubunda %3,5), çoğunlukla gastrointestinal sistemde meydana geldi (%3,5'e karşı %1,8). Plasebo + ASA grubuna kıyasla klopidogrel + ASA grubunda aşırı kafa içi kanama gözlendi (sırasıyla %1.4 ve %0.8). Ölümcül kanama (klopidogrel + ASA grubunda %1.1 ve plasebo + ASA grubunda %0.7) ve hemorajik inme (sırasıyla %0.8 ve %0.6) açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu.
Advers reaksiyon tablosu
Klinik çalışmalarda gözlemlenen veya kendiliğinden bildirilen advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir. Sıklıkları aşağıdaki kurallar kullanılarak tanımlanır: ortak (? 1/100,
* Sıklığı "bilinmeyen" klopidogrel ile ilgili bilgiler.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine imkan verdiği için önemlidir. Sağlık profesyonellerinden şüpheli advers reaksiyonları ulusal raporlama sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenir. "adres http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Doz aşımı -
Aşırı dozda klopidogrel, kanama süresinin uzamasına ve bunun sonucunda kanama komplikasyonlarına neden olabilir. Kanama gözlenirse uygun tedavi düşünülmelidir.
Klopidogrelin farmakolojik aktivitesinin bilinen bir panzehiri yoktur.Uzun kanama süresinin hızlı düzeltilmesi gerektiğinde, trombosit transfüzyonu klopidogrelin etkilerini tersine çevirebilir.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER -
05.1 "Farmakodinamik özellikler -
Farmakoterapötik grup: heparin hariç antiplatelet ajanlar, ATC kodu: B01AC04.
Hareket mekanizması
Klopidogrel bir ön ilaçtır, metabolitlerinden biri trombosit agregasyonunun bir inhibitörüdür Klopidogrel, trombosit agregasyonunu inhibe eden aktif metaboliti üretmek için CYP450 enzimleri tarafından metabolize edilmelidir.
Klopidogrelin aktif metaboliti, adenozin difosfatın (ADP) trombosit P2Y12 reseptörüne bağlanmasını seçici olarak inhibe eder ve sonuç olarak GPIIb-IIIa glikoprotein kompleksinin ADP aracılı aktivasyonunu inhibe eder ve böylece trombosit agregasyonu inhibe edilir.
Geri dönüşümsüz bağlanma nedeniyle, klopidogrel'e maruz kalan trombositler ömürleri boyunca (yaklaşık 7-10 gün) etkilenir ve trombosit döngüsüne bağlı bir seyirle normal trombosit fonksiyonunun geri kazanılması gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafından indüklenen trombosit agregasyonu, salınan ADP nedeniyle trombosit aktivasyonunun amplifikasyonunu bloke ederek de inhibe edilir.
Aktif metabolit, bazıları polimorfik olan veya diğer tıbbi ürünler tarafından inhibisyona tabi olan CYP450 enzimlerinin aktivitesi ile üretildiğinden, tüm hastalarda yeterli trombosit inhibisyonu olmayacaktır.
farmakodinamik etkiler
Günde 75 mg'lık tekrarlanan dozlar, birinci günden itibaren ADP'nin neden olduğu trombosit agregasyonunun belirgin bir şekilde inhibisyonuna neden oldu; inhibisyon, üçüncü ve yedinci gün arasında stabilize olana kadar aşamalı olarak arttı. Bu kararlı durum durumunda, günde 75 mg'lık bir dozla gözlemlenen ortalama inhibisyon seviyesi, %40-60 arasında değişmiştir. Trombosit agregasyonu ve kanama süresi, genellikle tedavinin kesilmesinden sonraki 5 gün içinde kademeli olarak taban çizgisine döndü.
Klinik etkinlik ve güvenlik
Klopidogrelin güvenliliği ve etkililiği, 88.000'den fazla hastayı içeren 4 çift kör çalışmada değerlendirilmiştir: klopidogrel ve ASA'yı karşılaştıran CAPRIE çalışması ve her ikisi de verilen klopidogrel ve plasebo arasındaki CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-A karşılaştırma çalışmaları. ASA ve diğer standart tedavilerle kombinasyon halinde.
Yakın zamanda miyokard enfarktüsü (MI), yakın zamanda inme veya belgelenmiş periferik arter hastalığı
CAPRIE çalışması, yakın zamanda miyokard enfarktüsü ile kendini gösteren aterotrombozlu 19.185 hastayı içeriyordu.
Klopidogrel, ASA'ya kıyasla yeni iskemik olayların (miyokard enfarktüsünün birleşik son noktası, iskemik inme ve vasküler ölüm) insidansını önemli ölçüde azaltmıştır.Tedavi amaçlı analizde, klopidogrel grubunda 939 olay ve ASA ile 1.020 olay gözlemlendi (göreceli risk azalması (RRR) %8.7, [%95 GA: 0.2 ila 16.4]; p = 0.045), bu şuna karşılık gelir: 2 yıl boyunca tedavi edilen her 1000 hastada, yeni iskemik olaylardan korunan 10 ek hastaya [CI: 0 ila 20] İkincil bir son nokta olarak toplam mortalite analizi, klopidogrel (%5,8) ve ASA arasında anlamlı bir fark göstermedi (%6.0).
Niteleyici patoloji (miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve periferik arter hastalığı) için yapılan "alt grup analizinde, periferik arter hastalığı için kayıtlı hastalarda (özellikle öyküsü olanlar için) yararın daha tutarlı olduğu (p = 0,003'te istatistiksel anlamlılığa ulaştığı) görülmüştür. miyokard enfarktüsü) (RRR = %23,7; GA: 8,9 ila 36,2) ve inme hastalarında daha az tutarlı (ASA'dan önemli ölçüde farklı değil) (RRR = %7,3; GA: - 5,7 ila 18,7 [p = 0,258)). Çalışmaya yalnızca yakın zamanda geçirilmiş bir miyokard enfarktüsü temelinde kaydedilen klopidogrel, sayısal olarak daha düşüktü, ancak ASA'dan istatistiksel olarak farklı değildi (RRR = -% 4.0; CI : - 22.5 - 11.7 [p = 0.639]). yaşa göre analiz, 75 yaşın üzerindeki hastalarda klopidogrelin yararının ≥ 75 yaşındaki hastalarda görülenden daha az olduğunu göstermiştir.
CAPRIE çalışması, bireysel alt gruplarda etkinliği değerlendirmek için tasarlanmadığından, çeşitli yeterlilik koşulları için göreceli risk azaltmadaki farklılıkların gerçek mi yoksa şanstan mı kaynaklandığı açık değildir.
Akut koroner sendrom
CURE çalışması, akut koroner sendromu olan ve ST segment yükselmesi olmayan (kararsız angina veya Q dalgaları olmayan miyokard enfarktüsü), 24 saat içinde en son göğüs ağrısı veya iskemi ile uyumlu semptomları olan 12.562 hastada yürütülmüştür. Hastaların ya yeni iskemi ile uyumlu EKG değişikliklerine sahip olmaları ya da kardiyak enzimlerde ya da troponin I ya da T'de normal üst sınırın en az 2 katı yükselme olması gerekiyordu Hastalar klopidogrel tedavisine randomize edildi (300 mg yükleme dozunu takiben 75 mg/gün, N = 6259 veya plasebo (N = 6303), her ikisi de ASA (günde bir kez 75-325 mg) ve diğer standart tedaviler ile birlikte uygulanır Hastalar bir yıla kadar tedavi edildi CURE çalışmasında 823 hasta (%6,6) eş zamanlı olarak aldı. GPIIb / IIIa reseptör antagonistlerinin tedavisi Heparin hastaların %90'ından fazlasında uygulandı ve hastaların göreli yüzdesi Klopidogrel ve plasebo arasındaki vurma, eş zamanlı heparin tedavisinden önemli ölçüde etkilenmedi.
Primer son noktayı (kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü veya inme) yaşayan hasta sayısı klopidogrel grubunda 582 (%9,3) ve plasebo grubunda 719 (%11,4) olup, %20 nispi risk azalması (%95) olmuştur. CI %10 ila %28; p = 0.00009) klopidogrel grubu için (hastalar konservatif olarak tedavi edildiğinde %17 göreli risk azalması, stentli veya stentsiz perkütan transluminal koroner anjiyoplasti (PTCA) uygulandığında %29 ve koroner arter baypas uygulanırken %10 greftleme (CABG) Göreceli riskte %22 (GA: 8.6 ila 33.4), %32 (CI: 12,8 ila 46,4), %4 (CI: -26,9 ila 26,7) azalma ile yeni kardiyovasküler olaylar (birincil son nokta) önlendi. ), %6 (GA: -33,5 ila 34.3) ve %14 (GA: -31.6 ila 44,2)), 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 ve 9 -12 aylık çalışma aralıklarında, Bu nedenle, 3 aylık tedaviye ek olarak, klopidogrel + ASA grubunda gözlenen kanama riski devam ederken daha fazla artmamıştır (bkz. bölüm 4.4).
CURE'de klopidogrel kullanımı, trombolitik tedavi (RRR = %43.3; GA: %24,3 ila %57,5) ve GPIIb/IIIa inhibitörleri (RRR = 18, %2; CI: %6,5, %28,3) ihtiyacında bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. %).
Eş-birincil son noktayı (kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü, inme veya dirençli iskemi) yaşayan hasta sayısı klopidogrel grubunda 1.035 (%16.5) ve plasebo grubunda 1.187 (%18.8) olup, göreceli risk azalması 14'tür. Klopidogrel grubu için % (95% GA %6 ila %21, p = 0.0005) Bu fayda esas olarak klopidogrel grubunda "miyokard enfarktüsü insidansında" [287 (%4,6) istatistiksel olarak anlamlı bir azalma ile belirlendi ve 363 ( plasebo grubunda %5,8)] Kararsız angina nedeniyle yeniden hastaneye yatış oranı üzerinde hiçbir etkisi yoktu.
Farklı özelliklere sahip popülasyonlarda elde edilen sonuçların (örn. Q dalgalarının olmadığı stabil olmayan angina veya miyokard enfarktüsü, düşük veya yüksek risk seviyeleri, diyabet, revaskülarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet vb.) "Primer" sonuçlarıyla uyumlu olduğu bulundu. Özellikle, stent yerleştirme (Stent-CURE) uygulanan 2.172 hastanın (CURE çalışmasının toplam popülasyonunun %17'si) bir post-hoc analizinde, veriler klopidogrel lehine %26,2'lik anlamlı bir RRR gösterdi. birlikte birincil son nokta (kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü, inme) için plaseboya kıyasla ve ikinci eş birincil son nokta için (kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü, inme veya iskemi) %23,9'luk önemli bir RRR hasta alt grubunda herhangi bir özel problem ortaya çıkmamıştır, bu nedenle bu alt grup tarafından elde edilen sonuçlar genel sonuçlarla uyumludur. çalışmanın ssivi'si.
Klopidogrel ile gözlenen fayda, diğer akut ve uzun vadeli kardiyovasküler tedavilerin (heparin/LMWH, glikoprotein IIb/IIIa antagonistleri, lipid düşürücü ilaçlar, beta blokerler ve ACE inhibitörleri gibi) kullanımından bağımsızdı. ASA dozundan bağımsız olarak (günde bir kez 75-325 mg).
Akut ST-segment yükselmesi MI olan hastalarda, klopidogrelin güvenliliği ve etkililiği 2 randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, CLARITY ve COMMIT'de değerlendirilmiştir.
CLARITY çalışmasına, ST segment yükselmesinin başlamasından sonraki 12 saat içinde başvuran ve trombolitik tedaviye aday olan 3.491 hasta dahil edilmiştir Hastalar klopidogrel almıştır (300 mg yükleme dozu, ardından 75 mg/gün). plasebo (n = 1739), her ikisi de ASA ile kombinasyon halinde (150 ila 325 mg yükleme dozu, ardından 75-162 mg / gün), bir fibrinolitik ilaç ve gerektiğinde heparin 30 gün boyunca gözlendi. Aşağıdaki olaylardan birinin meydana gelmesi: taburculuk öncesi anjiyografide bulunan enfarktüs ile ilgili arter tıkanıklığı veya ölüm veya koroner anjiyografiden önce MI nüksü Koroner anjiyografi yapılmayan hastalar için birincil son nokta ölüm veya nüksetme idi. 8. günde veya hastaneden taburcu olurken MI Hasta popülasyonu %19.7 kadın ve hastaların %29.2'sini içermiştir. ≥ 65 yaş insanlar. Hastaların genel olarak %99,7'si fibrinolitikler (spesifik fibrin: %68,7, spesifik olmayan fibrin: %31,1), %89,5 heparin, %78,7 beta blokerler, %54,7 ACE inhibitörleri ve %63 statin aldı.
Birincil sonlanım noktasının insidansı, klopidogrel grubundaki hastalarda yüzde on beş (%15.0) ve plasebo grubundaki hastalarda %21.7'ydi, klopidogrel lehine mutlak bir azalma ve %36 riskte azalma (%95) CI: %24.47; kalp krizi ile ilgili taraflar Bu fayda, yaş ve cinsiyet, kalp krizi yeri ve fibrinolitik alt grupların tipi veya kullanılan heparin dahil olmak üzere önceden belirlenmiş tüm alt gruplarda tutarlıydı.
2x2 faktöriyel tasarımlı COMMIT çalışmasına, şüpheli MI semptomlarının başlamasından sonraki 24 saat içinde başvuran ve EKG anormallikleri (örn. Hastalar, 28 gün boyunca veya hastaneden taburcu olana kadar ASA (162 mg/gün) ile kombinasyon halinde klopidogrel (75 mg/gün, n = 22,961) veya plasebo (n = 22,891) almıştır. yeniden kalp krizi, inme veya ölümün ilk ortaya çıkışı Popülasyonun %27.8'i kadın, %58,4'ü ≥ 60 yaş (%26 ≥ 70 yaş) ve hastaların %54.5'i fibrinolitik aldı.
Klopidogrel, herhangi bir nedenden dolayı göreceli ölüm riskini %7 (p = 0.029) ve yeniden kalp krizi, felç veya ölüm kombinasyonunun göreceli riskini %9 (p = 0.002), mutlak bir azalma ile önemli ölçüde azalttı (p = 0.002). sırasıyla % ve %0.9. Bu fayda, yaş, cinsiyet ve fibrinolitiklerin kullanımı veya başka bir şekilde kullanılmasıyla tutarlıydı ve ilk 24 saat kadar erken bir zamanda görüldü.
Atriyal fibrilasyon
AKTİF programı içindeki ayrı çalışmalar olan ACTIVE-W ve ACTIVE-A çalışmaları, vasküler olaylar için en az bir risk faktörüne sahip olan atriyal fibrilasyonu (AF) olan hastaları içermiştir. Kayıt kriterlerine göre doktorlar, K vitamini antagonistleri (AVK'ler) (varfarin gibi) ile tedavi için uygun olan hastaları ACTIVE-W çalışmasına dahil etti. AKTİF-A çalışmasına, tedavi göremedikleri veya almak istemedikleri için AVK tedavisi alamayan hastalar dahil edildi.
ACTIVE-W çalışması, K vitamini antagonistleri ile antikoagülan tedavinin klopidogrel ve ASA ile tedaviden daha etkili olduğunu göstermiştir.
AKTİF-A (n = 7.544), klopidogrel 75 mg / gün + ASA'yı (N = 3.772) plasebo + ASA (N = 3.782) karşılaştıran çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Önerilen ASA dozu 75 ila 100 mg / gün arasında değişmektedir. Hastalar 5 yıla kadar tedavi edildi.
ACTIVE programına randomize edilen hastaların belgelenmiş AF'ye sahip olmaları gerekiyordu, örn. Son 6 ay içinde meydana gelen ve aşağıdaki risk faktörlerinden en az birine sahip olması gereken kalıcı AF veya en az 2 aralıklı AF atağı:
• yaş ≥ 75 veya
• 55 ila 74 yaş arası e
• ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus o
• önceden belgelenmiş MI veya belgelenmiş koroner kalp hastalığı;
• sistemik hipertansiyon tedavisi görmek;
• önceki inme, geçici iskemik atak (TIA) veya CNS dışı sistemik emboli;
• sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ile birlikte sol ventrikül disfonksiyonu
• belgelenmiş periferik obliteratif arteriyopati.
Ortalama CHADS2 skoru 2.0 (0-6) idi.
Hastalar için ana dışlama kriterleri, önceki 6 ayda belgelenen bir peptik ülserden oluşuyordu; önceki intraserebral kanama; önemli trombositopeni (trombosit sayısı
ACTIVE-A çalışmasına katılan hastaların yüzde yetmiş üçü (%73) tıbbi değerlendirmenin ardından AVK almaya uygun değildi, INR (Uluslararası Normalleştirilmiş Oran) izlemesine uymama, düşme veya travma kafasına maruz kalma eğilimi veya spesifik kanama risk; hastaların %26'sı için doktorun kararı hastanın VKA alma konusundaki isteksizliğine dayanıyordu.
Çalışma popülasyonunun %41.8'i kadındı. Ortalama yaş 71, hastaların %41.6'sı ≥ 75 yaşındaydı.Toplamda hastaların %23'ü antiaritmik, %52.1'i beta bloker, %54.6'sı ACE inhibitörleri ve %25'i statinlerle tedavi edildi.
Primer son noktaya ulaşan hasta sayısı (ilk inmeye kadar geçen süre, MI, CNS dışı sistemik emboli veya vasküler ölüm) klopidogrel + ASA grubunda 832 hasta (%22.1) ve plaseboda 924 hasta (%24.4) idi. + ASA grubu (göreceli risk azalması %11,1; %95 GA %2,4 -%19,1; p = 0,013), temel olarak inme insidansındaki büyük azalma nedeniyle Klopidogrel + ASA ile tedavi edilen 296 hastada (%7,8) inme meydana geldi ve plasebo + ASA ile tedavi edilen 408 hastada (%10.8) (göreceli risk azalması %28, %4; %95 GA, %16.8 - %38.3; p = 0.00001).
Pediatrik popülasyon
Tromboz riski altında olan 86 yenidoğan veya 24 aya kadar olan bebeklerde (PICOLO) yapılan bir artımlı doz çalışmasında klopidogrel, yenidoğanlarda ve bebeklerde ardışık 0.01, 0.1 ve 0.2 mg/kg dozlarında ve 0.15 mg/kg olarak değerlendirilmiştir. sadece yenidoğanlarda. 0,2 mg/kg dozu, 75 mg/gün klopidogrel alan yetişkinlerinkine benzer şekilde, %49,3 (5 mcM ADP tarafından indüklenen trombosit agregasyonu) ortalama inhibisyon yüzdesine ulaştı.
Randomize, çift kör, paralel gruplu bir çalışmada (CLARINET), sistemik pulmoner arter şantı olan atenüe siyanotik konjenital kalp hastalığı olan 906 pediyatrik hasta (yeni doğanlar ve bebekler) 0.2 mg/kg klopidogrel almak üzere randomize edilmiştir. veya plasebo (n = 439) ile birlikte ikinci cerrahi faza kadar arka plan tedavisi. Palyatif şant implantasyonu ile çalışma ilacının ilk uygulaması arasındaki medyan süre 20 gündü Hastaların yaklaşık %88'i eşzamanlı ASA aldı (1 ve 23 mg/kg/gün arasında). Doğası gereği trombotik olarak kabul edilen bir olayı takiben 120 günden önce ölüm, şant trombozu veya ilgili kardiyak müdahalenin birleşik birincil son noktası için gruplar arasında anlamlı bir fark yoktu (klopidogrel grubu için 89 [%19.1) ve 90 [ %20.5) plasebo grubu için) (bkz. bölüm 4.2). Hem klopidogrel hem de plasebo gruplarında en sık bildirilen advers reaksiyon kanamaydı, ancak gruplar arasında kanama hızında anlamlı bir fark yoktu.Bu çalışmanın uzun süreli güvenlilik takibinde şantlı 26 hasta halen bir yaşında 18 aylık olana kadar klopidogrel aldı. Bu uzun takip süresi boyunca hiçbir güvenlik endişesi kaydedilmedi.
KLARINET ve PICOLO çalışmaları, oluşturulmuş bir klopidogrel çözeltisi kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Yetişkinlerde yapılan göreceli bir biyoyararlanım çalışmasında, klopidogrelden oluşan çözelti, lisanslı tablete kıyasla karşılaştırılabilir bir emilim derecesi ve dolaşımdaki ana (aktif olmayan) metabolitin biraz daha yüksek emilim oranı sergilemiştir.
05.2 "Farmakokinetik özellikler -
absorpsiyon
75 mg/gün'lük tek ve tekrarlanan oral dozlardan sonra, klopidogrel hızla emilir. İlacın olduğu haliyle doruk plazma seviyeleri (tek bir 75 mg oral dozdan sonra yaklaşık 2.2-2.5 ng / mL), uygulamadan yaklaşık 45 dakika sonra ortaya çıkar. Emilim, klopidogrel metabolitlerinin idrarla atılımına göre en az %50'dir.
Dağıtım
vitr içindeveya klopidogrel ve ana (inaktif) metaboliti, insan plazma proteinlerine geri dönüşümlü olarak bağlanır (sırasıyla %98 ve %94). Bağ doyurulamaz laboratuvar ortamında geniş bir konsantrasyon aralığında.
biyotransformasyon
Klopidogrel, karaciğer tarafından geniş ölçüde metabolize edilir. Laboratuvar ortamında Ve canlıdaklopidogrel iki ana metabolik yolla metabolize edilir: biri esteraz aracılığıyla inaktif karboksilik asit türevine hidrolize yol açar (dolaşımdaki metabolitlerin %85'i) ve diğeri çoklu P450 sitokromları aracılık eder Klopidogrel ilk önce ara metabolit 2-oksoya metabolize olur -klopidogrel 2-okso-klopidogrel ara metabolitinin müteakip dönüşümü, klopidogrelin bir tiyol türevi olan aktif metabolitin oluşumuna yol açar. Laboratuvar ortamında bu metabolik yola CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6 aracılık eder. İzole edilen aktif tiyol metaboliti vitr içindeveya trombosit agregasyonunun inhibisyonu ile trombosit reseptörlerine hızlı ve geri dönüşümsüz olarak bağlanır.
Tek bir 300 mg klopidogrel yükleme dozunun uygulanmasını takiben, aktif metabolitin Cmaks'ı, 4 gün boyunca 75 mg idame dozunun uygulanmasından sonrakinin iki katı olmuştur. Cmax, uygulamadan yaklaşık 30 ila 60 dakika sonra gözlenir.
Eliminasyon
İnsanlarda, 14C-işaretli klopidogrelin oral bir dozunu takiben, dozlamadan sonraki 120 saat içinde yaklaşık %50'si idrarla ve yaklaşık %46'sı feçesle atılır.75 mg'lık tek bir dozdan sonra, klopidogrelin yarılanma ömrü yaklaşık 6'dır. Dolaşımdaki majör (inaktif) metabolitin eliminasyon yarı ömrü, hem tekli hem de tekrarlı doz uygulamasından sonra sekiz saattir.
farmakogenetik
CYP2C19, hem aktif metabolitin hem de 2-okso-klopidogrel ara metabolitinin oluşumunda rol oynar. Trombosit agregasyon yöntemleri ile ölçüldüğü üzere, klopidogrelin aktif metabolitinin farmakokinetiği ve antitrombosit etkileri ex vivo, CYP2C19 genotipine göre değişir.
CYP2C19 * 1 aleli tamamen işlevsel metabolizmadan sorumludur, CYP2C19 * 2 ve CYP2C19 * 3 alelleri işlevsel değildir.CYP2C19 * 2 ve CYP2C19 * 3 alelleri, Kafkasya'daki zayıf metabolize edicilerdeki bozulmuş alellerin çoğunluğunu oluşturur (% 85) ve Asyalılarda (%99) Metabolizmanın olmaması veya azalmasıyla ilişkili diğer aleller daha az sıklıkta görülür ve CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 ve * 8'i içerir. Zayıf metabolize edicilere ait genotipler, Kafkasyalılar için yaklaşık %2, Siyahlar için %4 ve Çin için %14'tür. Bir hastanın CYP2C19 genotipini belirlemek için testler mevcuttur.
4 CYP2C19 metabolize eden grubun (ultra hızlı, kapsamlı, orta ve yavaş) her biri için 10 gönüllü olmak üzere 40 sağlıklı gönüllüden oluşan bir çapraz çalışma, 300 mg klopidogrel ve ardından 75 mg/gün ve 600 mg klopidogrel kullanılarak farmakokinetik ve antitrombosit yanıtı değerlendirdi. mg, ardından her grup için 5 gün süreyle (kararlı hal) 150 mg/gün. Ultra hızlı, yoğun ve orta metabolizörler arasında aktif metabolit maruziyeti ve trombosit agregasyonunun (PAH) ortalama inhibisyonu açısından önemli bir fark yoktu.Yavaş metabolize edicilerde aktif metabolite maruz kalma %63, hızlı metabolize edicilere kıyasla %71 azaldı. 300 mg / 75 mg klopidogrel doz rejimini takiben antitrombositer yanıt, ortalama PAH (5 μM ADP) olan zayıf metabolizörlerde %24 (24 saat) ve %37 (5. gün) oranında azalmıştır. (24 saat) ve %58 (5. gün) ve ara metabolizörlerde %37 (24 saat) ve %60 (5. gün) gözlenen 600 mg / 150 mg dozunda aktif metabolite maruziyet, 300 mg / 75 mg klopidogrel grubunda bulunan maruziyet Ek olarak, PAH %32 (24 saat) ve %61 (5. gün) olmuştur, bu değer 300 mg/75 mg ile tedavi edilen zayıf metabolize ediciler grubunda gözlenenden daha yüksek bir değerdir. 75 mg doz rejimi ve 300 mg / 75 mg doz rejimi ile tedavi edilen diğer CYP2C19 metabolize edici gruplarınınkine benzerdi. Klinik çalışmalardan elde edilen sonuçlar, bu hasta popülasyonu için uygun bir dozaj oluşturmamıştır.
Yukarıdaki sonuçlarla tutarlı olarak, kararlı durumda klopidogrel ile tedavi edilen toplam 335 gönüllünün katıldığı 6 çalışmayı içeren bir meta-analiz, aktif metabolite maruziyette ara metabolizörler için %28 ve orta metabolizatörler için %72'lik bir azalma göstermiştir. trombosit agregasyonunun inhibisyonu (5 μM ADP), hızlı metabolizörlere kıyasla PAH'daki sırasıyla %5,9 ve %21.4'lük farklılıklarla azalmıştır.
CYP2C19 genotipinin klopidogrel ile tedavi edilen hastalarda klinik sonuçlar üzerindeki etkisi prospektif, randomize, kontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.Ancak, genotip sonuçlarının bulunduğu klopidogrel ile tedavi edilen hastalarda bu etkiyi değerlendirmek için bir dizi retrospektif analiz mevcuttur. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) ve ACTIVE-A (n = 601) ve bir dizi yayınlanmış kohort çalışmalar.
TRITON-TIMI 38 çalışmasında ve 3 kohort çalışmasında (Collet, Sibbing, Giusti) hem orta hem de yavaş metabolize eden kombine hasta grubu, daha yüksek kardiyovasküler olay (ölüm, miyokard enfarktüsü ve felç) veya stent trombozu insidansı bildirmiştir. yoğun metabolizörlere.
CHARISMA çalışmasında ve bir kohort çalışmasında (Simon), hızlı metabolizörlere kıyasla yalnızca yavaş metabolize edenlerde olay insidansında artış gözlemlenmiştir.
CURE, CLARITY, ACTIVE-A çalışmalarında ve kohort çalışmalarından birinde (Trenk) metabolize edici duruma bağlı olarak olayların insidansında herhangi bir artış gözlenmedi.
Bu analizlerin hiçbiri, zayıf metabolizörlerdeki sonuçlardaki farklılıkları saptamak için yeterli boyutta değildi.
Özel popülasyonlar
Bu özel popülasyonlarda klopidogrelin aktif metabolitinin farmakokinetiği bilinmemektedir.
Böbrek yetmezliği
Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi 5 ila 15 ml/dak) olan hastalarda tekrarlanan günlük 75 mg/gün klopidogrel dozlarından sonra, ADP ile indüklenen trombosit agregasyonunun inhibisyonu sağlıklı deneklerde gözlenenden daha düşük (%25) olmuştur. kanama süresi uzaması, 75 mg/gün klopidogrel alan sağlıklı deneklerde görülene benzerdi. Ek olarak, tüm hastalarda klinik tolere edilebilirlik iyiydi.
Karaciğer yetmezliği
Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda 10 gün boyunca günde 75 mg klopidogrel tekrarlanan dozlarından sonra, ADP ile indüklenen trombosit agregasyonunun inhibisyonu, sağlıklı deneklerde gözlenene benzerdi. Kanama süresinin ortalama uzaması da iki grup arasında benzerdi.
Yarış
Azalmış ve orta düzeyde CYP2C19 metabolik aktivitesine yol açan CYP2C19 allellerinin prevalansı, ırka/etnik kökene göre değişir (bkz. Farmakogenetik).Literatürden, bu CYP'nin genotiplenmesinin klinik olaylar üzerindeki klinik etkisini değerlendirmek için Asya popülasyonlarında sınırlı veri mevcuttur.
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri -
Sıçanlarda ve babunlarda yapılan klinik olmayan çalışmalarda, karaciğer parametrelerinin modifikasyonu en sık gözlenen etkiydi.Bu, insanlara uygulanan 75 mg/gün'lük karşılık gelen klinik dozdan en az 25 kat daha yüksek dozlarda meydana geldi ve bunun bir sonucuydu. hepatik metabolik enzimler üzerinde bir etki. Terapötik dozlarda insanlarda klopidogrelin hepatik metabolik enzimler üzerinde hiçbir etkisi gözlenmemiştir.
Çok yüksek dozlarda, sıçan ve babunlarda zayıf mide tolerabilitesi (gastrit, gastrik erozyonlar ve/veya kusma) bildirilmiştir.
Klopidogrelin farelerde 78 hafta ve sıçanlarda 104 hafta süreyle 77 mg/kg/gün dozuna kadar (klinik dozda meydana gelen maruziyetin en az 25 katını temsil eder) takiben kanserojen etki gözlenmemiştir. insanlarda).
Klopidogrel bir dizi genotoksisite çalışmasında değerlendirilmiştir. tüp bebek ve canlıveya herhangi bir genotoksik aktivite göstermemiştir.
Klopidogrel, erkek ve dişi sıçanlarda doğurganlık üzerinde herhangi bir etki göstermedi ve "sıçan" veya "tavşan" üzerinde herhangi bir teratojenik etki göstermedi. Emziren sıçanlara uygulandığında klopidogrel, yavruların gelişiminde hafif bir gecikmeye neden olmuştur. Etiketli klopidogrel ile yürütülen spesifik farmakokinetik çalışmalar, ana bileşiğin ve metabolitlerinin sütle atıldığını göstermiştir. Sonuç olarak, doğrudan (hafif toksisite) veya dolaylı (kötü lezzetlilik) bir etki göz ardı edilemez.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER -
06.1 Yardımcı maddeler -
çekirdek:
Mikrokristal selüloz
mannitol
hidroksipropilselüloz
Krospovidon (Tip A)
Sitrik asit monohidrat
Makrogol 6000
Stearik asit
Talk
Kaplama:
Hipromelloz (E464)
laktoz monohidrat
Kırmızı demir oksit (E172)
Triasetin (E1518)
Titanyum dioksit (E171)
06.2 Uyumsuzluk "-
İlgili değil.
06.3 Geçerlilik süresi "-
3 yıl.
06.4 Depolama için özel önlemler -
PVC / PE / PVDC / alüminyum blisterlerde 25 °C'nin altında saklayınız.
Alüminyum/alüminyum kabarcıklarda bu tıbbi ürün herhangi bir özel saklama koşulu gerektirmez.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği -
14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 film kaplı tablet.
PVC / PE / PVDC / alüminyum kabarcıklar veya bir karton kutu içinde paketlenmiş PA / Al / PVC-alüminyum folyo (alüminyum / alüminyum) kabarcıklar.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları -
Kullanılmayan ilaçlar ve bu ilaçtan elde edilen atıklar yerel yönetmeliklere uygun olarak atılmalıdır.
07.0 "PAZARLAMA İZNİ" SAHİBİ -
DOC Jenerici S.r.l.
Via Turati 40, 20121 Milano
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI -
"75 mg film kaplı tabletler" PVC / PE / PVDC-AL blisterde 14 tablet - AIC 039643010
PVC / PE / PVDC-AL blisterde "75 mg film kaplı tabletler" 28 tablet - AIC 039643022
"75 mg film kaplı tabletler" PVC / PE / PVDC-AL blisterde 30 tablet - AIC 039643034
PVC / PE / PVDC-AL blisterde "75 mg film kaplı tabletler" 50 tablet - AIC 039643046
PVC / PE / PVDC-AL blisterde "75 mg film kaplı tabletler" 56 tablet - AIC 039643059
"75 mg film kaplı tabletler" PVC / PE / PVDC-AL blisterde 84 tablet - AIC 039643061
PVC / PE / PVDC-AL blisterde "75 mg film kaplı tabletler" 90 tablet - AIC 039643073
PVC / PE / PVDC-AL blisterde "75 mg film kaplı tabletler" 98 tablet - AIC 039643085
PVC / PE / PVDC-AL blisterde "75 mg film kaplı tabletler" 100 tablet - AIC 039643097
"75 mg film kaplı tabletler" 14 tabletlik blister ambalajlarda PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643109
"75 mg film kaplı tabletler" 28 tabletlik blister ambalajlarda PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643111
"75 mg film kaplı tabletler" 30 tabletlik blister ambalajlarda PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643123
"75 mg film kaplı tabletler" 50 tabletlik blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643135
"75 mg film kaplı tabletler" 56 tabletlik blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643147
"75 mg film kaplı tabletler" 84 tablet blister ambalajlarda PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643150
"75 mg film kaplı tabletler" 90 tabletlik blister ambalajlarda PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643162
"75 mg film kaplı tabletler" 98 tablet, blister ambalajlarda PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643174
"75 mg film kaplı tabletler" 100 tabletlik blister ambalajlarda PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643186
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ -
İlk izin tarihi: Nisan 2010.
En son yenileme tarihi: Ekim 2014.
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ -
13 Temmuz 2015 tarihli AIFA tespiti
11.0 RADYO İLAÇLARI İÇİN, İÇ RADYASYON DOZİMETRİSİ HAKKINDA TAM VERİLER -
12.0 TELSİZ İLAÇLAR İÇİN, MUAF HAZIRLIK VE KALİTE KONTROLÜ HAKKINDA DAHA DETAYLI TALİMATLAR -
