Aktif maddeler: Ezetimib, Simvastatin
GOLTOR 10 mg / 10 mg
GOLTOR 10 mg / 20 mg
GOLTOR 10 mg / 40 mg
GOLTOR 10 mg / 80 mg tabletler
Endikasyonları Goltor neden kullanılır? Bu ne için?
GOLTOR, ezetemibe ve simvastatin etken maddelerini içerir. GOLTOR, kandaki toplam kolesterol, "kötü" kolesterol (LDL kolesterol) ve trigliserit adı verilen yağlı maddelerin düzeylerini düşürmek için kullanılan bir ilaçtır. Ayrıca GOLTOR, "iyi" kolesterol (HDL kolesterol) düzeylerini artırır.
GOLTOR, kolesterolü düşürmek için iki şekilde çalışır. Etken maddesi ezetimib, sindirim sisteminde emilen kolesterolü azaltır. "Statinler" sınıfına ait olan aktif bileşen simvastatin, vücut tarafından sentezlenen kolesterol üretimini engeller.
Kolesterol, kan dolaşımında bulunan birkaç yağlı maddeden biridir. Toplam kolesterol esas olarak LDL kolesterol ve HDL kolesterolden oluşur. LDL kolesterol, atardamar duvarlarında birikebildiği ve plaklar oluşturabildiği için genellikle "kötü" kolesterol olarak adlandırılır. Zamanla, bu plak birikimi arterlerin daralmasına neden olabilir. Bu daralma, kalp ve beyin gibi hayati organlara kan akışını yavaşlatabilir veya bloke edebilir. Bu kan akışının tıkanması kalp krizine veya felce neden olabilir.
HDL kolesterol, kötü kolesterolün atardamarlarda birikmesini önlemeye yardımcı olduğu ve kalp hastalığına karşı koruduğu için genellikle "iyi" kolesterol olarak adlandırılır.
Trigliseritler, kandaki kalp hastalığı riskini artırabilen başka bir yağ türüdür.
GOLTOR, kolesterol seviyelerini tek başına diyetle kontrol edemeyen hastalarda kullanılır. Bu ilacı alırken, yine de kolesterol düşürücü bir diyet izlemelisiniz.
GOLTOR, aşağıdaki durumlarda kolesterolü düşürmek için diyetinize ek olarak kullanılır:
- yüksek kan kolesterol seviyeleri (birincil hiperkolesterolemi) [ailesel ve ailesel olmayan heterozigot] veya yüksek kan yağ seviyeleri (karışık hiperlipidemi):
- tek başına bir statin tarafından iyi kontrol edilmeyen;
- Ayrı tabletler halinde bir statin ve ezetimib ile tedavi gördüğünüz;
- Kan kolesterol seviyenizi artıran kalıtsal bir hastalık (homozigot ailesel hiperkolesterolemi). Başka tedavilerle de tedavi ediliyor olmanız mümkündür.
GOLTOR kilo vermenize yardımcı olmaz.
Kontrendikasyonlar Goltor ne zaman kullanılmamalıdır?
GOLTOR'u aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
- Ezetimib, simvastatin veya bu ilacın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı alerjiniz (aşırı duyarlılığınız) varsa
- şu anda karaciğer sorunları var
- hamilesin veya emziriyorsun
- Aşağıdaki etkin maddelerden bir veya daha fazlasını içeren ilaç(lar) alıyorsanız:
- itrakonazol, ketokonazol, posakonazol veya vorikonazol (mantar enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılır)
- Eritromisin, klaritromisin veya telitromisin (enfeksiyonların tedavisinde kullanılır)
- İndinavir, nelfinavir, ritonavir ve sakinavir gibi HIV proteaz inhibitörleri (HIV proteaz inhibitörleri, HIV enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılır)
- boceprevir veya telaprevir (hepatit C virüsü enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılır)
- nefazodon (depresyon tedavisinde kullanılır)
- kobisistat
- gemfibrozil (kolesterolü düşürmek için kullanılır)
- siklosporin (sıklıkla organ nakli hastalarında kullanılır)
- danazol (rahim zarının rahim dışında büyüdüğü bir durum olan endometriozis tedavisinde kullanılan insan yapımı bir hormon).
- Fusidik asit (bakteriyel enfeksiyonu tedavi etmek için kullanılan) adlı bir ilaç alıyorsanız veya son 7 gün içinde aldınız veya aldınız.
Lomitapid kullanıyorsanız (ciddi ve nadir görülen bir genetik kolesterol durumunu tedavi etmek için kullanılır) GOLTOR'dan 10 mg / 40 mg'dan fazla almayınız.
Kullanmakta olduğunuz ilacın yukarıda listelenenlerden biri olup olmadığından emin değilseniz, doktorunuza danışınız.
Kullanım Önlemleri Goltor'u kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
Doktorunuza şunları söyleyin:
- alerjiler de dahil olmak üzere tüm tıbbi durumlarınız.
- Çok miktarda alkol tüketiyorsanız veya daha önce karaciğer hastalığınız olduysa. Bu durumda GOLTOR sizin için uygun olmayabilir.
- eğer ameliyat olacaksanız. GOLTOR almayı kısa bir süreliğine bırakmanız gerekebilir.
- Asyalıysanız, sizin için farklı bir doz uygun olabilir.
GOLTOR'u almadan önce ve GOLTOR'u kullanırken karaciğer sorunları belirtileri yaşıyorsanız, doktorunuzun kan testi yaptırması gerekir. Bu analiz, karaciğerin düzgün çalışıp çalışmadığını bilmek için yapılır.
Doktorunuz ayrıca GOLTOR tedavisine başladıktan sonra karaciğer fonksiyonlarını kontrol etmek için kan testleri isteyebilir.
Bu ilaçla tedavi edilirken doktorunuz şeker hastalığınız olup olmadığını veya şeker hastalığı geliştirme riskiniz olup olmadığını dikkatle kontrol edecektir. Kan şekeriniz ve yağ seviyeniz yüksekse, aşırı kiloluysanız ve yüksek tansiyonunuz varsa diyabet geliştirme riskiniz vardır.
Şiddetli akciğer hastalığınız varsa doktorunuza söyleyiniz. GOLTOR'un fibratlarla kullanımı çalışılmadığından, GOLTOR'un fibratlarla (bazı kolesterol düşürücü ilaç türleri) uygulanmasından kaçınılmalıdır.
Kas problemleri nadiren şiddetli olabileceğinden ve böbrek hasarına neden olan kas dokusu hasarına yol açabileceğinden ve çok nadiren ölüm meydana geldiğinden kas ağrılarınız, kas hassasiyetiniz ve kas güçsüzlüğünüz varsa hemen doktorunuza başvurun. GOLTOR'un yüksek dozlarında, özellikle 10 mg / 80 mg dozunda kas yaralanması riski daha fazladır.
Bazı hastalarda kas yaralanması riski de daha fazladır. Aşağıdakilerden herhangi biri sizin için geçerliyse doktorunuza söyleyiniz:
- böbrek sorunları var
- tiroid problemleri var
- 65 veya daha büyük
- kadın
- "Statinler" (simvastatin, atorvastatin ve rosuvastatin gibi) veya fibratlar (gemfibrozil ve bezafibrat gibi) adı verilen kolesterol düşürücü ilaçlarla tedavi sırasında kas problemleri yaşadıysanız
- Siz veya yakın ailenizde kalıtsal bir kas hastalığı var.
Ayrıca, sürekli kas zayıflığınız varsa doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz. Bu durumu teşhis etmek ve tedavi etmek için ek testler ve ilaçlar gerekebilir.
Çocuklar ve ergenler
GOLTOR'un 10 yaşın altındaki çocuklarda kullanılması önerilmez.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Goltor'un etkisini değiştirebilir?
Aşağıdaki etkin maddelerden herhangi biri ile birlikte başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza söyleyiniz. GOLTOR'u aşağıdaki ilaçlardan herhangi biriyle almak kas sorunları riskini artırabilir (bazıları yukarıda "GOLTOR'u aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ" bölümünde daha önce bahsedilmiştir):
- siklosporin (sıklıkla organ nakli yapılan hastalarda kullanılır)
- danazol (rahim zarının rahim dışında büyüdüğü bir durum olan endometriozis tedavisinde kullanılan insan yapımı bir hormon)
- itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol veya vorikonazol gibi etkin madde içeren ilaçlar (mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılır)
- gemfibrozil ve bezafibrat gibi aktif maddeler içeren fibratlar (kolesterolü düşürmek için kullanılır)
- eritromisin, klaritromisin, telitromisin veya fusidik asit (bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kullanılır). Bu ilacı kullanırken fusidik asit almayınız. Ayrıca bu broşürün 4. paragrafına bakın.
- İndinavir, nelfinavir, ritonavir ve sakinavir gibi HIV proteaz inhibitörleri (AIDS tedavisinde kullanılır)
- boceprevir veya telaprevir (hepatit C virüsü enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılır)
- nefazodon (depresyon tedavisinde kullanılır)
- aktif madde kobisistat içeren ilaçlar
- amiodaron (düzensiz kalp atışını tedavi etmek için kullanılır)
- verapamil, diltiazem veya amlodipin (yüksek tansiyon, kalp hastalığı veya diğer kalp hastalıkları ile ilişkili göğüs ağrısı tedavisinde kullanılır)
- lomitapid (ciddi ve nadir görülen bir genetik kolesterol durumunu tedavi etmek için kullanılır)
- yüksek dozlarda (günde 1 g veya daha fazla) niasin veya nikotinik asit (ayrıca kolesterolü düşürmek için kullanılır)
- kolşisin (gut tedavisinde kullanılır).
Yukarıda sıralanan ilaçlara ek olarak, reçetesiz alınanlar da dahil olmak üzere başka ilaçlar alıyorsanız veya yakın zamanda aldıysanız lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz. Özellikle aşağıdakilerden herhangi birini alıyorsanız doktorunuza söyleyiniz:
- Varfarin, fluindion, fenprokumon veya asenokumarol (antikoagülanlar) gibi kan pıhtılarını önlemek için etkin madde içeren ilaçlar
- GOLTOR'un çalışma şeklini etkilediği için kolestiramin (kolesterolü düşürmek için de kullanılır)
- fenofibrat (ayrıca kolesterolü düşürmek için kullanılır)
- Rifampisin (tüberküloz tedavisinde kullanılır).
Ayrıca yeni bir ilaç yazan herhangi bir doktora GOLTOR kullandığınızı söylemelisiniz.
GOLTOR'un yiyecek ve içecek ile kullanılması
Greyfurt suyu, GOLTOR dahil bazı ilaçların metabolizmasını değiştiren bir veya daha fazla madde içerir. Greyfurt suyu tüketimi, kas problemleri riskini artırabileceğinden kaçınılmalıdır.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Hamilelik ve emzirme
GOLTOR'u hamileyseniz, hamile kalmayı planlıyorsanız veya hamilelikten şüpheleniyorsanız kullanmayınız. GOLTOR kullanırken hamile kalırsanız, hemen almayı bırakın ve doktorunuzla iletişime geçin. GOLTOR, ilacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Herhangi bir ilaç almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Araç ve makine kullanma
GOLTOR'un araç veya makine kullanma yeteneğinizi etkilemesi beklenmez. Bununla birlikte, bazı kişilerin GOLTOR aldıktan sonra baş dönmesi yaşadığı akılda tutulmalıdır.
GOLTOR laktoz içerir
GOLTOR tabletleri bir şeker, laktoz içerir. Doktorunuz tarafından "bazı şekerlere karşı intoleransınız" olduğu söylenmişse, bu ilacı almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
Dozaj ve kullanım yöntemi Goltor nasıl kullanılır: Dozaj
Doktorunuz mevcut tedavinize ve risk profilinize göre hangi tablet dozunun sizin için uygun olduğunu belirleyecektir.
Tabletler kırılmaz ve bölünmemelidir.
Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun veya eczacınızın size söylediği şekilde alınız. Şüpheniz varsa, doktorunuza veya eczacınıza danışın.
- GOLTOR almaya başlamadan önce, kolesterol seviyenizi düşürmek için bir diyet uygulamış olmalısınız.
- GOLTOR ile tedavi sırasında, kolesterolünüzü düşürmek için bu diyete uymaya devam etmelisiniz.
Yetişkinler: Doz, günde bir kez ağızdan 1 tablet GOLTOR'dur.
Adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) kullanım: Doz, günde bir kez ağızdan 1 tablet GOLTOR'dur (günde bir kez maksimum 10 mg / 40 mg doz aşılmamalıdır).
10 mg / 80 mg GOLTOR dozu, yalnızca kolesterol düzeyleri çok yüksek olan ve kalp hastalığı riski yüksek olan ve en düşük dozlarla ideal kolesterol düzeylerine ulaşmamış yetişkin hastalarda önerilir.
GOLTOR'u akşam alınız. Yemekle birlikte veya yemeksiz alabilirsiniz.
Doktorunuz GOLTOR'u aktif madde olan kolestiramin veya başka bir safra asidi sekestre edici ajan içeren başka bir kolesterol düşürücü ilaç ile birlikte reçete ettiyse, GOLTOR'u safra asidi sekestre edici ajanı aldıktan en az 2 saat önce veya 4 saat sonra almalısınız.
GOLTOR'u kullanmayı unuttuysanız
- Unuttuğunuz bir tableti telafi etmek için çift doz almayınız, sadece normal GOLTOR dozunuzu ertesi gün her zamanki saatinde alınız.
GOLTOR'u kullanmayı bırakırsanız
- kolesterolünüz tekrar yükselebileceğinden doktorunuz veya eczacınızla konuşun. Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.
Aşırı doz: Çok fazla Goltor aldıysanız ne yapmalısınız?
GOLTOR'dan kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız, doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Yan Etkiler Goltor'un yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, GOLTOR herkeste görülmese de yan etkilere neden olabilir (bkz. Bölüm 2 GOLTOR'u kullanmadan önce bilmeniz gerekenler).
Aşağıdaki yaygın yan etkiler bildirilmiştir (10 kişiden 1'ini etkileyebilir):
- kas ağrıları
- karaciğer (transaminaz) ve/veya kas (CK) fonksiyonu için kan laboratuvarı test değerlerinde artışlar
Aşağıdaki yaygın olmayan yan etkiler bildirilmiştir (100 kişiden 1'ini etkileyebilir):
- karaciğer fonksiyonu ile ilgili kan testi değerlerinde artışlar; kan ürik asit değerlerinde artış, kanın pıhtılaşması için geçen sürede artış, idrarda protein varlığı, vücut ağırlığında azalma
- baş dönmesi baş ağrısı; karıncalanma hissi
- karın ağrısı; hazımsızlık; gaz; mide bulantısı; öğürdü; karın şişkinliği; ishal; kuru ağız; karın ağrısı
- döküntü; kaşıntı; ürtiker
- eklem ağrısı; kas ağrısı, duyarlılık; zayıflık veya spazmlar; boyun ağrısı; kollarda veya bacaklarda ağrı; sırt ağrısı • olağandışı yorgunluk veya halsizlik; yorgun hissetmek; göğüs ağrısı; özellikle el ve ayaklarda şişme
- Uyku düzensizliği; uykuya dalmakta zorluk
Ayrıca, GOLTOR veya ezetimib veya simvastatin etkin maddelerini içeren ilaçları kullanan kişilerde aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir:
- düşük sayıda kırmızı kan hücresi (anemi); Morarma / kanamaya neden olabilen kan hücrelerinin sayısında azalma (trombositopeni)
- kollarda ve bacaklarda duyu kaybı veya güçsüzlük; zayıf hafıza; hafıza kaybı; bilinç bulanıklığı, konfüzyon
- inatçı öksürük ve/veya nefes darlığı veya ateş dahil solunum problemleri
- kabızlık
- genellikle şiddetli karın ağrısı ile birlikte pankreas iltihabı
- aşağıdaki belirtilerle birlikte karaciğer iltihabı: ciltte ve gözlerde sararma; kaşıntı; koyu renkli idrar veya açık renkli dışkı; yorgun veya zayıf hissetmek; iştah kaybı; Karaciğer yetmezliği; safra kesesi taşları veya safra kesesi iltihabı (karın ağrısı, mide bulantısı ve kusmaya neden olabilir)
- saç kaybı; bazen hedef şeklinde lezyonlarla birlikte kırmızı döküntü (eritema multiforme)
- Aşağıdaki özelliklerden bazılarını içeren bir aşırı duyarlılık reaksiyonu: aşırı duyarlılık (yüzün, dudakların, dilin ve/veya boğazın şişmesi dahil, solunum veya yutma güçlüğüne neden olabilen ve acil tedavi, ağrı veya eklem iltihabı, eklemlerde iltihaplanma, kan iltihabı dahil alerjik reaksiyonlar damarlar, anormal morarma, kızarıklık ve şişme, kurdeşen, güneşe karşı cilt hassasiyeti, ateş, kızarma, nefes darlığı ve hasta hissetme, lupus benzeri semptomlar (döküntü, cilt problemleri dahil), eklemler ve beyaz kan hücreleri üzerindeki etkiler.
- kas ağrısı; duyarlılık; kas zayıflığı veya krampları; kas yaralanmaları; bazen tendon yırtılması ile komplike olan tendon problemleri.
- iştah azalması
- sıcak basmalar; yüksek kan basıncı
- ağrı
- erektil disfonksiyon
- depresyon
- karaciğer fonksiyonu ile ilgili bazı kan testi değerlerinde değişiklikler
Bazı statinlerle bildirilen ek olası yan etkiler:
- kabuslar dahil uyku bozuklukları
- cinsel zorluklar
- şeker hastalığı. Yüksek kan şekeri ve yağ seviyeniz varsa, aşırı kiloluysanız ve yüksek tansiyonunuz varsa daha olasıdır. Bu ilaçla tedaviniz sırasında doktorunuz sizi izleyecektir.
- GOLTOR durdurulduktan sonra kaybolmayan, sabit kas ağrısı, hassasiyet veya güçsüzlük (sıklığı bilinmiyor).
Kas problemleri nadiren şiddetli olabileceğinden ve böbrek hasarına neden olan kas dokusu hasarına yol açabileceğinden ve çok nadiren ölüm meydana geldiğinden kas ağrılarınız, kas hassasiyetiniz ve kas güçsüzlüğünüz varsa hemen doktorunuza başvurun.
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.Bu broşürde listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir. Yan etkileri doğrudan şu adresteki ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili Yan etkileri bildirerek bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlamaya yardımcı olabilirsiniz.
Son Kullanma ve Saklama
Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
Bu ilacı, ambalajın üzerinde "EXP" den sonra belirtilen son kullanma tarihinden sonra kullanmayınız.
GOLTOR tabletleri 30 °C'nin üzerindeki sıcaklıklarda saklamayın.
Kabarcıklar: İlacı ışık ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
Şişeler: İlacı ışıktan ve nemden korumak için şişeleri sıkıca kapalı tutun.
Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
Diğer bilgiler
GOLTOR ne işe yarar
GOLTOR'un aktif maddeleri ezetimib ve simvastatindir.
Her tablet 10 mg ezetimib ve 10 mg, 20 mg, 40 mg veya 80 mg simvastatin içerir.
Diğer bileşenler şunlardır: butilhidroksianisol, sitrik asit monohidrat, kroskarmeloz sodyum, hipromelloz, laktoz monohidrat, magnezyum stearat, mikrokristal selüloz, propil gallat.
GOLTOR'un nasıl göründüğünün ve paketin içeriğinin açıklaması
GOLTOR, bir tarafında "311", "312", "313" veya "315" kodlu beyaz ila kirli beyaz kapsül şeklinde tabletler olarak mevcuttur. Tabletler kırılmaz ve bölünmemelidir.
GOLTOR, 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 98 (2 paket 49), 100 veya 300 tablet içeren çoklu paketlerde mevcuttur.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
GOLTOR TABLETLER
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Her tablet 10 mg ezetimib ve 10, 20, 40 veya 80 mg simvastatin içerir.
Yardımcı madde (ler):
Her 10 mg / 10 mg tablet, 58.2 mg laktoz monohidrat içerir.
Her 10 mg / 20 mg tablet, 126.5 mg laktoz monohidrat içerir.
Her 10 mg / 40 mg tablet, 262.9 mg laktoz monohidrat içerir.
Her 10 mg / 80 mg tablet, 535.8 mg laktoz monohidrat içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM
Tablet.
Bir tarafında "311", "312", "313" veya "315" kodlu beyaz ila kirli beyaz kapsül şeklinde tabletler.
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
hiperkolesterolemi
GOLTOR, birincil hiperkolesterolemili (ailesel ve ailesel olmayan heterozigot) hastalarda veya bir kombinasyon ürününün kullanılmasının endike olduğu karma hiperlipidemili hastalarda diyete ek olarak endikedir:
• tek başına statin ile yeterince kontrol edilmeyen hastalar;
• Halihazırda statin ve ezetimib ile tedavi edilmiş hastalar.
GOLTOR ezetimib ve simvastatin içerir. Simvastatinin (20-40 mg) kardiyovasküler olayların sıklığını azalttığı gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.1). Ezetimibin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki yararlı etkisi henüz gösterilmemiştir.
Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi (Homozigot IF)
GOLTOR, homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda diyete ek olarak endikedir. Hastalar ayrıca ek terapötik önlemler alabilirler (örneğin, düşük yoğunluklu lipoprotein [LDL] aferezi).
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
hiperkolesterolemi
Hasta, yeterli bir düşük yağlı diyet rejimi izlemeli ve GOLTOR ile tedavi sırasında diyete devam etmelidir.
İlaç ağızdan uygulanmalıdır. GOLTOR'un doz aralığı, 10 mg/10 mg/gün ila akşamları 10 mg/80 mg/gün'dür.Dozajların tümü tüm üye ülkelerde mevcut olmayabilir.Olağan doz 10 mg/20 mg/gün'dür. o 10 mg / 40 mg / gün, akşam tek doz olarak uygulanır. 10 mg / 80 mg dozu, sadece ciddi hiperkolesterolemili ve kardiyovasküler komplikasyon riski yüksek olan, daha düşük dozlarla terapötik hedeflere ulaşamayan hastalarda tavsiye edilir. faydaların potansiyel risklerden daha ağır basması beklenir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) düzeyi, koroner kalp hastalığı riski ve hastanın mevcut kolesterol düşürücü tedaviye yanıtı, tedavinin başlangıcında veya doz değiştirildiğinde dikkate alınmalıdır.
GOLTOR'un dozu, GOLTOR'un farklı dozlarının (bkz. bölüm 5.1, Tablo 1) tanınan etkinliğine ve devam eden kolesterol düşürücü tedaviye verilen cevaba göre bireyselleştirilmelidir.Gerekirse doz ayarlamaları aralıklarla yapılmalıdır. 4 haftadan az GOLTOR yemeklerle birlikte veya yemeksiz olarak uygulanabilir. Tablet bölünmemelidir.
Homozigot ailesel hiperkolesterolemi
Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalar için önerilen başlangıç dozu, akşamları GOLTOR 10 mg / 40 mg / gün'dür. 10 mg / 80 mg doz, yalnızca faydaların potansiyel risklerden daha ağır basması beklendiğinde önerilir (yukarıya bakın; bölüm 4.3 ve 4.4). GOLTOR, bu hastalarda diğer lipid düşürücü tedavilere (örn., LDL aferezi) adjuvan olarak veya bu tür tedavilerin mevcut olmadığı durumlarda kullanılabilir.
Diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı uygulama
GOLTOR uygulaması, bir safra asidi sekestre edici ajanın uygulanmasından ≥ 2 saat önce veya ≥ 4 saat sonra yapılmalıdır.
GOLTOR ile birlikte amiodaron, amlodipin, verapamil veya diltiazem alan hastalarda, GOLTOR dozu günde 10 mg / 20 mg'ı geçmemelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
GOLTOR ile birlikte lipid düşürücü dozlarda niasin (≥ 1 g/gün) alan hastalarda, GOLTOR dozu günde 10 mg / 20 mg'ı geçmemelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
Yaşlılarda kullanın
Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).
Çocuklarda ve ergenlerde kullanım
Tedavinin başlatılması bir uzman gözetiminde yapılmalıdır.
10 yaşından büyük ergenler (ergenlik durumu: Tanner evre II ve üzeri erkek çocuklar ve menarş sonrası en az bir yıl olan kızlar): Pediatrik ve adolesan hastalarda (10 ila 17 yaş) klinik deneyim sınırlıdır. doz, akşamları günde bir kez 10 mg / 10 mg'dır. Önerilen dozaj aralığı, günde maksimum 10 mg / 40 mg'a kadar 10 mg / 10 mg'dır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Çocuklar
Karaciğer hasarı durumunda kullanın
Hafif (Child-Pugh skoru 5 ila 6) karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmez Orta (Child-Pugh skoru 7 ila 9) veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru > 9) GOLTOR ile tedavi önerilmez. ), (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Böbrek hasarı durumunda kullanın
Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (tahmini glomerüler filtrasyon hızı ≥60 ml/dak/1.73 m2) doz değişikliği gerekli değildir. Kronik böbrek hastalığı ve tahmini glomerüler filtrasyon hızı 2 olan hastalarda, önerilen GOLTOR dozu, akşamları günde bir kez 10/20 mg'dır (bkz. bölüm 4.4, 5.1 ve 5.2). Daha yüksek dozlar dikkatle uygulanmalıdır.
04.3 Kontrendikasyonlar
Ezetimib, simvastatin veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
Hamilelik ve emzirme (bkz. bölüm 4.6).
Aktif karaciğer hastalığı veya serum transaminazlarının yüksek, kalıcı ve belirsiz değerleri.
Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (EAA'yı yaklaşık 5 kat veya daha fazla artıran ajanlar) (örn., itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri (örn. nelfinavir ), telodonavir ve nefazevir) birlikte uygulanması, bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
Gemfibrozil, siklosporin veya danazolün birlikte uygulanması (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
Miyopati / rabdomiyoliz
Ezetimib ile pazarlama sonrası deneyimde miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir.Rabdomiyoliz gelişen hastaların çoğu ezetimib ve bir statin ile birlikte tedavi görmüştür.Ancak ezetimib ve monoterapi ile çok nadiren rabdomiyoliz bildirilmiştir. ezetimibin rabdomiyoliz riskinde artış ile ilişkili olduğu bilinen diğer ajanlara
GOLTOR simvastatin içerir. Simvastatin, diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gibi, bazen miyopatiye neden olur ve kreatin kinaz (CK) düzeylerinde normalin üst sınırının 10 katının üzerindeki yükselmelerle ilişkili kas ağrısı, hassasiyet veya zayıflık olarak kendini gösterir. Miyoglobinüriye sekonder akut böbrek yetmezliği ve çok nadiren ölümcül sonuçlar meydana gelmiştir Miyopati riski, plazmadaki yüksek seviyelerde HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesi ile artar.
Diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, miyopati / rabdomiyoliz riski, simvastatin ile dozla ilişkilidir. en az 4 yıllık takipte, miyopati insidansı 20, 40 ve 80 mg/gün dozlarında sırasıyla yaklaşık %0.03, %0.08 ve %0.61 idi. Bu çalışmalarda hastalar yakından izlendi ve bazı etkileşimli ilaçlar hariç tutuldu.
Miyokard enfarktüsü öyküsü olan hastaların 80 mg / gün simvastatin ile tedavi edildiği bir klinik çalışmada (ortalama takip süresi 6.7 yıl), hastalarda görülen %0.02'lik bir insidansla karşılaştırıldığında miyopati insidansı yaklaşık %1.0 olmuştur. 20 mg/gün ile tedavi edilmiştir.Bu miyopati vakalarının yaklaşık yarısı tedavinin ilk yılında meydana gelmiştir.Tedavinin sonraki her yılında miyopati insidansı yaklaşık %0.1 olmuştur (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).
GOLTOR 10/80 mg ile tedavi edilen hastalarda miyopati riski, LDL-C'yi düşürmede benzer etkinliğe sahip diğer statin bazlı tedavilere göre daha yüksektir. Bu nedenle, 10/80 mg GOLTOR dozu sadece ciddi hiperkolesterolemisi olan ve kardiyovasküler komplikasyon riski yüksek olan, daha düşük dozlarla tedavi hedeflerine ulaşamayan hastalarda ve faydaların potansiyel riskleri aşmasının beklendiği durumlarda kullanılmalıdır. Etkileşen bir ajanın gerekli olduğu GOLTOR 10/80 mg ile tedavi edilen hastalarda, daha düşük dozda GOLTOR veya ilaç-ilaç etkileşimleri için daha düşük potansiyele sahip alternatif bir statin rejimi kullanılmalıdır (aşağıya bakınız). İlaç etkileşimlerinin neden olduğu miyopati riskini azaltmak için önlemler ve paragraf 4.2, 4.3 ve 4.5).
Kronik böbrek hastalığı olan 9.000'den fazla hastanın günde 10/20 mg GOLTOR (n = 4.650) veya plasebo (n = 4.620) (medyan takip süresi 4.9 yıl) almak üzere randomize edildiği bir klinik çalışmada, 1 "miyopati insidansı GOLTOR için %0.2 ve plasebo için %0.1 idi (bkz. bölüm 4.8).
Yüksek kardiyovasküler hastalık riski taşıyan hastaların 40 mg/gün simvastatin ile tedavi edildiği bir klinik çalışmada (medyan takip süresi 3.9 yıl), hastalar için miyopati insidansı yaklaşık %0.05 olmuştur. Çinli hastalar için %0.24'e karşılık (n = 5.468) Bu klinik çalışmada değerlendirilen tek Asyalı popülasyon Çinli olsa da, GOLTOR Asyalı hastalara reçete edilirken dikkatli olunmalı ve mutlaka en düşük doz kullanılmalıdır.
Taşıma proteinlerinin azaltılmış işlevselliği
Hepatik OATP taşıma proteinlerinin azaltılmış işlevi, simvastatin aside sistemik maruziyeti artırabilir ve miyopati ve rabdomiyoliz riskini artırabilir.Hem etkileşen ilaçlara (örn. siklosporin) bağlı inhibisyonun bir sonucu olarak hem de SLCO1B1 c.521T> C genotipli hastalarda fonksiyon azalması meydana gelebilir.
Daha az aktif bir OATP1B1 proteinini kodlayan SLCO1B1 gen alelini (c.521T> C) taşıyan hastalarda simvastatin aside sistemik maruziyet ve daha yüksek miyopati riski vardır. Yüksek dozda (80 mg) simvastatin ile ilişkili miyopati riski, genetik test yapılmadan genel olarak yaklaşık %1'dir.SEARCH çalışmasının sonuçlarına göre, 80 mg ile tedavi edilen homozigot C (CC olarak da adlandırılır) taşıyıcıları, Bir yıl içinde miyopati riski %15 iken, heterozigot C alelinin (CT) heterozigot taşıyıcılarında risk %1.5'tir. En yaygın genotipe (TT) sahip hastalarda rölatif risk %0.3'tür (bkz. bölüm 5.2). Mümkün olduğunda, simvastatin 80 mg bireysel hastalara reçete edilmeden önce C allelinin varlığı için genotipleme, fayda-risk değerlendirmesinin bir parçası olarak düşünülmelidir ve CC genotipi olanlarda yüksek dozlardan kaçınılmalıdır. genotiplemedeki bu gen, miyopati gelişme olasılığını dışlamaz.
Kreatin kinaz seviyelerinin ölçümü
CK seviyeleri, verilerin yorumlanmasını zorlaştırabileceğinden, yorucu egzersizden sonra veya CK artışının herhangi bir alternatif nedeninin varlığında ölçülmemelidir. CK seviyeleri başlangıçta önemli ölçüde yükselirse (normalin üst sınırının 5 katından fazla), sonuçların doğrulanması için bunlar 5-7 gün içinde yeniden ölçülmelidir.
Tedaviden önce
GOLTOR tedavisine başlayan veya GOLTOR dozunu artıran tüm hastalar, miyopati riski konusunda bilgilendirilmeli ve açıklanamayan herhangi bir kas ağrısı, hassasiyet ve güçsüzlüğü derhal bildirmeleri talimatı verilmelidir.
Rabdomiyoliz için predispozan faktörleri olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Başlangıç referans değeri oluşturmak için aşağıdaki durumlarda tedaviye başlamadan önce CK seviyesi ölçülmelidir:
• yaşlılar (yaş ≥ 65)
• kadın cinsiyeti
• böbrek hasarı
• kontrolsüz hipotiroidizm
• kişisel veya ailede kalıtsal kas bozuklukları öyküsü
• bir statin veya fibrat ile önceki kas toksisitesi epizodlarının öyküsü
• alkol kötüye kullanımı.
Yukarıdaki durumlarda, tedavinin içerdiği risk olası faydaya karşı tartılmalıdır ve tedavi durumunda hastanın daha yakından izlenmesi önerilir. Hasta bir fibrat veya statin ile tedavi edilirken daha önce kas rahatsızlıkları yaşadıysa, statin içeren herhangi bir ürünle (GOLTOR gibi) tedaviye yalnızca dikkatle başlanmalıdır. CK seviyeleri başlangıçta önemli ölçüde yükselirse (normalin üst sınırının 5 katından fazla), tedavi başlatılmamalıdır.
Tedavi sırasında
Hasta GOLTOR ile tedavi sırasında kas ağrısı, güçsüzlük veya kramplar bildirirse, CK seviyeleri ölçülmelidir. Önemli ölçüde yükselmiş CK seviyelerinde (normalin üst sınırının 5 katından fazla), yorucu egzersiz yapılmadığında tedavi kesilmelidir. CK değerleri normalin üst sınırının 5 katının altında kalsa dahi günlük rahatsızlığa neden olan şiddetli kas semptomları durumunda tedavinin kesilmesi düşünülebilir.Başka bir nedenle miyopati şüphesi varsa tedavi kesilmelidir.
Semptomlar azalır ve CK seviyeleri normale dönerse, GOLTOR'un veya başka bir statin içeren başka bir ürünün en düşük dozda ve yakın izleme altında yeniden başlatılması düşünülebilir.
80 mg simvastatin ile titre edilen hastalarda daha yüksek bir miyopati insidansı gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.1) Subklinik miyopati vakalarını belirlemede faydalı olabileceğinden CK seviyelerinin periyodik olarak ölçülmesi önerilir. böyle bir izleme miyopatiyi önleyecektir.
GOLTOR tedavisi, majör elektif cerrahiden birkaç gün önce ve herhangi bir majör tıbbi veya cerrahi durum gelişirse geçici olarak kesilmelidir.
İlaç etkileşimlerinin neden olduğu miyopati riskini azaltmaya yönelik önlemler (ayrıca bkz. bölüm 4.5)
GOLTOR'un güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örneğin itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri (örn., nevirnevir, nefaz) ile birlikte kullanımı, miyopati ve rabdomiyoliz riskini önemli ölçüde artırır). ), siklosporin, danazol ve gemfibrozil ile olduğu gibi. Bu tıbbi ürünlerin kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).
GOLTOR'da simvastatin bulunması nedeniyle, diğer fibratların, niasinin lipid düşürücü dozlarda (≥ 1 g/gün) birlikte kullanımı veya amiodaron, amlodipin, verapamil ile birlikte kullanımı miyopati ve rabdomiyoliz riskini de artırır. veya bazı dozlarda GOLTOR ile diltiazem (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5). GOLTOR fusidik asit ile birlikte uygulandığında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir (bkz. bölüm 4.5).
Sonuç olarak, CYP3A4 inhibitörleri ile ilgili olarak, GOLTOR'un itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV proteaz inhibitörleri (örn. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromisin, klaritromisin, kontra telfitromisin ile birlikte kullanımı (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5). Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (EAA'yı yaklaşık 5 kat veya daha fazla artıran ajanlar) ile tedaviden kaçınılamazsa, sırasında GOLTOR tedavisi kesilmeli (ve başka bir statin kullanımı düşünülmelidir). Diğer bazı daha az etkili CYP3A4 inhibitörleri: flukonazol, verapamil, diltiazem (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5) Greyfurt suyu ve GOLTOR'un eşzamanlı alımından kaçınılmalıdır.
Simvastatin fusidik asit ile birlikte uygulanmamalıdır. Bu kombinasyonu alan hastalarda rabdomiyoliz (bazı ölümler dahil) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5). Sistemik fusidik asit kullanımının gerekli olduğu düşünülen hastalarda, fusidik asit tedavisi süresince statin tedavisi kesilmelidir.Hastalara kas güçsüzlüğü, ağrı veya hassasiyet semptomları gelişirse derhal tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.
Statin tedavisi, son fusidik asit dozundan yedi gün sonra yeniden başlatılabilir.Örneğin şiddetli enfeksiyonları tedavi etmek için uzun süreli sistemik fusidik asit kullanımının gerekli olduğu istisnai durumlarda, GOLTOR ve fusidik asidin birlikte uygulanması ihtiyacı sadece değerlendirilmelidir. sıkı tıbbi gözetim altında vaka bazında.
GOLTOR'un günde 10 mg / 20 mg'ın üzerindeki dozlarda ve lipid düşürücü dozlarda (≥ 1 g / gün) niasinin birlikte kullanımından, klinik yararın artan miyopati riskinden daha fazla olması muhtemel olmadıkça kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5). ).
Nadir miyopati / rabdomiyoliz vakaları, her ikisi de tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilen HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ve lipid değiştirici dozlarda niasin (nikotinik asit) (≥ 1 g / gün) ile birlikte uygulanması ile ilişkilendirilmiştir.
10 mg ezetimib ile birlikte veya ezetimib olmaksızın 40 mg/gün simvastatin ile yüksek kardiyovasküler hastalık riski taşıyan ve iyi kontrol edilen LDL-K düzeyleri olan hastaları içeren bir klinik çalışmada (ortalama takip süresi 3.9 yıl), niasinin lipid değiştirici dozlarının (nikotinik asit) (≥1 g/gün) eklenmesiyle kardiyovasküler sonuçlar.Bu nedenle, doktorlar simvastatin ile kombinasyon tedavisini ve lipid değiştirici niasin (nikotinik asit) (≥1 g/gün) dozlarını veya Niasin içeren ürünler, potansiyel yararları ve riskleri dikkatlice tartmalı ve özellikle tedavinin ilk aylarında ve bir ilacın dozları artırıldığında, kas ağrısı, hassasiyet veya zayıflık belirtileri veya semptomları açısından hastaları yakından izlemelidir. .
Ek olarak, bu çalışmada, simvastatin 40 mg veya ezetimib / simvastatin 10/40 mg ile tedavi edilen Çinli hastalarda miyopati insidansı yaklaşık %0,24 iken, simvastatin ile tedavi edilen Çinli hastalardaki %1,24'tür. 40 mg, nikotinik asit / laropiprant 2.000 mg / 40 mg modifiye salım ile birlikte uygulanır. Bu klinik çalışmada değerlendirilen tek Asya popülasyonu Çinli olmasına rağmen, Çinli hastalarda miyopati insidansı Çinli olmayan hastalara göre daha yüksek olduğundan, GOLTOR'un niasin (nikotinik asit) dozları ile birlikte uygulanması lipid profilini değiştirebilir ( ≥ 1 g/gün) Asyalı hastalarda önerilmez.
Acipimox, yapısal olarak niasin ile ilişkilidir. Acipimox çalışılmamış olmasına rağmen, kasla ilgili toksik etki riski niasininkine benzer olabilir.
GOLTOR'un günde 10 mg / 20 mg'ın üzerindeki dozlarda ve amiodaron, amlodipin, verapamil veya diltiazemin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).
Terapötik dozlarda CYP3A4 üzerinde orta düzeyde inhibitör etkisi olduğu bilinen diğer tıbbi ürünleri GOLTOR ile birlikte, özellikle daha yüksek GOLTOR dozları ile birlikte kullanan hastalarda, miyopati riskinde artış olabilir. GOLTOR, orta düzeyde bir CYP3A4 inhibitörü (EAA'yı yaklaşık 2-5 kat artıran ajanlar) ile birlikte uygulanıyorsa, doz ayarlaması gerekebilir. Diltiazem gibi bazı orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri için maksimum 10/20 mg GOLTOR dozu önerilir (bkz. bölüm 4.2).
GOLTOR'un fibratlarla birlikte uygulanmasının güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır. Simvastatin ve fibratların (özellikle gemfibrozil) birlikte kullanımında miyopati riskinde artış vardır. Bu nedenle, GOLTOR ve gemfibrozilin birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3) ve diğer fibratlarla birlikte kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.5).
Karaciğer enzimleri
Hastaların ezetimib ve simvastatin ile tedavi edildiği kontrollü kombinasyon dozlama çalışmalarında, transaminazlarda ardışık yükselmeler (normalin üst sınırının [ULN] >3 katı) gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Kronik böbrek hastalığı olan 9.000'den fazla hastanın günde 10/20 mg GOLTOR (n = 4.650) veya plasebo (n = 4.620) (medyan takip süresi 4.9 yıl) almak üzere randomize edildiği kontrollü bir klinik çalışmada, insidans ardışık transaminaz yükselmeleri (> 3 kat üst sınır) GOLTOR için %0.7 ve plasebo için %0.6 olmuştur (bkz. bölüm 4.8).
GOLTOR ile tedaviye başlamadan önce ve daha sonra klinik olarak endike olduğunda karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması önerilir. 10 mg / 80 mg dozuna titre edilen hastalar, titrasyondan önce, 10 mg / 80 mg dozuna titrasyondan 3 ay sonra ve daha sonra tedavinin ilk yılı için periyodik olarak (örn. altı ayda bir) ek bir teste tabi tutulmalıdır. Serum transaminazlarında yükselme gelişen hastalara özel dikkat gösterilmeli ve bu hastalarda kan testleri hemen tekrarlanmalı ve sonrasında daha sık yapılmalıdır. Transaminaz seviyeleri progresyon kanıtı gösteriyorsa, özellikle ULN'nin 3 katına çıkıyorsa ve kalıcıysa, ilaç tedavisi kesilmelidir. ALT'nin kastan kaynaklanabileceğini unutmayın, bu nedenle ALT ve CK'deki bir artış miyopatiyi gösterebilir (yukarıya bakın). Miyopati / rabdomiyoliz).
Simvastatin de dahil olmak üzere statin alan hastalarda, pazarlama sonrası nadiren ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği raporları olmuştur. GOLTOR ile tedavi sırasında klinik semptomlarla birlikte ciddi karaciğer hasarı ve/veya hiperbilirubinemi veya sarılık meydana gelirse, tedaviyi derhal sonlandırın. Alternatif bir etiyoloji bulunamazsa, GOLTOR ile tedaviyi yeniden başlatmayın.
GOLTOR, önemli miktarda alkol tüketen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
karaciğer yetmezliği
Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ezetimibe artan maruziyetin bilinmeyen etkileri nedeniyle GOLTOR önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2).
Şeker hastalığı
Bazı kanıtlar, bir sınıf etkisi olarak statinlerin kan şekerini artırdığını ve diyabet geliştirme riski yüksek olan bazı hastalarda, antidiyabetik tedavinin uygun olduğu bir düzeyde hiperglisemi indükleyebileceğini düşündürmektedir.
Ancak bu risk, statinlerin kullanımıyla vasküler riskteki azalma nedeniyle ağır basmaktadır ve bu nedenle statinlerle tedaviyi durdurmak için bir neden olmamalıdır.
Risk altındaki hastalar (açlık şekeri 5.6 ila 6.9 mmol/L, BMI> 30Kg/m2, yüksek trigliserit seviyeleri, hipertansiyon) ulusal kılavuzlara uygun olarak hem klinik hem de biyokimyasal olarak izlenmelidir.
Pediatrik hastalar (10 ila 17 yaş arası)
Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili 10-17 yaş arası hastalarda simvastatin ile birlikte uygulanan ezetimibin güvenliliği ve etkililiği, ergen erkeklerde (Tanner evre II veya üstü) ve kızlarda kontrollü bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. en az bir yıl.
Bu sınırlı kontrollü çalışmada, ergen erkek veya kızlarda genellikle cinsel büyüme veya olgunlaşma üzerinde veya kızlarda adet döngüsü uzunluğu üzerinde herhangi bir etki yoktu.Bununla birlikte, >33 haftalık bir tedavi döneminde ezetimibin cinsel büyüme ve olgunlaşma üzerindeki etkileri araştırılmamıştır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).
Günde 40 mg'ın üzerindeki simvastatin dozları ile birlikte uygulanan ezetimibin güvenliliği ve etkililiği 10-17 yaş arası pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır.
Ezetimib, 10 yaşından küçük hastalarda veya menarş öncesi kızlarda çalışılmamıştır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).
17 yaşından küçük hastalarda ezetimib tedavisinin erişkin morbidite ve mortalitesini azaltmadaki uzun vadeli etkinliği araştırılmamıştır.
Paketler
Fibratlarla birlikte uygulanan ezetimibin güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (yukarıya ve bölüm 4.3 ve 4.5'e bakınız).
Antikoagülanlar
Varfarine, başka bir kumarin antikoagülanına veya fluindion'a GOLTOR eklenirse, Uluslararası Normalleştirilmiş Oran yeterince izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5).
İnterstisyel akciğer hastalığı
Simvastatin dahil olmak üzere bazı statinler ile özellikle uzun süreli tedavide interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Semptomlar dispne, verimsiz öksürük ve genel sağlıkta bozulmayı (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) içerebilir. Bir hastada interstisyel akciğer hastalığı geliştiğinden şüpheleniliyorsa, GOLTOR tedavisi kesilmelidir.
Yardımcı maddeler
Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
farmakodinamik etkileşimler
Tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilen lipid düşürücü tıbbi ürünlerle etkileşimler
Simvastatinin fibratlarla birlikte uygulanması sırasında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artar. Ek olarak, simvastatinin gemfibrozil ile farmakokinetik etkileşimi, simvastatinin plazma seviyelerinde bir artışa neden olur (aşağıya bakınız, farmakokinetik etkileşimler ve bölümler 4.3 ve 4.4). Nadir miyopati / rabdomiyoliz vakaları, simvastatin ve lipid değiştirici dozlarda niasinin (≥ 1 g/gün) birlikte uygulanması ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Fibratlar safrada kolesterol atılımını artırarak kolelitiazise yol açabilir Köpeklerde yapılan klinik öncesi bir çalışmada ezetimib safra kesesi safrasındaki kolesterolü artırmıştır (bkz. bölüm 5.3). Bu preklinik verilerin insanlarla ilişkisi bilinmemekle birlikte, GOLTOR'un fibratlarla birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4).
farmakokinetik etkileşimler
Etkileşen ajanlar için reçeteleme önerileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir (daha fazla ayrıntı metne dahil edilmiştir; ayrıca 4.2, 4.3 ve 4.4 bölümlerine bakınız).
Diğer tıbbi ürünlerin GOLTOR üzerindeki etkileri
GOLTOR
Niasin: 15 sağlıklı yetişkin üzerinde yapılan bir çalışmada, GOLTOR'un (7 gün boyunca günde 10 mg / 20 mg) birlikte kullanımı, verilen niasin (%22) ve nikotinürik asidin (%19) ortalama EAA değerlerinde küçük bir artışa neden olmuştur. NIASPAN uzatılmış salımlı tabletler olarak (2 gün 1.000 mg ve az yağlı bir kahvaltıdan sonra alınan 5 gün 2.000 mg). Aynı çalışmada, NIASPAN'ın birlikte kullanımı ezetimib (%9), toplam ezetimib (%26), simvastatin (%20) ve simvastatin asidin (%35) ortalama EAA değerlerinde hafif bir artışa neden olmuştur (Bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Daha yüksek dozlarda simvastatin ile herhangi bir ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Ezetimibe
antasitler: Antasitlerin eşzamanlı uygulanması ezetimibin emilim oranını azalttı, ancak ezetimibin biyoyararlanımı üzerinde hiçbir etkisi olmadı. Emilim oranındaki bu azalmanın klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.
kolestiramin: kolestiramin ile birlikte uygulanması, toplam ezetimibin (ezetimib + ezetimib-glukuronid) eğri altında kalan ortalama alanını (EAA) yaklaşık %55 oranında azaltmıştır. GOLTOR'un kolestiramine eklenmesine bağlı olarak düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolündeki (LDL-C) daha fazla azalma bu etkileşim ile azalabilir (bkz. bölüm 4.2).
Siklosporin: Stabil siklosporin dozlarında kreatinin klerensi > 50 ml/dk olan böbrek nakli sonrası sekiz hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, tek bir 10 mg ezetimib dozunun uygulanması, tek başına ezetimib ile tedavi edilen başka bir çalışmanın sağlıklı kontrol popülasyonu ile karşılaştırıldığında toplam ezetimib için ortalama EAA (n=17) Farklı bir çalışmada, siklosporin ve diğer birkaç tıbbi ürün ile tedavi edilen şiddetli böbrek yetmezliği olan bir nakil hastası 12 kat tek başına ezetimib ile tedavi edilen ilgili kontrollere kıyasla ezetimibe "toplam maruziyet" daha yüksek İki periyotlu çapraz geçişli bir çalışmada, on iki sağlıklı gönüllüden, 7 günde 100 mg tek doz siklosporin ile 8 gün boyunca günde 20 mg ezetimib uygulaması ile sonuçlanmıştır. Siklosporin EAA'sında ortalama %15'lik bir artış (bir Tek başına 100 mg siklosporin dozuna kıyasla %10 azalma ve %51 artış). Ezetimibin böbrek nakli hastalarında siklosporin maruziyeti üzerindeki etkisine ilişkin kontrollü çalışmalar yapılmamıştır GOLTOR ve siklosporinin birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).
Paketler: Fenofibrat veya gemfibrozilin birlikte uygulanması ezetimibin toplam konsantrasyonlarını sırasıyla yaklaşık 1.5 ve 1.7 kat arttırmıştır. Bu artışlar klinik olarak anlamlı kabul edilmemekle birlikte, GOLTOR'un gemfibrozil ile birlikte uygulanması kontrendikedir ve diğer fibratlarla önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).
Simvastatin
Simvastatin, sitokrom P450 3A4'ün bir substratıdır. Sitokrom P450 3A4'ün güçlü inhibitörleri, simvastatin tedavisi sırasında plazmadaki HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesinin konsantrasyonunu artırarak miyopati ve rabdomiyoliz riskini artırır. Bu inhibitörler arasında itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri (örn. nelfinavir), boceprevir, telaprevir ve nefazodon, simvastatin aside (aktif beta-hidroksi asit metaboliti) maruz kalma süreleri yer alır. Telitromisin, simvastatin asit maruziyetinde 11 kat artışa neden olmuştur.
Itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV proteaz inhibitörleri (örn. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromisin, klaritromisin, telitromisin ve nefazodon ile kombinasyon ile gemfibrozil ve siklospor 4.3 ile kombinasyon kontrendikedir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (EAA'yı yaklaşık 5 kat veya daha fazla artıran ajanlar) ile tedavi kaçınılmaz ise, Tedavi süresince GOLTOR tedavisi kesilmeli (ve başka bir statin kullanımı düşünülmelidir) GOLTOR ile kombine edilirken dikkatli olunmalıdır. diğer bazı daha az etkili CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte: flukonazol, verapamil veya diltiazem (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Flukonazol: Simvastatin ve flukonazolün birlikte uygulanmasıyla ilişkili nadir rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. (bkz. bölüm 4.4).
siklosporin: siklosporinin GOLTOR ile birlikte uygulanması miyopati / rabdomiyoliz riskini artırır; bu nedenle siklosporin ile kullanım kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4) Mekanizma tam olarak anlaşılmasa da, siklosporinin HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin AUC'sini arttırdığı gösterilmiştir. CYP3A4 ve/veya OATP1B1.
Danazol: danazolün GOLTOR ile birlikte uygulanması miyopati ve rabdomiyoliz riskini artırır; bu nedenle danazol ile kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).
gemfibrozil: gemfibrozil, muhtemelen glukuronidasyon ve/veya OATP1B1'in inhibisyonu nedeniyle simvastatinin asit metabolitinin EAA'sını 1.9 kat artırır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4). Gemfibrozil ile eşzamanlı uygulama kontrendikedir.
Fusidik asit
Sistemik fusidik asidin statinlerle birlikte uygulanması rabdomiyoliz dahil miyopati riskini artırabilir. Bu kombinasyonun birlikte uygulanması, her iki ajanın plazma konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir. Bu etkileşimin mekanizması (farmakodinamik veya farmakokinetik veya her ikisi) hala bilinmemektedir. Bu kombinasyonu alan hastalarda rabdomiyoliz (bazı ölümler dahil) bildirilmiştir. Fusidik asit ile tedavi gerekliyse, fusidik asit tedavisi süresince GOLTOR tedavisi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Amiodaron: Amiodaronun simvastatin ile birlikte uygulanması miyopati ve rabdomiyoliz riskini artırır (bkz. bölüm 4.4). Klinik bir çalışmada, simvastatin 80 mg ve amiodaron ile tedavi edilen hastaların %6'sında miyopati bildirilmiştir. Bu nedenle, eşzamanlı amiodaron tedavisi alan hastalarda GOLTOR dozu günde 10 mg / 20 mg'ı geçmemelidir.
Kalsiyum kanal blokerleri
• verapamil: Verapamil ile simvastatin 40 mg veya 80 mg birlikte uygulandığında miyopati ve rabdomiyoliz riski artar (bkz. bölüm 4.4).
Bir farmakokinetik çalışmada, simvastatinin verapamil ile birlikte uygulanması, muhtemelen kısmen CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak simvastatin asit maruziyetinde 2.3 kat artışa neden olmuştur. Bu nedenle verapamil ile eşzamanlı tedavi alan hastalarda GOLTOR dozu günde 10 mg / 20 mg'ı geçmemelidir.
• Diltiazem: Diltiazem 80 mg simvastatin ile birlikte uygulandığında miyopati ve rabdomiyoliz riski artar (bkz. bölüm 4.4). Bir farmakokinetik çalışmada, diltiazem ve simvastatinin birlikte uygulanması, muhtemelen CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak simvastatin asit maruziyetinde 2,7 kat artışa neden olmuştur. Bu nedenle, diltiazem ile eşzamanlı tedavi alan hastalarda GOLTOR dozu günde 10 mg / 20 mg'ı geçmemelidir.
• amlodipin
Amlodipin ve simvastatin ile eşzamanlı tedavi gören hastalarda miyopati riski artmıştır. Bir farmakokinetik çalışmada, eşzamanlı amlodipin uygulaması, simvastatin asit maruziyetinde 1,6 kat artışa neden olmuştur, bu nedenle, eşzamanlı amlodipin alan hastalarda GOLTOR dozu günde 10 mg / 20 mg'ı geçmemelidir.
Orta derecede CYP3A4 inhibitörleri
CYP3A4 üzerinde orta düzeyde inhibitör etkisi olduğu bilinen diğer tıbbi ürünleri GOLTOR ile, özellikle daha yüksek dozlarda GOLTOR ile birlikte kullanıldığında, miyopati riskinde artış olabilir (bkz. bölüm 4.4).
OATP1B1 taşıma proteininin inhibitörleri
Simvastatin asit, OATP1B1 taşıma proteininin bir substratıdır. Taşıma proteini OATP1B1'in inhibitörleri olan tıbbi ürünlerin eş zamanlı uygulanması, simvastatin asidin plazma konsantrasyonlarında artışa ve miyopati riskinde artışa neden olabilir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).
Greyfurt Suyu: greyfurt suyu sitokrom P450 3A4'ü inhibe eder. Simvastatin ve büyük miktarlarda (günde bir litreden fazla) greyfurt suyunun eşzamanlı alımı, simvastatin asidine maruz kalmada 7 kat artışa neden olmuştur. Sabah 240 ml greyfurt suyu ve akşam simvastatin alımı da 1,9 kat artışa neden olmuştur.Bu nedenle GOLTOR ile tedavi sırasında greyfurt suyu alımından kaçınılmalıdır.
kolşisin: Böbrek yetmezliği olan hastalarda kolşisin ve simvastatinin birlikte uygulanmasıyla miyopati ve rabdomiyoliz raporları olmuştur. Bu kombinasyonu alan bu tür hastaların yakın klinik olarak izlenmesi tavsiye edilir.
rifampisin: Rifampisin, CYP3A4'ün güçlü bir indükleyicisi olduğundan, uzun süreli rifampisin tedavisi (örn. tüberküloz tedavisi) alan hastalarda simvastatinin etkililiği kaybolabilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir farmakokinetik çalışmada, simvastatin asit için plazma konsantrasyon eğrisi (EAA) altında kalan alan, rifampisin ile birlikte uygulanmasıyla %93 azalmıştır.
NiasinLipid değiştirici dozlarda niasinin (≥ 1 g/gün) simvastatin ile birlikte uygulanmasıyla miyopati/rabdomiyoliz vakaları gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).
GOLTOR'un diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiği üzerindeki etkileri
Ezetimibe
Klinik öncesi çalışmalarda ezetimibin ilaç metabolizmasında rol oynayan sitokrom P450 enzimlerini indüklemediği gösterilmiştir.Ezetimib ile sitokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ve 3A4 veya N-asetiltransferaz tarafından metabolizmaya tabi tutulan ilaçlar arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.
Antikoagülanlar: On iki sağlıklı yetişkin erkekte yapılan bir çalışmada, ezetimibin (günde bir kez 10 mg) birlikte uygulanması, varfarinin biyoyararlanımı ve protrombin zamanı üzerinde anlamlı bir etki göstermemiştir. Bununla birlikte, varfarin veya fluindion'a ezetimib ekleyen hastalarda Uluslararası Normalleştirilmiş Oranda artış olduğuna dair pazarlama sonrası raporlar olmuştur.GOLTOR, varfarin veya başka bir kumarin antikoagülanına veya fluindion'a eklenirse, INR yeterince izlenmelidir ( bkz. bölüm 4.4).
Simvastatin
Simvastatinin sitokrom P450 3A4 üzerinde hiçbir inhibitör etkisi yoktur. Bu nedenle simvastatinin sitokrom P450 3A4 yoluyla metabolize edilen maddelerin plazma konsantrasyonları üzerinde bir etkisi olması beklenmemektedir.
Oral antikoagülanlar: iki klinik çalışmada, biri normal gönüllülerde ve diğeri hiperkolesterolemik hastalarda, simvastatin 20-40 mg/gün, kumarin antikoagülanlarının etkisini orta derecede güçlendirdi; Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) olarak rapor edilen protrombin zamanı, gönüllülerde ve çalışma hastalarında sırasıyla 1.7'den 1.8'e taban çizgisinden ve 2.6'dan 3.4'e yükseldi. Çok seyrek olarak yüksek INR vakaları bildirilmiştir. Kumarin antikoagülanları ile tedavi edilen hastalarda, GOLTOR ile tedaviye başlamadan önce ve protrombin zamanında önemli bir değişiklik meydana gelmemesini sağlamak için tedavinin erken aşamalarında yeterince sık protrombin zamanı belirlenmelidir. Stabil bir protrombin zamanı belgelendikten sonra, kumarin antikoagülanları kullanan hastalar için rutin olarak önerilen aralıklarla protrombin zamanları izlenebilir. GOLTOR dozu değiştirilirse veya uygulamaya ara verilirse aynı işlem tekrarlanmalıdır. Simvastatin tedavisi, antikoagülan tedavi almayan hastalarda kanama veya protrombin zamanında değişiklikler ile ilişkilendirilmemiştir.
04.6 Hamilelik ve emzirme
Gebelik
Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve hamilelik sırasında lipid düşürücü ilaçların rutin olarak kesilmesi, birincil hiperkolesterolemi ile ilişkili uzun vadeli risk üzerinde ihmal edilebilir bir etkiye sahip olmalıdır.
GOLTOR
GOLTOR hamilelik sırasında kontrendikedir. GOLTOR'un hamilelik sırasında kullanımına ilişkin hiçbir klinik veri mevcut değildir Kombinasyon tedavisindeki hayvan çalışmaları üreme toksisitesini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).
Simvastatin
Simvastatinin hamile kadınlarda güvenliği belirlenmemiştir. Gebe kadınlarda simvastatin ile kontrollü klinik çalışma yapılmamıştır. HMG-CoA redüktaz inhibitörlerine intrauterin maruziyeti takiben nadir olarak konjenital anormallikler bildirilmiştir. Bununla birlikte, simvastatin veya yakından ilişkili başka bir HMG-CoA redüktaz inhibitörüne ilk trimesterde maruz kalan yaklaşık 200 gebeliğin prospektif analizinde, konjenital anomalilerin insidansı genel popülasyonda görülenle karşılaştırılabilir düzeydeydi. Bu gebelik sayısı, konjenital anomalilerde başlangıç insidansından 2,5 kat veya daha fazla bir artışı dışlamak için istatistiksel olarak yeterliydi.
Simvastatin veya diğer yakından ilişkili HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile tedavi edilen hastaların çocuklarında konjenital anormalliklerin insidansının genel popülasyonda görülenden farklı olduğuna dair bir kanıt olmamasına rağmen, annelerin simvastatin ile tedavisi fetal mevalonat düzeylerini azaltabilir. Kolesterol biyosentezinin öncüsüdür. Bu nedenle GOLTOR hamile olan, hamile kalmak isteyen veya hamile olduğundan şüphelenilen kadınlarda kullanılmamalıdır. kadının hamile olmadığını (bkz. bölüm 4.3).
Ezetimibe
Ezetimibin hamilelik sırasında kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır.
Besleme zamanı
GOLTOR emzirme döneminde kontrendikedir Sıçanlarda yapılan çalışmalar ezetimibin sütle atıldığını göstermiştir. GOLTOR'un aktif bileşenlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.3).
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır, ancak araç veya makine kullanırken baş dönmesi rapor edildiği akılda tutulmalıdır.
04.8 İstenmeyen etkiler
GOLTOR'un güvenliliği (veya ezetimib ve GOLTOR'a eşdeğer simvastatinin birlikte uygulanması) klinik çalışmalarda yaklaşık 12.000 hastada değerlendirilmiştir.
İstenmeyen etkilerin sıklıkları şu şekilde sınıflandırılmıştır: çok yaygın (≥ 1/10), yaygın ≥ 1/100,
GOLTOR ile tedavi edilen hastalarda (N = 2.404) ve plasebodan daha yüksek insidansla (N = 1.340) aşağıdaki istenmeyen etkiler gözlenmiştir.
GOLTOR ile tedavi edilen hastalarda (N = 9,595) ve bir kez uygulanan statinlerden daha yüksek insidansla (N = 8,883) aşağıdaki istenmeyen etkiler gözlenmiştir.
Pediatrik hastalar (10 ila 17 yaş arası)
Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili (n = 248) adolesan hastalarda (10 ila 17 yaş arası) yapılan bir çalışmada, ALT ve/veya AST'de (≥ 3 X ULN, ardışık) yükselmeler, hastaların %3'ünde (4 hasta) gözlenmiştir. ezetimib / simvastatin grubundaki hastalar ve simvastatin monoterapisi grubundaki hastaların %2'si (2 hasta); CPK değerlerindeki (≥ 10 X ULN) artış yüzdeleri sırasıyla %2 (2 hasta) ve %0 idi. Hiçbir miyopati vakası bildirilmemiştir.
Bu çalışma, nadir ilaç advers reaksiyonlarını karşılaştırmak için uygun değildi.
Kronik böbrek hastalığı olan hastalar
Günde 10/20 mg GOLTOR (n = 4.650) veya plasebo (n = 4.620) ile tedavi edilen 9.000'den fazla hastayı içeren Kalp ve Böbrek Koruma Çalışmasında (SHARP) (bkz. bölüm 5.1), güvenlik profilleri medyan takip süresi 4.9 yıl. Bu çalışmada, yalnızca ciddi advers olaylar ve herhangi bir advers olay nedeniyle devamsızlık kaydedildi. Advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranları karşılaştırılabilirdi (GOLTOR ile tedavi edilen hastalarda %10,4, plasebo ile tedavi edilen hastalarda %9,8). GOLTOR ile tedavi edilen hastalarda miyopati / rabdomiyoliz insidansı %0.2 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda %0.1 olmuştur. Bu çalışmada, kanser (GOLTOR için %9,4, plasebo için %9,5), hepatit, kolesistektomi veya safra taşı veya pankreatit komplikasyonları dahil olmak üzere önceden belirlenmiş advers olayların insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmamıştır.
Teşhis araştırmaları
Kombinasyon dozlama çalışmalarında, GOLTOR ile tedavi edilen hastalarda serum transaminazlarında (ALT ve/veya AST ≥ 3 X ULN, ardışık değerler) klinik olarak önemli yükselmelerin insidansı %1.7 olmuştur.Bu yükselmeler genellikle asemptomatiktir. kolestaz ile ilişkili değildir ve geri döndü tedavinin kesilmesinden sonra veya tedavi süresince başlangıca kadar (bkz. bölüm 4.4).
GOLTOR ile tedavi edilen hastaların %0.2'sinde CK'de (≥ 10 X ULN) klinik olarak anlamlı artışlar gözlenmiştir.
Pazarlama sonrası deneyim
GOLTOR ile pazarlama sonrası kullanımda veya klinik araştırmalarda veya bireysel bileşenlerden biriyle pazarlama sonrası kullanım sırasında aşağıdaki ilave istenmeyen etkiler bildirilmiştir.
Kan ve lenf sistemi bozuklukları: trombositopeni; anemi
Sinir sistemi bozuklukları: periferik nöropati; hafıza bozukluğu
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar: öksürük; nefes darlığı; interstisyel akciğer hastalığı (bkz. bölüm 4.4)
Gastrointestinal bozukluklar: kabızlık; pankreatit; gastrit
Deri ve deri altı doku bozuklukları: alopesi; eritema multiforme; döküntü, ürtiker, anafilaksi, anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları: kas krampları; miyopati * (miyozit dahil); akut böbrek yetmezliği olan veya olmayan rabdomiyoliz (bkz. bölüm 4.4); tendinopati, bazen rüptür ile komplike
* Bir klinik çalışmada, simvastatin 80 mg/gün ile tedavi edilen hastalarda, 20 mg/gün ile tedavi edilen hastalara kıyasla (sırasıyla %1.0 ve %0.02) miyopati meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
Metabolizma ve beslenme bozuklukları: iştah azalması
Vasküler bozukluklar: sıcak basması; hipertansiyon
Genel Bozukluklar ve Yönetim Bölgesi Koşulları: Ağrı
Hepatobilier bozukluklar: hepatit / sarılık; ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği; kolelitiazis; kolesistit
Üreme sistemi ve meme bozuklukları: erektil disfonksiyon
Psikiyatrik bozukluklar: depresyon, uykusuzluk
Aşağıdakilerden bazıları dahil olmak üzere, nadiren belirgin aşırı duyarlılık sendromu bildirilmiştir: anjiyoödem, lupus benzeri sendrom, polimiyalji romatika, dermatomiyozit, vaskülit, trombositopeni, eozinofili, artmış eritrosit sedimantasyon hızı, artrit ve artralji, ürtiker, ışığa duyarlılık, ateş, sıcak basması hırıltı ve halsizlik.
Araştırmalar: yükselmiş alkalin fosfataz; anormal karaciğer fonksiyon testi.
Simvastatin dahil statinlerle HbA1c ve açlık serum glukoz düzeylerinde artışlar bildirilmiştir.
Simvastatin de dahil olmak üzere statin kullanımıyla ilişkili, pazarlama sonrası ender olarak kognitif bozukluk raporları (örn. semptomların başlaması (1 gün ila yıllar) ve semptomların çözülmesi (medyan 3 hafta) için değişen sürelerle.
Bazı statinlerle aşağıdaki ek advers olaylar bildirilmiştir:
• Kabuslar dahil uyku bozuklukları
• Cinsel işlev bozukluğu
• Diabetes mellitus: sıklık, risk faktörlerinin varlığına veya yokluğuna bağlı olacaktır (açlık kan şekeri ≥ 5.6 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, yüksek trigliserit seviyeleri, hipertansiyon öyküsü).
04.9 Doz aşımı
GOLTOR
Doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır. Farelerde ve sıçanlarda yapılan akut oral toksisite çalışmalarında ezetimib (1.000 mg/kg) ve simvastatinin (1.000 mg/kg) birlikte uygulanması iyi tolere edilmiştir. Bu hayvanlarda hiçbir klinik toksisite belirtisi gözlenmemiştir. Her iki tür için de oral LD50 tahmini ezetimib ≥ 1.000 mg / kg / simvastatin ≥ 1.000 mg / kg idi.
Ezetimibe
Klinik çalışmalarda, ezetimib, 15 sağlıklı gönüllüye 50 mg/gün, 14 güne kadar veya 40 mg/gün, primer hiperkolesterolemili 18 hastaya 56 güne kadar uygulanması, genel olarak iyi tolere edilmiştir. Birkaç doz aşımı vakası bildirilmiştir; çoğu yan etkilerle ilişkili değildi. Bildirilen yan etkiler ciddi değildi. Hayvanlarda, sıçanlarda ve farelerde 5.000 mg/kg ve köpeklerde 3.000 mg/kg ezetimibin tek oral dozlarından sonra hiçbir toksisite gözlenmemiştir.
Simvastatin
Birkaç doz aşımı vakası bildirilmiştir; alınan maksimum doz 3.6 g idi. Tüm hastalar sekelsiz iyileşti.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Lipid profilini değiştiren diğer farmakolojik ajanlarla kombinasyon halinde HMG-CoA redüktaz inhibitörleri.
ATC kodu: C10BA02.
GOLTOR (ezetimib / simvastatin), kolesterol ve ilgili bitki sterollerinin bağırsak emilimini seçici olarak engelleyen ve kolesterolün endojen sentezini engelleyen bir lipid düşürücü üründür.
Hareket mekanizması:
GOLTOR
Plazma kolesterol, bağırsak absorpsiyonundan ve endojen sentezden elde edilir.GOLTOR, tamamlayıcı etki mekanizmalarına sahip iki lipid düşürücü bileşik olan ezetimib ve simvastatin içerir. GOLTOR, yüksek toplam kolesterol (toplam-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), trigliseritler (TG), yüksek yoğunluklu olmayan lipoprotein (C-HDL olmayan) kolesterol düzeylerini düşürür ve yüksek kolesterolü artırır. kolesterol emiliminin ve sentezinin çifte inhibisyonu yoluyla yoğunluk lipoproteini (HDL-C).
Ezetimibe
Ezetimib, kolesterolün bağırsak emilimini engeller. Ezetimib oral yoldan aktiftir ve diğer kolesterol düşürücü madde sınıflarından (örn. statinler, safra asidi sekestranları [reçineler], fibrik asit türevleri ve bitki stanolleri) farklı bir etki mekanizmasına sahiptir. Ezetimibin moleküler hedefi sterol taşıyıcıdır. , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), bağırsakta kolesterol ve fitosterol alımından sorumludur.
Ezetimib, ince bağırsağın fırça kenarı seviyesinde lokalizedir ve kolesterol emilimini engelleyerek bağırsak kolesterolünün karaciğere geçişinde azalmaya neden olur; statinler, karaciğerde kolesterol sentezini azaltır ve bu iki farklı mekanizma, kolesterolde tamamlayıcı bir azalma sağlar. 18 hiperkolesterolemik hasta üzerinde yapılan 2 haftalık bir klinik çalışmada ezetimib, plaseboya kıyasla kolesterolün bağırsak emilimini %54 oranında inhibe etmiştir.
Ezetimibin kolesterol emilimini inhibe etmedeki seçiciliğini belirlemek için bir dizi preklinik çalışma yapılmıştır Ezetimib, trigliseritlerin, yağ asitlerinin, safra asitlerinin, progesteronun, etinil estradiolün, veya yağda çözünen vitaminler A ve D.
Simvastatin
Oral alımın ardından, inaktif bir lakton olan simvastatin, karaciğerde HMG-CoA redüktaz (3-hidroksi-3metilglutaril CoA redüktaz) üzerinde güçlü inhibitör aktiviteye sahip olan ilgili aktif beta-hidroksiasit formuna hidrolize edilir. Bu enzim, kolesterol biyosentezinde erken ve sınırlayıcı bir adım olan HMG-CoA'nın mevalonata dönüşümünü katalize eder.
Simvastatinin hem normal hem de yüksek LDL-C konsantrasyonlarını azalttığı gösterilmiştir. LDL, çok düşük yoğunluklu lipoproteinden (VLDL) oluşur ve esas olarak yüksek afiniteli LDL reseptörü (C-VLDL) tarafından katabolize edilir ve LDL reseptörünün uyarılmasıyla üretimde azalmaya ve LDL-C katabolizmasında bir artışa yol açar. Apolipoprotein B de simvastatin ile tedavi sırasında önemli ölçüde azalır.Simvastatin ayrıca HDL-C'yi orta derecede arttırır ve plazma TG'yi azaltır.Bu değişikliklerin bir sonucu olarak, toplam kolesterol / HDL-C ve LDL-C / C-HDL arasındaki oranlar azalır.
KLİNİK ÇALIŞMALAR
Kontrollü klinik çalışmalarda, GOLTOR hiperkolesterolemili hastalarda total-C, LDL-C, Apo B, TG ve non-HDL-C'yi önemli ölçüde azalttı ve HDL-C'yi artırdı.
Birincil hiperkolesterolemi
8 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, halihazırda simvastatin monoterapisi almakta olan ve Ulusal Kolesterol Eğitim Programına (NCEP) göre LDL-K hedefine ulaşamayan hiperkolesterolemili 240 hasta (2, 6'dan 4.1'e kadar) mmol / l [başlangıç özelliklerine bağlı olarak 100 ila 160 mg / dl), önceden mevcut simvastatin tedavisine ek olarak ezetimib 10 mg veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. başlangıç LDL-K hedefine (~ %80), önemli ölçüde ulaşmamıştır simvastatin ile ezetimibe randomize edilen daha fazla hasta, simvastatin ile eşzamanlı uygulanan plaseboya randomize edilen hastalara kıyasla, çalışma son noktasında LDL-C hedefine ulaştı, sırasıyla %76 ve %21.5.
Simvastatin ile birlikte uygulanan ezetimib veya plasebo için LDL-C'deki karşılık gelen azalmalar önemli ölçüde farklıydı (sırasıyla %27 ve %3).
Ayrıca, simvastatin tedavisi ile birlikte uygulanan ezetimib, simvastatin ile birlikte uygulanan plaseboya kıyasla total-C, Apo B, TG'leri önemli ölçüde azaltmıştır.
24 haftalık çift kör çok merkezli bir çalışmada, tiazolidindionlar (rosiglitazon ve pioglitazon) ile en az 3 ay ve simvastatin 20 mg ile en az 6 hafta tedavi edilen tip 2 diyabetli 214 hasta, ortalama LDL-C değeri 2.4'tür. mmol / l (93 mg / dl), simvastatin 40 mg veya GOLTOR 10 mg / 20 mg'a eşdeğer aktif maddelerin eşzamanlı uygulamasını almak üzere randomize edildi. GOLTOR 10 mg / 20 mg, LDL-C'yi (sırasıyla %-21 ve %0), total-C'yi (sırasıyla %-14 ve %-1) daha da düşürmede simvastatin dozunu 40 mg'a iki katına çıkarmaktan önemli ölçüde daha etkiliydi. ApoB (sırasıyla %-14 ve %-2), ve C-HDL olmayan (sırasıyla %20 ve %-2), simvastatin 20 mg ile gözlenen azalmalara göre HDL-C ve TG sonuçları ikisi arasında tedavi grupları önemli ölçüde farklı değildi ve sonuçlar, tiazolidindionlarla yapılan tedavi türünden etkilenmedi.
GOLTOR'un farklı dozlarının (10 mg/10 mg ila 10 mg/80 mg/gün) etkinliği, tüm dozları içeren 12 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada gösterilmiştir. ilgili tüm simvastatin dozları.
Tüm dozlarda GOLTOR ile tedavi edilen hastalarla tüm simvastatin dozları ile tedavi edilen hastalar karşılaştırıldığında, GOLTOR total-C, LDL-C ve TG'yi (bkz. Tablo 1) ve ayrıca Apo B'yi (sırasıyla -%42 ve -29) önemli ölçüde azaltmıştır. , non-HDL-C (sırasıyla -49 ve -34%) ve C-reaktif protein (sırasıyla -%33 ve -9%). GOLTOR'un HDL-C üzerindeki etkileri, simvastatin ile görülen etkilere benzerdi. Daha ileri bir analiz, GOLTOR'un plaseboya kıyasla HDL-C'yi önemli ölçüde artırdığını gösterdi.
tablo 1
Primer hiperkolesterolemili hastalarda GOLTOR'a yanıt
(tedavi yokluğunda başlangıca göre ortalama değişim yüzdesib)
a Trigliseritler için taban çizgisinden medyan % sapma
b Bazal - lipid düşürücü ilaç tedavisinde değil
c Kombine GOLTOR dozları (10/10-10/80), simvastatine kıyasla total-K, LDL-K ve TG'yi önemli ölçüde azalttı ve plaseboya kıyasla HDL-K'yi önemli ölçüde artırdı.
Benzer şekilde tasarlanmış bir çalışmada, tüm lipid parametreleri için sonuçlar genel olarak tutarlıydı. Bu iki çalışmanın birleşik analizinde, GOLTOR'a verilen lipid yanıtı, TG düzeyleri 200 mg/dL'nin üzerinde veya altında olan hastalarda benzerdi.
Çok merkezli, çift kör, kontrollü bir klinik çalışmada (ENHANCE), heterozigot ailesel hiperkolesterolemili 720 hasta, simvastatin 80 mg (n = 357) veya simvastatin 80 mg (n = 363) ile kombinasyon halinde 10 mg ezetimib almak üzere randomize edilmiştir. yıllar. Çalışmanın birincil amacı, tek başına simvastatine kıyasla ezetimib / simvastatin kombinasyon tedavisinin karotid arterin tunika intima ve medyasının (IMT) kalınlığı üzerindeki etkisini araştırmaktı.Bu belirtecin etkisi henüz gösterilmemiştir. kardiyovasküler morbidite ve mortalite için.
Birincil son nokta, altı karotis segmentinin hepsinin ortalama IMT değişikliği, B-modu ultrason ölçümlerine dayalı olarak iki tedavi grubu arasında önemli ölçüde farklı değildi (p = 0.29). Ezetimib 10 mg ile simvastatin 80 mg veya tek başına 80 mg simvastatin kombinasyonu ile, 2 yıllık çalışma süresi boyunca intima ve medial tuniklerin kalınlığı sırasıyla 0,0111 mm ve 0,0058 mm arttı (başlangıçta, ortalama karotis IMT ölçümü sırasıyla 0,68 mm ve 0,69 mm).
10 mg simvastatin ile kombinasyon halinde 10 mg ezetimib, LDL-C, total-C, Apo B ve TG'yi 80 mg simvastatinden önemli ölçüde daha fazla azalttı İki tedavi grubu için C-HDL'deki artış yüzdesi benzerdi. 80 mg simvastatin ile kombinasyon halinde ezetimib 10 mg ile bildirilen advers reaksiyonlar bilinen güvenlik profili ile tutarlıdır.
GOLTOR simvastatin içerir. İki büyük plasebo kontrollü klinik çalışmada, İskandinav Simvastatin Hayatta Kalma Çalışması (20-40 mg n = 4.444 hasta) e Kalp Koruma Çalışması (40 mg; N = 20.536 hasta), simvastatin tedavisinin etkisi, devam eden koroner kalp hastalığı, diyabet, periferik vasküler hastalık, inme öyküsü veya diğer serebrovasküler hastalık nedeniyle koroner olay açısından yüksek risk taşıyan hastalarda değerlendirilmiştir. KKH'ye bağlı ölümlerin azaltılması yoluyla genel mortalite riskini, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü ve felç riskini ve koroner ve koroner olmayan revaskülarizasyon prosedürleriyle ameliyat ihtiyacını azalttığı gösterilmiştir.
Kolesterol ve Homosisteinde Ek Azalmaların Etkinliği Çalışması (SEARCH), simvastatin 80 mg ile 20 mg (medyan takip 6,7 yıl) tedavisinin majör vasküler olaylar (MVE'ler; ölümcül iskemik kalp olarak tanımlanan) üzerindeki etkisini değerlendirdi. hastalık, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, koroner revaskülarizasyon prosedürü, ölümcül olmayan veya ölümcül inme veya periferik revaskülarizasyon prosedürü) miyokard enfarktüsü öyküsü olan 12.064 hastada MVE insidansında 2 grup arasında anlamlı bir fark yoktu; simvastatin 20 mg (n = 1.553; %25.7) ve simvastatin 80 mg (n = 1.477; %24.5) RR 0.94, %95 GA: 0.88 ila 1 , 01. Çalışmanın seyri 0.35 ± 0.01 mmol / L idi. Güvenlilik profilleri, iki tedavi grubu arasında benzerdi; 20 mg ile tedavi edilen hastalarda %0.02'ye kıyasla 80 mg simvastatin. Bu miyopati vakalarının yaklaşık yarısı tedavinin ilk yılında meydana geldi. Sonraki her tedavi yılında miyopati insidansı yaklaşık %0.1 olmuştur.
GOLTOR'un kronik böbrek hastalığı olan hastalarda majör kardiyovasküler olayları azalttığı gösterilmiştir; bununla birlikte, simvastatin için gösterilene kıyasla GOLTOR'un kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki yararında bir artış kesin olarak belirlenmemiştir.
Pediyatrik hastalarda (10 ila 17 yaş arası) klinik çalışmalar
Çok merkezli, çift kör, kontrollü bir çalışmada, başlangıçta LDL-C olan heterozigot ailesel hiperkolesterolemili (IF heterozigot) 142 erkek (Tanner evre II ve üstü) ve 10 ila 17 yaş (ortalama yaş 14,2 yıl) menarş sonrası 106 kız çocuğu 4,1 ile 10.4 mmol/L arasındaki değerler, 6 hafta boyunca simvastatin (10, 20 veya 40 mg) veya simvastatin (10, 20 veya 40 mg) ile birlikte uygulanan 10 mg ezetimib, ezetimib ve simvastatin 40 mg eş zamanlı olarak randomize edilmiştir. - sonraki 27 hafta boyunca tek başına 40 mg veya simvastatin ve ardından 20 hafta boyunca ezetimib ve simvastatin (10 mg, 20 mg veya 40 mg) birlikte açık etiket uygulandı.
6. haftada, simvastatin ile birlikte uygulanan ezetimib (tüm dozlar), total-C'yi (%38'e karşı %26), LDL-C'yi (%49'a karşı %34), Apo B'yi (%39'a karşı %27) ve non-total-C'yi önemli ölçüde azalttı. HDL-C (%47'ye karşı %33) ve tek başına simvastatin (tüm dozlar) Sonuçlar, iki tedavi grubu arasında TG ve HDL-C için benzerdi (sırasıyla %-17'ye karşı %-12 ve +%7'ye karşı %6) 33. haftada, sonuçlar 6. haftadaki sonuçlarla tutarlıydı ve ezetimib ve simvastatin 40 mg (%62) alan önemli ölçüde daha fazla hasta NCEP AAP'ye göre "ideal terapötik hedefe" ulaştı (
Günde 40 mg'dan fazla simvastatin dozları ile birlikte uygulanan ezetimibin güvenliliği ve etkililiği 10-17 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır.Ezetimib ile uzun süreli tedavi 17 yaşın altındaki hastalarda çalışılmamıştır. yetişkinlikte morbidite ve mortaliteyi azaltmada.
Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi (Homozigot IF)
Klinik ve/veya genotipik homozigot IF tanısı olan hastalarda 12 haftalık, çift kör, randomize bir çalışma yapılmıştır. Başlangıçta 40 mg simvastatin ile tedavi edilen bir hasta alt grubundan (n = 14) elde edilen veriler analiz edildi. Simvastatin dozunun 40 mg'dan 80 mg'a yükseltilmesi (n = 5), 40 mg simvastatine kıyasla LDL-C'de başlangıca göre %13'lük bir düşüşe neden olmuştur Ezetimib ve simvastatinin GOLTOR'a eşdeğer (10 mg / 40 mg ve 10 mg) birlikte uygulanması / 80 mg kombine, n = 9) 40 mg simvastatine kıyasla LDL-C'de başlangıca göre %23 azalma ile sonuçlanmıştır Ezetimib ve GOLTOR'a eşdeğer simvastatin (10 mg / 80 mg mg, n = 5) ile birlikte uygulanan hastalarda ), simvastatin 40 mg ile karşılaştırıldığında, başlangıca göre %29'luk bir LDL-C azalması üretildi.
Kronik böbrek hastalığında (KBH) majör vasküler olayların önlenmesi
Kalp ve Böbrek Koruma Çalışması (SHARP), başlangıçta üçte biri diyalize giren kronik böbrek hastalığı olan 9,438 hasta üzerinde yapılan çok uluslu, randomize, plasebo kontrollü, çift kör bir çalışmaydı. Toplam 4.650 hasta GOLTOR 10/20 ve 4.620 hasta plaseboya atandı ve medyan 4.9 yıl takip edildi.Hastaların yaş ortalaması 62 olup, %63'ü erkek, %72'si Kafkasyalı, %23'ü diyabetik olup, diyalize girmeyenlerde ortalama tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) 26.5 mL/dak./1.73 m2 idi. lipit bazlı çalışma dahil etme kriteri yok Ortalama başlangıç LDL-K 108 mg / dL idi Artık çalışma ilacı almayan hastalar dahil bir yıl sonra, LDL-K tek başına 20 mg simvastatin ile plaseboya kıyasla %26 ve 38 % GOLTOR 10/20 mg.
SHARP protokolünde belirtilen birincil karşılaştırma, yalnızca başlangıçta randomize edilen hastalarda "majör vasküler olayların" (MVE; ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya kardiyak ölüm, inme veya herhangi bir revaskülarizasyon prosedürü olarak tanımlanır) "tedavi amaçlı analiz" idi. GOLTOR (n = 4,193) veya plasebo (n = 4,191) gruplarına İkincil analizler, GOLTOR'a (n = 4,650) veya plaseboya (n = 4,620) tüm randomize kohort (çalışma başlangıç veya 1 yıl) için analiz edilen aynı bileşimi içermiştir. yanı sıra bu bileşimin bileşenleri.
Birincil son nokta analizi, GOLTOR'un majör vasküler olay riskini (plasebo grubunda 749 olay hastası ve GOLTOR grubunda 639 olay hastası) %16'lık nispi bir risk azalmasıyla (p = 0.001) önemli ölçüde azalttığını göstermiştir.
Bununla birlikte, bu çalışmanın tasarımı, tek bileşenli ezetimibin, KBH'li hastalarda majör vasküler olay riskini önemli ölçüde azaltmak için etkinliğe ayrı bir katkısına izin vermemiştir.
Tüm randomize hastalarda MVE'lerin bireysel bileşenleri Tablo 2'de gösterilmiştir. GOLTOR, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü ve kardiyak ölüm için GOLTOR lehine anlamlı sayısal farklılıklar olmaksızın, felç ve herhangi bir revaskülarizasyon riskini önemli ölçüde azaltmıştır.
Tablo 2
SHARPa'daki tüm randomize hastalarda tedavi grubuna göre majör vasküler olaylar
a Başlangıçta veya 1 yılda GOLTOR veya plaseboya randomize edilen tüm SHARP hastaları üzerinde tedavi amaçlı analiz
b MAE; ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, koroner ölüm, hemorajik olmayan inme veya herhangi bir revaskülarizasyonun bileşimi olarak tanımlanır
GOLTOR ile elde edilen LDL kolesterolünde mutlak azalma, başlangıç LDL-K'si daha düşük olan hastalarda daha düşüktü (
Aort darlığı
Aort Stenozu Tedavisi için Simvastatin ve Ezetimibe (SEAS), asemptomatik aort stenozu (AS) olan 1.873 hastada ortalama 4,4 yıl süren çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır ve aşağıdakilerle ölçülen hız tepe aort akımı ile belgelenmiştir. 2.5 ile 4.0 m/s arasında Doppler. Sadece aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskini azaltmak için statin tedavisinin gerekli görülmediği hastalar kaydedildi. Hastalar, birlikte uygulamada plasebo veya ezetimib 10 mg ve simvastatin 40 mg almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir.
Birincil son nokta, kardiyovasküler ölüm, cerrahi aort kapak replasmanı (AVR), AS'nin ilerlemesinden kaynaklanan konjestif kalp yetmezliği (KKY), ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, koroner arter baypas greftinden (CABG) oluşan majör kardiyovasküler olayların (MCE) bileşimiydi. ) ), perkütan koroner girişim (PCI), kararsız anjina için hastaneye yatış ve hemorajik olmayan inme Anahtar ikincil son noktalar, birincil son noktanın olay kategorilerinin birleşik alt kümeleriydi.
Plasebo ile karşılaştırıldığında ezetimib / simvastatin 10/40 mg MCE riskini önemli ölçüde azaltmadı. Birincil sonuç, ezetimib / simvastatin grubunda 333 hastada (%35.3) ve plasebo grubunda 355 hastada (%38.2) meydana geldi (ezetimib / simvastatin grubunda tehlike oranı, 0.96; güven aralığı %95, 0,83 ila 1,12; p = 0.59) Ezetimib / simvastatin grubunda 267 hastada (%28.3) ve plasebo grubunda 278 hastada (%29.9) aort kapak replasmanı yapıldı (tehlike oranı, 1.00; %95 GA, 0.84 ila 1.18; p = 0.97) Plasebo grubuna (n = 187) kıyasla ezetimib / simvastatin grubunda (n = 148) daha az hastada iskemik kardiyovasküler olay vardı (tehlike oranı, 0.78; %95 GA, 0.63 ila 0.97; p = 0.02), esas olarak daha az sayıda hastaya koroner arter baypas greftlemesi uygulandı.
Ezetimib/simvastatin grubunda kanser daha sık meydana geldi (105'e karşı 70, p = 0.01). Daha büyük SHARP çalışmasında herhangi bir kanser vakası tipine sahip toplam hasta sayısı (ezetimib / simvastatin grubunda 438'e karşı plasebo grubunda 439) farklı olmadığı ve dolayısıyla SEAS'ın sonucu farklı olmadığı için bu gözlemin klinik önemi belirsizdir. SHARP tarafından doğrulanamadı.
05.2 Farmakokinetik özellikler
Ezetimib ve simvastatinin birlikte uygulanması sırasında önemli farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.
absorpsiyon :
GOLTOR
GOLTOR, ezetimib ve simvastatinin birlikte uygulanmasına biyoeşdeğerdir.
Ezetimibe
Oral uygulamayı takiben ezetimib, farmakolojik olarak aktif fenolik glukuronide (ezetimib-glukuronid) konjuge olarak hızla ve geniş ölçüde emilir.Ortalama doruk plazma konsantrasyonları (Cmaks) ezetimib-glukuronid için 1-2 saat ve ezetimib için 4-12 saat içinde gözlenir. Ezetimibin mutlak biyoyararlanımı, bileşik enjeksiyon için uygun sulu bir ortamda hemen hemen çözünmediği için belirlenemez.
10 mg tablet olarak verilen ezetimibin oral biyoyararlanımı üzerinde eş zamanlı gıda uygulamasının (yüksek yağlı veya yağsız öğünler) hiçbir etkisi olmamıştır.
Simvastatin
Oral simvastatin dozunu takiben sistemik dolaşımda aktif a-hidroksi asidin mevcudiyeti, kapsamlı hepatik ilk geçiş ekstraksiyonu ile tutarlı olarak dozun %5'inden az bulunmuştur.Simvastatinin insan plazmasında bulunan başlıca metabolitleri ? -hidroksi asit ve diğer dört aktif metabolit.
Hem toplam hem de aktif inhibitörlerin plazma profilleri, açlığa kıyasla standart bir yemekten hemen önce simvastatin verilmesiyle değişmedi.
Dağıtım :
Ezetimibe
Ezetimib ve ezetimib-glukuronid insan plazma proteinlerine sırasıyla %99.7 ve %88-92 bağlanır.
Simvastatin
Hem simvastatin hem de a-Hidroksi asit insan plazma proteinlerine (%95) bağlıdır.
Simvastatinin tek ve çoklu doz farmakokinetiği, çoklu dozlardan sonra ilaç birikimi göstermedi. Yukarıdaki farmakokinetik çalışmaların tümünde, maksimum inhibitör konsantrasyonu dozdan 1.3 ila 2.4 saat sonra meydana gelmiştir.
biyotransformasyon :
Ezetimibe
Ezetimib, esas olarak ince bağırsakta ve karaciğerde glukuronid konjugasyonu (bir faz II reaksiyonu) yoluyla metabolize edilir ve ardından safra yoluyla atılır. Değerlendirilen tüm türlerde minimal oksidatif metabolizma (bir faz I reaksiyonu) gözlendi. Ezetimib ve ezetimib glukuronid, plazmada bulunan toplam ilacın sırasıyla yaklaşık %10-20'sini ve %80-90'ını oluşturan, plazmada bulunan başlıca ilaç türevli bileşiklerdir.Hem ezetimib hem de ezetimib-glukuronid plazmadan yavaş yavaş elimine edilir. önemli enterohepatik döngü Ezetimib ve ezetimib-glukuronidin yarı ömrü yaklaşık 22 saattir.
Simvastatin
Simvastatin, hızla hidrolize olan inaktif bir laktondur. canlıda HMG-CoA redüktazın güçlü bir inhibitörü olan karşılık gelen a-hidroksiasitte Hidroliz esas olarak karaciğerde meydana gelir; insan plazmasındaki hidroliz hızı çok yavaştır.
İnsanlarda simvastatin iyi emilir ve karaciğerde hızlı ilk geçiş ekstraksiyonuna tabi tutulur.Karaciğerde ekstraksiyon hepatik kan akışına bağlıdır. Karaciğer, daha sonra safrada eşdeğer maddelerin atılımı ile birlikte birincil etki bölgesidir. Aktif ilacın sistemik dolaşımdaki mevcudiyeti bu nedenle düşüktür.
?-Hidroksiasit metabolitinin intravenöz uygulamasından sonra, ortalama yarı ömrü 1.9 saattir.
Eliminasyon :
Ezetimibe
İnsanlarda 14C ezetimibin (20 mg) oral uygulamasını takiben, toplam ezetimib toplam plazma radyoaktivitesinin yaklaşık %93'ünü oluşturmuştur. Uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %78'i ve %11'i, 10 günlük bir numune toplama periyodu boyunca sırasıyla feçeste ve idrarda geri kazanıldı 48 saat sonra, plazmada saptanabilir radyoaktivite seviyeleri yoktu.
Simvastatin
Simvastatin asit, OATP1B1 taşıyıcısı aracılığıyla aktif olarak hepatositlere taşınır.
İnsanlarda oral simvastatin dozunun uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin %13'ü 96 saat içinde idrarla ve %60'ı feçesle atılmıştır.Dışkıda bulunan miktar, emilmeyen ilacın yanı sıra safrada atılan eşdeğer maddeleri temsil eder. a-Hidroksiasit metabolitinin intravenöz uygulamasından sonra, intravenöz dozun sadece ortalama %0.3'ü inhibitör olarak idrarla atılmıştır.
Özel popülasyonlar:
Pediyatrik hastalar
Ezetimibin emilimi ve metabolizması çocuklarda ve ergenlerde (10 ila 18 yaş) ve yetişkinlerde benzerdir. Toplam ezetimibe göre ergenler ve yetişkinler arasında farmakokinetik farklılıklar yoktur Pediyatrik popülasyon sitosterolemisine ilişkin farmakokinetik veriler (bkz. bölüm 4.2).
Geriatrik hastalar
Toplam ezetimibin plazma konsantrasyonları yaşlılarda (≥ 65 yaş) gençlerde (18-45 yaş) yaklaşık olarak iki kat daha yüksektir. ).
karaciğer yetmezliği
Tek bir 10 mg ezetimib dozunun uygulanmasını takiben, toplam ezetimibin ortalama eğri altında kalan alanı (EAA), hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh skoru 5 veya 6) sağlıklı gönüllülere kıyasla yaklaşık 1,7 kat artmıştır. Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child Pugh skoru 7 ila 9) olan hastalarda yapılan 14 günlük çoklu doz (10 mg/gün) bir çalışmada, sağlıklı gönüllülere kıyasla toplam ezetimibin ortalama EAA'sı 1. günde ve 14. günde yaklaşık 4 kez artmıştır. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh skoru> 9) ezetimibe maruziyetin artmasının bilinmeyen etkileri nedeniyle, bu hastalarda ezetimib önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2. ve 4.4).
Böbrek yetmezliği
Ezetimibe
Şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda (n = 8; ortalama CrCl ≤30 mL / dak) tek bir 10 mg ezetimib dozundan sonra, toplam ezetimibin ortalama EAA'sı sağlıklı gönüllülere kıyasla yaklaşık 1,5 kat artmıştır (n = 9), (bkz. bölüm 4.2).
Bu çalışmadaki ek bir hasta (böbrek nakli sonrası ve siklosporin dahil çoklu ilaç tedavisi ile tedavi edilen) toplam ezetimibe 12 kat "maruziyet" göstermiştir.
Simvastatin
Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi) olan hastalarla yapılan bir çalışmada
Seks
Kadınlarda total ezetimibin plazma konsantrasyonları erkeklere göre biraz daha yüksektir (yaklaşık %20).
SLCO1B1 polimorfizmi
SLCO1B1 geninin c.521T> C alelinin taşıyıcıları, OATP1B1 aktivitesini azaltmıştır.Ana aktif metabolit olan simvastatin aside ortalama maruz kalma (AUC), C alelinin (CT) heterozigot taşıyıcılarında %120 ve homozigot taşıyıcılar (CC), en yaygın genotipe (TT) sahip hastalarla karşılaştırıldığında Avrupa popülasyonunda C allelinin sıklığı %18'dir. SLCO1B1 polimorfizmi olan hastalarda rabdomiyoliz riskinde artışa yol açabilecek simvastatin aside maruz kalma riskinin artması riski vardır (bkz. bölüm 4.4).
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
GOLTOR
Ezetimib ve simvastatin ile eşzamanlı uygulama çalışmalarında gözlenen toksik etkiler, esasen tipik olarak statinlerle ilişkili olanlardır. Toksik etkilerin bazıları, tek başına statin tedavisi ile görülenlerden daha belirgindi. Bu, eşzamanlı uygulamada farmakokinetik ve/veya farmakodinamik etkileşimlere atfedilir. Bu tür etkileşimler klinik deneylerde ortaya çıkmamıştır. Sıçanlarda miyopati epizodları, yalnızca insanlardaki terapötik dozun birkaç katı (simvastatin için EAA seviyesinin yaklaşık 20 katı ve aktif metabolit için EAA seviyesinin 1.800 katı) daha yüksek dozlara maruz kaldıktan sonra meydana geldi. Ezetimibin eşzamanlı uygulamasının simvastatinin miyotoksik potansiyeli üzerinde herhangi bir etkisi olduğuna dair bir kanıt yoktu.
Ezetimib ve statinlerle birlikte uygulanan köpeklerde, düşük maruziyetlerde (safra kanalı hiperplazisi, pigment birikimi, mononükleer hücre infiltrasyonu ve küçük hepatositler). Bu değişiklikler, 14 aya kadar uzun süreli dozlara maruz kalma ile gelişmemiştir. Maruziyetin kesilmesinden sonra karaciğer test sonuçlarında genel bir iyileşme gözlemlendi. Bu veriler, HMG-CoA inhibitörleri ile açıklanan veya incelenen köpeklerde elde edilen çok düşük kolesterol seviyelerine atfedilenlerle uyumludur.
Sıçanlarda ezetimib ve simvastatinin birlikte uygulanması teratojenik değildi. Gebe dişi tavşanlarda sınırlı sayıda iskelet deformitesi (kaudal omur füzyonu, kaudal omur sayısında azalma) gözlenmiştir.
Bir dizi yazıda canlıda Ve laboratuvar ortamında Tek başına veya simvastatin ile birlikte uygulanan ezetimib, genotoksik potansiyel göstermemiştir.
Ezetimibe
Ezetimib ile yapılan kronik toksisite hayvan çalışmaları, toksik etkiler için hedef organları belirlememiştir. 4 hafta boyunca ezetimib (≥ 0.03 mg/kg/gün) ile tedavi edilen köpeklerde safradaki kolesterol konsantrasyonu 2,5 ila 3,5 kat artmıştır. Bununla birlikte, 300 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen bir yıllık köpek çalışmasında, kolelitiazis veya diğer hepatobiliyer etkiler insidansında artış gözlenmemiştir. Bu verilerin insanlar için klinik değeri bilinmemektedir.Ezetimibin terapötik kullanımı ile ilişkili bir litogenez riski göz ardı edilemez.
Ezetimib üzerinde uzun süreli kanserojenlik testleri negatifti.
Ezetimib, sıçanlarda her iki cinsiyette de doğurganlık üzerinde hiçbir etki göstermedi, sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenite saptanmadı ve doğum öncesi veya sonrası gelişim değişmedi Ezetimib, dişi sıçanlarda plasenta bariyerini geçmiştir. kg / gün.
Simvastatin
Farmakodinamik, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenez ile ilgili geleneksel hayvan çalışmalarına dayanarak, farmakolojik mekanizma bazında beklenenler dışında hasta için herhangi bir risk bulunmamaktadır. Hem sıçanlarda hem de tavşanlarda maksimum tolere edilen dozlarda simvastatin, fetal malformasyonlara neden olmadı ve doğurganlık, üreme işlevi veya yenidoğan gelişimi üzerinde hiçbir etkisi olmadı.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
butilhidroksianisol
Sitrik asit monohidrat
kroskarmeloz sodyum
hipromelloz
laktoz monohidrat
Magnezyum stearat
Mikrokristal selüloz
propil gallat
06.2 Uyumsuzluk
İlgili değil.
06.3 Geçerlilik süresi
2 yıl.
06.4 Depolama için özel önlemler
30°C'nin üzerinde saklamayın.
Kabarcık: İlacı ışık ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
Şişeler: İlacı ışıktan ve nemden korumak için şişeyi sıkıca kapalı tutun.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
GOLTOR 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg ve 10 mg / 40 mg
Çocuklara dayanıklı polipropilen kapaklı ve kurutucu silikon jelli beyaz yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe, 100 tablet içeren özel bir çıkıntı ile kapatılmıştır.
GOLTOR 10 mg / 10 mg
PVC / Alüminyum poliamid blister, vinil reçine kullanılarak alüminyum folyoya kaynaklanmıştır. Tabletler plastik cebe bastırılarak çıkarılabilir.7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98'lik paketler, 98 (2 kutu 49'luk), 100 veya 300 tablet içeren çoklu ambalaj.
Vinil reçine kullanılarak alüminyum folyoya kaynaklanmış PVC / alüminyum poliamidden tek dozluk blister. Tabletler plastik cebe bastırılarak çıkarılabilir. 30, 50, 100 veya 300 tabletlik paketler.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Opak poliklorotrifloroetilen / PVC blister, vinil reçine kullanılarak alüminyum folyoya kapatılmıştır. Plastik cebe bastırılarak tabletler çıkarılabilir. 90 tabletlik paket.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg ve 10 mg / 80 mg
Opak poliklorotrifloroetilen / PVC blister, vinil reçine kullanılarak alüminyum folyoya kapatılmıştır. Tabletler plastik cebe bastırılarak çıkarılabilir.7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 veya 300 tabletlik paketler.
Vinil reçine kullanılarak alüminyum folyoya kapatılmış tek doz poliklorotrifloroetilen / PVC blister. Tabletler plastik cebe bastırılarak çıkarılabilir. 30, 50, 100 veya 300 tabletlik paketler.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
Özel talimat yok.
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
EKLE PHARMA Srl
Via Shakespeare, 47
00144 Roma
Satılık bayi:
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Via Pontina km 30.400
00040 Pomezia (RM)
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
10 mg / 10 mg AIC'lik şişede 100 tablet n. 036678011
10 mg / 10 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 7 tablet. 036678023
10 mg / 10 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 10 tablet. 036678035
10 mg / 10 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 14 tablet. 036678047
10 mg / 10 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 28 tablet. 036678050
10 mg / 10 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 30 tablet. 036678100
10 mg / 10 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 50 tablet. 036678062
10 mg / 10 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 56 tablet. 036678074
10 mg / 10 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 98 tablet. 036678086
10 mg / 10 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 2 x 49 tablet. 036678643
10 mg / 10 mg AIC'lik blisterlerde 100 tablet n. 036678098
10 mg / 10 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 300 tablet. 036678112
10 mg / 10 mg tek doz kabarcıklarda 30 tablet AIC n. 036678124
10 mg / 10 mg tek doz kabarcıklarda 50 tablet AIC n. 036678136
10 mg / 10 mg tek doz kabarcıklarda 100 tablet AIC n. 036678148
10 mg / 10 mg tek doz kabarcıklarda 300 tablet AIC n. 036678163
10 mg / 20 mg AIC'lik şişede 100 tablet n. 036678151
10 mg / 20 mg AIC n içeren blister ambalajlarda 7 tablet. 036678175
10 mg / 20 mg AIC n içeren blister ambalajlarda 10 tablet. 036678187
10 mg / 20 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 14 tablet. 036678199
10 mg / 20 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 28 tablet. 036678201
10 mg / 20 mg AIC n içeren blister ambalajlarda 30 tablet. 036678213
10 mg / 20 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 50 tablet. 036678225
10 mg / 20 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 56 tablet. 036678237
10 mg / 20 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 98 tablet. 036678249
10 mg / 20 mg AIC'lik kabarcıklarda 100 tablet n. 036678252
10 mg / 20 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 300 tablet. 036678264
10 mg / 20 mg tek doz kabarcıklarda 30 tablet AIC n. 036678276
10 mg / 20 mg tek doz kabarcıklarda 50 tablet AIC n. 036678288
10 mg / 20 mg tek doz kabarcıklarda 100 tablet AIC n. 036678290
10 mg / 20 mg tek doz kabarcıklarda 300 tablet AIC n. 036678302
10 mg / 40 mg AIC'lik şişede 100 tablet n. 036678314
10 mg / 40 mg AIC n içeren blister ambalajlarda 7 tablet. 036678326
10 mg / 40 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 10 tablet. 036678338
10 mg / 40 mg AIC'lik blister ambalajlarda 14 tablet n. 036678340
10 mg / 40 mg AIC'lik blister ambalajlarda 28 tablet n. 036678353
10 mg / 40 mg AIC n içeren blister ambalajlarda 30 tablet. 036678365
10 mg / 40 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 50 tablet. 036678377
10 mg / 40 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 56 tablet. 036678389
10 mg / 40 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 98 tablet. 036678391
10 mg / 40 mg AIC'lik blisterlerde 100 tablet n. 036678403
10 mg / 40 mg AIC'lik blister ambalajlarda 300 tablet n. 036678415
10 mg / 40 mg tek doz kabarcıklarda 30 tablet AIC n. 036678427
10 mg / 40 mg tek doz kabarcıklarda 50 tablet AIC n. 036678439
10 mg / 40 mg tek doz kabarcıklarda 100 tablet AIC n. 036678441
10 mg / 40 mg tek doz kabarcıklarda 300 tablet AIC n. 036678454
10 mg / 80 mg AIC'lik blister ambalajlarda 7 tablet n. 036678466
10 mg / 80 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 10 tablet. 036678478
10 mg / 80 mg AIC'lik blister ambalajlarda 14 tablet n. 036678480
10 mg / 80 mg AIC'lik blisterlerde 28 tablet n. 036678492
10 mg / 80 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 30 tablet. 036678504
10 mg / 80 mg AIC'lik kabarcıklarda 50 tablet n. 036678516
10 mg / 80 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 56 tablet. 036678528
10 mg / 80 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 98 tablet. 036678530
10 mg / 80 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 100 tablet. 036678542
10 mg / 80 mg AIC'lik kabarcıklarda 300 tablet n. 036678555
10 mg / 80 mg tek doz kabarcıklarda 30 tablet AIC n. 036678567
10 mg / 80 mg tek doz kabarcıklarda 50 tablet AIC n. 036678579
10 mg / 80 mg tek doz kabarcıklarda 100 tablet AIC n. 036678581
10 mg / 80 mg tek doz kabarcıklarda 300 tablet AIC n. 036678593
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
İlk izin tarihi: Ağustos 2005
Son yenileme tarihi: Şubat 2010
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
Mart 2015
