Aktif maddeler: Klopidogrel
Plavix 75 mg film kaplı tabletler
Paket boyutları için Plavix paket ekleri mevcuttur:- Plavix 75 mg film kaplı tabletler
- Plavix 300 mg film kaplı tabletler
Plavix neden kullanılır? Bu ne için?
Plavix, klopidogrel içerir ve antiplatelet ajanlar adı verilen bir ilaç grubuna dahildir. Trombositler, kanın pıhtılaşması sırasında bir araya toplanan kanın mikroskobik elemanlarıdır. Bu topaklanmayı önleyerek, antiplatelet ilaçlar kan pıhtılarının (tromboz adı verilen bir fenomen) oluşma olasılığını azaltır.
Plavix, aterotrombotik olaylara (inme, kalp krizi veya ölüm gibi) neden olabilen aterotromboz olarak bilinen bir süreç olan sertleşmiş kan damarlarında (arterlerde) kan pıhtılarının (trombüs) oluşmasını önlemek için yetişkinler tarafından alınır. Plavix size kan pıhtılarını önlemeye yardımcı olmak ve bu ciddi olayların riskini azaltmak için reçete edilmiştir, çünkü:
- Atardamarların sertleşmesi (ateroskleroz olarak da bilinir) olarak bilinen bir durumunuz varsa, e
- Daha önce kalp krizi, felç veya periferik arter hastalığı olarak bilinen bir durum geçirdiyseniz veya
- Daha önce 'stabil olmayan angina' veya 'miyokard enfarktüsü' (kalp krizi) olarak bilinen şiddetli göğüs ağrısı çektiyseniz. Bu durumu tedavi etmek için doktorunuz kan akışını düzeltmek için tıkanmış veya daralmış atardamarınıza bir stent yerleştirmiş olabilir.Doktorunuz ayrıca asetilsalisilik asit (ağrıyı gidermek ve ateşi düşürmek için kullanılan birçok ilaçta bulunan bir madde) reçete etmiş olabilir. kan pıhtılaşmasını önlemek),
- 'Atriyal fibrilasyon' adı verilen bir rahatsızlığınız olan düzensiz bir kalp atışınız varsa ve yeni pıhtıların oluşmasını ve mevcut pıhtıların gelişmesini engelleyen 'oral antikoagülanlar' (K vitamini antagonistleri) olarak bilinen ilaçları alamıyorsanız. Bu durumun tedavisinde "oral antikoagülanların" asetilsalisilik asitten veya Plavix ile asetilsalisilik asidin birlikte kullanılmasından daha etkili olduğu söylenecektir."Oral antikoagülan" alamıyorsanız ve kanama riskiniz yüksek değilse, doktorunuz Plavix artı asetilsalisilik asit reçete etmiş olabilir.
Kontrendikasyonlar Plavix ne zaman kullanılmamalıdır?
Plavix'i almayın
- Klopidogrel veya bu ilacın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı alerjiniz (aşırı duyarlılığınız) varsa (bölüm 6'da listelenmiştir).
- Mide ülseri veya beynin bir bölgesinde kanama gibi aktif kanamanız varsa.
- Şiddetli karaciğer hastalığınız varsa.
Bunlardan herhangi birinin sizin için geçerli olduğunu düşünüyorsanız veya herhangi bir şüpheniz varsa Plavix'i kullanmadan önce doktorunuza danışın.
Kullanım Önlemleri Plavix'i almadan önce bilmeniz gerekenler
Aşağıda belirtilen durumlardan herhangi biri meydana gelirse, Plavix'i almadan önce doktorunuza söyleyiniz:
- Aşağıdakiler gibi kanama riskiniz varsa: - sizi iç kanama riski altına sokan tıbbi bir durum ("mide ülseri" gibi) - sizi iç kanamaya yatkın hale getiren bir kan hastalığı (herhangi bir doku, organ veya vücutta kanama) eklem) - yakın zamanda meydana gelen ciddi bir yaralanma - yakın zamanda geçirilmiş bir ameliyat (diş ameliyatı dahil) - önümüzdeki 7 gün için planlanan ameliyat (diş ameliyatı dahil)
- Son 7 gün içinde meydana gelen bir "beyin arterinde (iskemik inme) pıhtı" varsa
- Böbrek veya karaciğer hastalığınız varsa
- Hastalığınızı tedavi etmek için kullanılan herhangi bir ilaca karşı alerjiniz veya reaksiyonunuz olduysa
Plavix'i alırken:
- Ameliyat olmanız gerekiyorsa (diş ameliyatı dahil) doktorunuza söylemelisiniz.
- Açıklanamayan aşırı yorgunluk, kafa karışıklığı, ciltte sararma ile birlikte veya bunlar olmadan, cilt altında kırmızı noktalar şeklinde görülen ateş ve morluklar içeren tıbbi bir durum (Trombotik Trombositopenik Purpura veya PTT olarak da bilinir) geliştirirseniz derhal doktorunuza söylemelisiniz. veya gözler ( sarılık) (4 "Olası yan etkiler" bölümüne bakınız)
- Kendinizi keser veya yaralarsanız, kanamanın durması normalden daha uzun sürebilir. Bunun nedeni, ilacın kan pıhtılarının oluşmasını önlediği için çalışma şeklidir. Kendinizi kesmek veya tıraş olmak gibi küçük kesikler ve yaralanmalar için bu genellikle bir sorun değildir. Bununla birlikte, kanamanızdan endişeleniyorsanız, derhal doktorunuza başvurmalısınız (bkz. Bölüm 4 'Olası yan etkiler').
- Doktorunuz kan testleri isteyebilir
Çocuklar ve ergenler
Etkili olmadığı için bu ilacı çocuklara vermeyin.
Etkileşimler Plavix'in etkisini hangi ilaçlar veya yiyecekler değiştirebilir?
Reçetesiz de olsa başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.
Bazı ilaçlar Plavix'in kullanımını etkileyebilir veya tam tersi olabilir.
Aşağıdakileri alıyorsanız doktorunuza tam olarak söylemelisiniz:
- oral antikoagülanlar, kanın pıhtılaşmasını azaltmak için kullanılan ilaçlar,
- genellikle kasların veya eklemlerin ağrılı ve/veya iltihaplı durumlarını tedavi etmek için kullanılan, steroid olmayan bir iltihap önleyici ilaç,
- Heparin veya kanın pıhtılaşmasını azaltmak için kullanılan herhangi bir başka enjekte edilebilir ilaç,
- omeprazol, esomeprazol veya simetidin, mide problemlerini tedavi etmek için kullanılan ilaçlar,
- Flukonazol, vorikonazol, siprofloksasin veya kloramfenikol, bakteri veya mantar enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılan ilaçlar,
- Karbamazepin veya okskarbazepin, bazı epilepsi türlerini tedavi etmek için kullanılan ilaçlar,
- tiklopidin, diğer antiplatelet ajanlar,
- Seçici bir serotonin geri alım inhibitörü (fluoksetin veya fluvoksamin dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere), normalde depresyon tedavisinde kullanılan ilaçlar,
- Depresyon tedavisinde kullanılan bir ilaç olan moklobemid.
Şiddetli göğüs ağrınız (dengesiz angina veya kalp krizi) geçirdiyseniz, ağrıyı hafifletmek ve ateşi düşürmek için kullanılan birçok ilaçta bulunan bir madde olan asetilsalisilik asit ile birlikte Plavix reçete edilmiş olabilir. Asetilsalisilik asidin ara sıra kullanımı (24 saatte 1.000 mg'dan fazla değil) genellikle sorunlara neden olmaz, ancak diğer durumlarda uzun süreli kullanım doktorunuzla tartışılmalıdır.
Plavix'in yiyecek ve içecek ile kullanılması
Plavix yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Hamilelik ve emzirme
Hamilelik sırasında bu ilacı almamak tercih edilir.
Hamileyseniz veya hamile olduğunuzdan şüpheleniyorsanız, Plavix'i almadan önce doktorunuza veya eczacınıza söylemelisiniz. Plavix kullanırken hamile kalırsanız, hamilelik sırasında Plavix almamanız tavsiye edildiğinden derhal doktorunuza danışın.
Bu ilacı alırken emzirmemelisiniz. Emziriyorsanız veya emzirmeyi planlıyorsanız, bu ilacı almadan önce doktorunuza danışınız.
Herhangi bir ilaç almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Araç ve makine kullanma
Plavix'in araç ve makine kullanma yeteneğini etkilemesi olası değildir.
Plavix laktoz içerir
Doktorunuz tarafından "bazı şekerlere (örneğin laktoz) karşı intoleransınız" olduğu söylenmişse, bu ilacı almadan önce doktorunuza danışınız.
Plavix hidrojene hint yağı içerir
Bu, mide rahatsızlığına veya ishale neden olabilir.
Doz, Yöntem ve Uygulama Süresi Plavix Nasıl Kullanılır: Pozoloji
Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun veya eczacınızın size söylediği şekilde alınız.
Şüpheniz varsa, doktorunuza veya eczacınıza danışın. Şiddetli göğüs ağrınız (instabil angina veya kalp krizi) geçirdiyseniz, doktorunuz tedavinin başlangıcında size 300 mg Plavix (1 tablet 300 mg veya 4 tablet 75 mg) verebilir.Daha sonra önerilen doz Günde bir 75 mg Plavix tableti, yemekle birlikte veya yemeksiz olarak ve her gün aynı saatte alınır.
Plavix, doktor gerekli gördüğü sürece alınmalıdır.
Plavix'i çok fazla aldıysanız ne yapmalısınız?
Kullanmanız gerekenden daha fazla Plavix kullandıysanız
Artan kanama riskinden dolayı doktorunuza veya en yakın hastanenin acil servisine başvurunuz.
Plavix'i kullanmayı unutursanız
Bir doz almayı unutur, ancak normal sürenizden sonraki 12 saat içinde hatırlarsanız, hemen bir tablet alın ve ardından bir sonrakini normal zamanında alın.
12 saatten fazla zaman geçmişse, normal dozunuzu her zamanki saatinde alınız.Unutulan bir tableti telafi etmek için çift doz almayınız.
7, 14, 28 ve 84 tabletlik paketler için, son Plavix tabletin alındığı günü, blisterin üzerine basılı takvimi kontrol ederek kontrol edebilirsiniz.
Plavix almayı bırakırsanız
Doktorunuz söylemedikçe tedaviyi bırakmayınız. Durdurmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.
Yan Etkiler Plavix'in yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bunları herkes almayabilir.
Aşağıdaki durumlarda hemen doktorunuza başvurun:
- ateş, enfeksiyon belirtileri veya şiddetli halsizlik. Bu etkiler, bazı kan hücrelerinde nadir görülen bir azalmaya bağlı olabilir.
- Deri ve/veya gözlerin sararması (sarılık), deri altında kırmızı nokta şeklinde görünen kanamalı veya kanamasız ve/veya kafa karışıklığı gibi karaciğer sorunlarının belirtileri (bkz. bölüm 2 "Uyarılar ve önlemler")
- ağızda şişme veya ciltte kızarıklık, kaşıntı, kabarma gibi cilt bozuklukları. Bunlar alerjik reaksiyon belirtileri olabilir.
Plavix ile bildirilen en yaygın yan etki kanamadır. Kanama, mide veya bağırsaklarda kanama, morarma, morarma (olağandışı kanama veya cilt altında morarma), burun kanaması, idrarda kan şeklinde kendini gösterebilir.Birkaç vakada göz, kafa içi, akciğerler ve eklemlerde kanama olabilir.
Plavix kullanırken uzun süreli kanama yaşarsanız
Kendinizi keser veya yaralarsanız, kanamanın durması normalden daha uzun sürebilir. Bunun nedeni, ilacın kan pıhtılarının oluşmasını önlediği için çalışma şeklidir. Kendinizi kesmek veya tıraş olmak gibi küçük kesikler ve yaralanmalar için bu genellikle bir sorun değildir. Ancak kanamanızdan endişeleniyorsanız hemen doktorunuzla iletişime geçmelisiniz (bkz. Bölüm 2 'Uyarılar ve Önlemler').
Diğer yan etkiler şunlardır:
Yaygın yan etkiler (10 hastadan 1'e kadarını etkileyebilir):
İshal, karın ağrısı hazımsızlık veya mide ekşimesi.
Yaygın olmayan yan etkiler (100 hastadan 1'ini etkileyebilir):
Baş ağrısı, mide ülseri, kusma, mide bulantısı, kabızlık, mide veya bağırsaklarda aşırı gaz, döküntü, kaşıntı, baş dönmesi, karıncalanma hissi ve uyuşma.
Seyrek yan etkiler (1000 hastadan 1'ini etkileyebilir):
Vertigo.
Çok seyrek yan etkiler (10.000 hastadan 1'e kadarını etkileyebilir):
Sarılık sırt ağrısı olan veya olmayan şiddetli karın ağrısı; ateş, bazen öksürük ile ilişkili nefes almada zorluk; genelleştirilmiş alerjik reaksiyonlar (örneğin, bayılmaya kadar ani genel halsizlik ile yaygın ısı hissi); ağızda şişlik; cilt kabarcıkları; cilt alerji; ağızda ağrı (stomatit); kan basıncında azalma; bilinç bulanıklığı, konfüzyon; halüsinasyonlar; eklem ağrısı; kas ağrısı; tat değişiklikleri.
Ek olarak, doktorunuz kan ve idrar testlerinizde değişiklikler tespit etmiş olabilir.
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun. Bu, bu broşürde listelenmeyen olası yan etkileri de içerir.
Yan etkileri doğrudan Ek V'te listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz. Yan etkileri bildirerek bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlanmasına yardımcı olabilirsiniz.
Son Kullanma ve Saklama
Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
Bu ilacı kutu ve blister üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra EXP'den sonra kullanmayınız.Son kullanma tarihi o ayın son gününü ifade etmektedir.
Dış ambalaj üzerinde belirtilen saklama koşullarına bakın. Plavix, PVC/PVDC/alüminyum blisterlerde tedarik ediliyorsa 30°C'nin altında saklayınız. Plavix, alüminyum/alüminyum blisterlerde tedarik ediliyorsa, tıbbi ürün herhangi bir özel saklama koşulu gerektirmez.
Herhangi bir görünür bozulma belirtisi fark ederseniz bu ilacı kullanmayınız.
Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
Kompozisyon ve farmasötik form
Plavix'in içeriği
Aktif bileşen klopidogreldir. Her tablet 75 mg klopidogrel (hidrojen sülfat olarak) içerir.
Diğer bileşenler (bkz. Bölüm 2 "Plavix laktoz içerir" ve "Plavix hidrojene hint yağı içerir"):
- Tablet çekirdeği: mannitol (E421), hidrojene hint yağı, mikrokristal selüloz, makrogol 6000 ve düşük ikameli hidroksipropilselüloz,
- Tablet kaplama: laktoz monohidrat (süt şekeri), hipromelloz (E464), triasetin (E1518), kırmızı demir oksit (E 172), titanyum dioksit (E 171)
- Parlatma maddesi: karnauba mumu.
Plavix'in görünüşü ve paketin içeriği
Plavix 75 mg film kaplı tabletler yuvarlak, bikonveks, pembe renkli, bir yüzünde "75" diğer yüzünde "1171" rakamı yazılıdır.
- 7, 14, 28, 30, 84, 90 ve 100 tablet PVC/PVDC/alüminyum blisterde veya alüminyum/alüminyum blisterde,
- PVC / PVDC / alüminyum blisterlerde veya tek doz alüminyum delikli blisterlerde 50x1 tablet. Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
PLAVIX 75 MG FİLM KAPLI TABLETLER
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Her film kaplı tablet, 75 mg klopidogrel (hidrojen sülfat olarak) içerir.
Bilinen etkileri olan yardımcı maddeler:
her film kaplı tablet 3 mg laktoz ve 3,3 mg hidrojene hint yağı içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet
Pembe, yuvarlak, bikonveks bir yüzünde "75" ve diğer yüzünde "1171" yazılı.
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
Aterotrombotik olayların önlenmesi
Klopidogrel şu durumlarda endikedir:
• Miyokard enfarktüsü (birkaç günden 35 güne kadar), iskemik inme (7 günden 6 aya kadar) veya kanıtlanmış periferik arter hastalığı olan yetişkin hastalar
• Akut koroner sendromlu yetişkin hastalar:
- asetilsalisilik asit (ASA) ile kombinasyon halinde perkütan koroner girişimi takiben stent yerleştirilen hastalar dahil ST segment yükselmesi olmayan akut koroner sendrom (kararsız angina veya Q dalgaları olmadan miyokard enfarktüsü).
- Trombolitik tedaviye aday ilaç tedavisi hastalarında ASA ile ilişkili ST segment yükselmesi ile akut koroner sendrom.
Atriyal fibrilasyonda aterotrombotik ve tromboembolik olayların önlenmesi
Klopidogrel, ASA ile kombinasyon halinde, vasküler olaylar için en az bir risk faktörüne sahip, K vitamini antagonistleri (AVK) ile tedavi için uygun olmayan ve atriyal fibrilasyonu olan yetişkin hastalarda inme dahil aterotrombotik ve tromboembolik olayların önlenmesinde endikedir. düşük kanama riski.
Daha fazla bilgi için bölüm 5.1'e bakın.
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
Dozaj
• Yetişkinler ve yaşlı nüfus
Klopidogrel günde tek doz 75 mg olarak verilir.
Akut koroner sendromlu hastalarda:
- ST segment yükselmesi olmayan akut koroner sendrom (unstabil angina veya Q dalgaları olmadan miyokard enfarktüsü): Klopidogrel tedavisine 300 mg tek yükleme dozu ile başlanmalı ve ardından günde bir kez 75 mg ile devam edilmelidir (asetilsalisilik asit (ASA) 75 mg ile kombinasyon halinde) -325 mg/gün). Daha yüksek ASA dozları daha yüksek kanama riski ile ilişkilendirildiğinden, ASA dozunun 100 mg'ı geçmemesi önerilir. Optimal tedavi süresi resmi olarak belirlenmemiştir. Klinik araştırma verileri 12 aya kadar destek kullanımı ve 3 ayda maksimum fayda görüldü (bkz. bölüm 5.1).
- ST segment yükselmesi akut miyokard enfarktüsü: klopidogrel, trombolitiklerle birlikte veya trombolitik olmadan, ASA ile kombinasyon halinde 300 mg'lık bir yükleme dozundan başlayarak 75 mg'lık tek bir günlük doz olarak uygulanmalıdır. 75 yaşın üzerindeki hastalarda, klopidogrel yükleme dozu olmadan başlatılmalıdır. Kombinasyon tedavisi, semptomların başlamasından sonra mümkün olduğunca erken başlamalı ve en az 4 hafta sürdürülmelidir. Bu durumda, klopidogrel ile ASA'nın dört haftadan fazla kombine edilmesinin yararı araştırılmamıştır (bkz. bölüm 5.1).
Atriyal fibrilasyonu olan hastalarda, klopidogrel günde tek doz 75 mg olarak uygulanabilir. ASA ile tedavi (günde 75-100 mg), klopidogrel ile kombinasyon halinde başlatılmalı ve sürdürülmelidir (bkz. bölüm 5.1).
Bir doz atlanırsa:
- planlanan alımdan sonraki 12 saat içinde: hasta dozu hemen almalı ve bir sonraki dozu normal zamanında almalıdır.
- 12 saatten fazla geçmişse: hasta bir sonraki dozu normal zamanında almalı ve çift doz almamalıdır.
• Pediyatrik popülasyon
Klopidogrel, etkinlik endişeleri nedeniyle çocuklarda kullanılmamalıdır. (bkz. bölüm 5.1)
• Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olan hastalarda terapötik deneyim sınırlıdır (bkz. bölüm 4.4).
• Karaciğer yetmezliği
Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan ve hemorajik diyatezi olan hastalarda terapötik deneyim sınırlıdır (bkz. bölüm 4.4).
Uygulama yöntemi
Ağızdan kullanım.
Tablet yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir.
04.3 Kontrendikasyonlar
• Etkin maddeye veya bölüm 2 veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
• Şiddetli karaciğer yetmezliği.
• Patolojik kanama devam ediyor, örn. peptik ülser veya kafa içi kanama varlığında.
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
Kanama ve hematolojik patolojiler
Kanama ve hematolojik advers reaksiyonlar riski nedeniyle, tedavi sırasında kanamayı düşündüren klinik semptomlar ortaya çıktığında hemen tam kan sayımı ve/veya diğer uygun testlerin yapılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.8). Diğer antitrombosit ilaçlarda olduğu gibi, klopidogrel Travma, cerrahi veya diğer patolojik durumları takiben kanama artışı riski taşıyan hastalarda ve ASA, heparin, glikoprotein inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. -2 inhibitörleri veya seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) Hastalar, özellikle tedavinin ilk birkaç haftasında ve/veya kardiyak prosedürlerden sonra, gizli kanama dahil olmak üzere herhangi bir kanama belirtisi açısından yakından izlenmelidir. invaziv veya cerrahi müdahaleler. Klopidogrel ve oral antikoagülanların birlikte uygulanması, kanama yoğunluğunun artmasına neden olabileceğinden önerilmez (bkz. bölüm 4.5).
Antiplatelet aktivitesi geçici olarak tavsiye edilmeyen elektif cerrahi uygulanacaksa, klopidogrel ameliyattan 7 gün önce kesilmelidir. Klopidogrel ile tedavi edilmektedir. Klopidogrel kanama süresini uzatır ve kanamaya eğilimli lezyonları olan hastalarda (özellikle gastrointestinal ve intraoküler) dikkatli kullanılmalıdır.
Hastalara, klopidogrel kullanımının (tek başına veya ASA ile kombinasyon halinde) herhangi bir kanamayı uzatabileceği ve meydana gelebilecek herhangi bir anormal kanama (lokalizasyon veya süre) konusunda doktorlarını bilgilendirmeleri gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.
Trombotik trombositopenik purpura (PTT)
Trombotik trombositopenik purpura (TTP), klopidogrel kullanımını takiben, bazen kısa süreli maruziyetten sonra çok nadiren bildirilmiştir.Bu, nörolojik problemler, böbrek fonksiyon bozukluğu veya ateş ile ilişkili veya bunlarla ilişkili trombositopeni ve mikroanjiyopatik hemolitik anemi ile karakterizedir.
TTP, plazmaferez dahil acil tedavi gerektiren potansiyel olarak ölümcül bir durumdur.
Edinilmiş hemofili
Klopidogrel kullanımını takiben edinilmiş hemofili bildirilmiştir. Devam eden kanama ile birlikte veya kanama olmaksızın izole aktifleştirilmiş Kısmi Tromboplastin Süresi (aPTT) uzaması durumunda, edinilmiş hemofili düşünülmelidir. Edinilmiş hemofili tanısı doğrulanmış hastalar tıbbi uzmanlar tarafından yönetilmeli ve tedavi edilmelidir. Klopidogrel ile tedavi kesilmelidir.
Son iskemik inme
Veri eksikliği nedeniyle, akut iskemik inmeyi takip eden ilk 7 gün boyunca klopidogrel önerilmemektedir.
Sitokrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetik: Klopidogrel, CYP2C19'u yavaş metabolize eden hastalarda önerilen dozda uygulandığında, klopidogrelin aktif metabolitinin oluşumu azalır ve trombosit fonksiyonu üzerindeki etkisi azdır.Hastanın CYP2C19 genotipini belirlemek için testler mevcuttur.
Klopidogrel, kısmen CYP2C19 tarafından aktif metabolitine dönüştürüldüğünden, bu enzimin aktivitesini inhibe eden tıbbi ürünlerin kullanımının, klopidogrelin aktif metabolitinin farmakolojik seviyelerinde bir azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşimin klinik önemi belirsizdir. Önlem olarak, güçlü veya orta derecede CYP2C19 inhibitörlerinin birlikte kullanılması önerilmemelidir (CYP2C19 inhibitörlerinin listesi için bkz. bölüm 4.5; ayrıca bkz. bölüm 5.2).
Tiyenopiridinler arasındaki çapraz reaksiyonlar
Tiyenopiridinler arasında çapraz reaktivite rapor edildiğinden, hastalar tienopiridinlere (klopidogrel, tiklopidin, prasugrel gibi) karşı klinik aşırı duyarlılık öyküsü açısından değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8 "İstenmeyen etkiler"). Tienopiridinler, döküntü, anjiyoödem gibi orta ila şiddetli alerjik reaksiyonlara veya trombositopeni ve nötropeni gibi hematolojik çapraz reaksiyonlara neden olabilir. Daha önce bir tienopiridine karşı alerjik ve/veya hematolojik reaksiyon yaşayan hastalarda, aynı veya başka bir tienopiridine karşı "başka bir reaksiyon" geliştirme riski artabilir. Tienopiridinlere alerjisi olduğu bilinen hastalarda aşırı duyarlılık belirtilerinin izlenmesi tavsiye edilir.
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile terapötik deneyim sınırlıdır, bu nedenle klopidogrel bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
karaciğer yetmezliği
Klopidogrel ile terapötik deneyim, orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan ve kanama diyatezi olan hastalarda sınırlıdır, bu nedenle klopidogrel bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
Yardımcı maddeler
Plavix laktoz içerir. Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar ilacı almamalıdır.
Bu ilaç, mide rahatsızlığına ve ishale neden olabilen hidrojene hint yağı içerir.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
Oral antikoagülanlar: kanama yoğunluğunun artmasına neden olabileceğinden, klopidogrel ve oral antikoagülanların birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4). 75 mg/gün klopidogrel uygulaması, uzun süreli varfarin tedavisi gören hastalarda S-varfarinin farmakokinetiğini veya Uluslararası Normalleştirilmiş Oranı (INR) değiştirmese de, klopidogrel ve varfarinin birlikte uygulanması kanama riskini artırır. Hemostaz üzerindeki bağımsız etkiler.
Glikoprotein IIb / IIIa inhibitörleri: Klopidogrel, eşzamanlı glikoprotein IIb / IIIa inhibitörleri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Asetilsalisilik asit (ASA) : ASA, ADP ile indüklenen trombosit agregasyonunun klopidogrel aracılı inhibisyonunu değiştirmez; bununla birlikte, klopidogrel, ASA'nın kolajen kaynaklı trombosit agregasyonu üzerindeki etkisini güçlendirir. Bununla birlikte, bir gün boyunca günde iki kez 500 mg ASA'nın birlikte uygulanması, klopidogrelin neden olduğu kanama süresini önemli ölçüde uzatmadı. Klopidogrel ve asetilsalisilik asit arasında kanama riskinin artmasıyla birlikte farmakodinamik bir etkileşim mümkündür, bu nedenle birlikte kullanım dikkatle yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Ancak, klopidogrel ve ASA 1 yıla kadar birlikte uygulanmıştır (bkz. bölüm 5.1).
heparin: Sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen bir klinik çalışmada, klopidogrel uygulamasını takiben heparin dozunda herhangi bir değişiklik gerekli olmadığı gibi heparinin pıhtılaşma üzerindeki etkisi de değişmemiştir. Heparinin birlikte uygulanmasının, klopidogrel tarafından indüklenen trombosit agregasyonunun inhibisyonu üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Klopidogrel ve heparin arasında kanama riskinin artmasıyla birlikte farmakodinamik bir etkileşim mümkündür, bu nedenle birlikte kullanım dikkatle yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Trombolitikler: Akut miyokard enfarktüslü hastalarda klopidogrel, fibrin veya fibrin spesifik olmayan trombolitik ilaçlar ve heparinlerin birlikte uygulanmasının güvenliği incelenmiştir.
Klinik olarak anlamlı kanama insidansı, ASA ile birlikte trombolitik ilaçlar ve heparin uygulandığında gözlenene benzerdi (bkz. bölüm 4.8).
NSAID'ler: sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir klinik çalışmada, klopidogrel ve naproksenin birlikte uygulanması, gizli gastrointestinal kanamanın artmasına neden olmuştur.
Bununla birlikte, diğer NSAID'lerle etkileşim çalışmalarının olmaması nedeniyle, şu anda tüm NSAID'lerle gastrointestinal kanama riskinde artış olup olmadığı belirsizdir. Sonuç olarak, COX-2 inhibitörleri ve klopidogrel dahil NSAID'lerin birlikte uygulanması dikkatle yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Seçici Serotonin Geri Alım İnhibitörleri (SSRI'lar): SSRI'lar trombosit aktivasyonunu etkilediğinden ve kanama riskini artırdığından, SSRI'ların klopidogrel ile birlikte uygulanması dikkatle yapılmalıdır.
Diğer eşlik eden tedaviler:
Klopidogrel, kısmen CYP2C19 tarafından aktif metabolitine dönüştürüldüğünden, bu enzimin aktivitesini inhibe eden tıbbi ürünlerin kullanımının, klopidogrelin aktif metabolitinin farmakolojik seviyelerinde bir azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşimin klinik önemi belirsizdir. Önlem olarak, güçlü veya orta derecede CYP2C19 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı önerilmemelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
CYP2C19'u inhibe eden tıbbi ürünler arasında omeprazol ve esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, siprofloksasin, simetidin, karbamazepin, oksikarbazepin ve kloramfenikol bulunur.
Proton Pompa İnhibitörleri (PPI)
Omeprazol, 80 mg/gün tek doz ve klopidogrel ile birlikte ve 12 saat arayla uygulanması, aktif metabolite maruziyeti %45 (yükleme dozu) ve %40 (idame dozu) azalttı. trombosit agregasyonunun %39 (yükleme dozu) ve %21 (idame dozu) inhibisyonunda benzer etkileşim.
Bu farmakokinetik (PK) / farmakodinamik (PD) etkileşiminin majör kardiyovasküler olaylar açısından klinik etkilerine ilişkin çelişkili veriler hem klinik hem de gözlemsel çalışmalarda rapor edilmiştir. Önlem olarak, omeprazol ve esomeprazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Pantoprazol ve lansoprazol ile metabolit maruziyetinde daha az belirgin azalmalar gözlenmiştir.
Aktif metabolitin plazma konsantrasyonları, günde bir kez 80 mg pantoprazol ile eşzamanlı tedavi sırasında %20 (yükleme dozu) ve %14 (idame dozu) oranında azaltılmıştır. Bu, ortalama trombosit agregasyonu inhibisyonunda sırasıyla %15 ve %11'lik bir azalma ile ilişkilendirildi. Bu sonuçlar, klopidogrelin pantoprazol ile birlikte uygulanabileceğini göstermektedir.
H2 blokerleri (bir CYP2C19 inhibitörü olan simetidin hariç) veya antasitler gibi mide asiditesini azaltan diğer tıbbi ürünlerin klopidogrelin antiplatelet aktivitesine müdahale ettiğine dair bir kanıt yoktur.
Diğer İlaçlar:
Potansiyel farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimleri araştırmak için klopidogrel ve diğer eşzamanlı tedavilerle birkaç başka klinik çalışma yapılmıştır.
Klopidogrel, atenolol veya nifedipin ile tek başına veya kombinasyon halinde uygulandığında ilgili farmakodinamik etkileşimler gözlenmemiştir. Ayrıca, klopidogrelin farmakodinamik aktivitesi, fenobarbital veya östrojenin birlikte uygulanmasından önemli ölçüde etkilenmemiştir.
Digoksin ve teofilinin farmakokinetiği, klopidogrel ile birlikte uygulamadan etkilenmemiştir. Antasitler, klopidogrel emilimini değiştirmedi.
CAPRIE çalışmasından elde edilen veriler, CYP2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin ve tolbutamidin klopidogrel ile birlikte güvenle uygulanabileceğini göstermektedir.
Spesifik ilaç etkileşimleri hakkında yukarıda açıklanan bilgilere ek olarak, klopidogrel ve aterotrombotik hastalığı olan hastalara yaygın olarak uygulanan bazı ilaçlarla etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, klopidogrel ile yapılan klinik çalışmalara dahil edilen hastalar, diüretikler, beta blokerler, ACE inhibitörleri, kalsiyum kanal blokerleri, kolesterol düşürücü ajanlar, koroner vazodilatörler, antidiyabetik ilaçlar (insülin dahil), antiepileptik ilaçlar ve glikoprotein IIb / IIIa antagonistleri dahil olmak üzere birkaç eşzamanlı tedavi aldılar. klinik olarak anlamlı negatif etkileşimlerin kanıtı.
04.6 Hamilelik ve emzirme
Gebelik
Hamilelikte klopidogrel maruziyetine ilişkin hiçbir klinik veri bulunmadığından, ihtiyati tedbir olarak hamilelik sırasında klopidogrel kullanılmaması tercih edilir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, hamilelik, embriyonal / fetal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).
Besleme zamanı
Klopidogrelin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvan çalışmaları, klopidogrelin sütle atıldığını göstermiştir. Önlem olarak, Plavix tedavisi sırasında emzirmeye devam edilmemelidir.
Doğurganlık
Hayvan çalışmalarında, klopidogrel doğurganlıkta bozulma göstermedi.
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
Klopidogrel'in araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.
04.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlik profilinin özeti
Klopidogrel, 1 yıl veya daha uzun süre tedavi edilen 12.000'den fazlası klinik deneylere katılan 44.000'den fazla hastada güvenlik açısından değerlendirilmiştir. CAPRIE çalışmasında, 75 mg/gün dozundaki klopidogrel, hastaların yaşı, cinsiyeti ve ırkı ne olursa olsun, genel olarak ASA 325 mg/gün ile karşılaştırılabilir olmuştur. çalışmalar, KOMİTE ve AKTİF-A aşağıda tartışılmaktadır.
Klinik çalışma deneyimine ek olarak, yan etkiler spontan olarak rapor edilmiştir.
Kanama, hem klinik çalışmalarda hem de pazarlama sonrası deneyimde en sık bildirilen reaksiyondur ve esas olarak tedavinin ilk ayında rapor edilmiştir.
Hem klopidogrel hem de ASA ile tedavi edilen hastalarda yapılan CAPRIE çalışmasında, herhangi bir kanama paterninin genel insidansı %9,3'tür.Klopidogrel ve ASA için ciddi vakaların insidansı benzerdir.
CURE çalışmasında, ameliyattan 5 günden fazla bir süre önce tedaviyi bırakan hastalarda koroner arter baypas greftlemesinden sonraki 7 gün içinde klopidogrel artı ASA ile aşırı majör kanama olmamıştır. klopidogrel artı ASA için %9.6 ve plasebo artı ASA için %6.3.
CLARITY çalışmasında, plasebo artı ASA grubuna kıyasla klopidogrel artı ASA grubunda kanamada genel bir artış olmuştur. Majör kanama insidansı gruplar arasında benzerdi Bu sonuç, başlangıç özellikleri ve fibrinolitik veya heparin tedavisinin türü ile tanımlanan hasta alt grupları arasında tutarlıydı.
COMMIT çalışmasında, serebral olmayan majör kanama veya serebral kanamanın genel oranı düşük ve iki grupta benzerdi.
ACTIVE-A çalışmasında, genel majör kanama oranı, klopidogrel + ASA grubunda plasebo + ASA grubuna göre daha yüksekti (%6,7'ye karşı %4,3). Majör kanama, her iki grupta da esas olarak ekstrakraniyal kökenliydi (klopidogrel + ASA grubunda %5,3; plasebo + ASA grubunda %3,5), çoğunlukla gastrointestinal sistemde meydana geldi (%3,5'e karşı %1,8). Plasebo + ASA grubuna kıyasla klopidogrel + ASA grubunda aşırı kafa içi kanama gözlendi (sırasıyla %1.4 ve %0.8). Ölümcül kanama (klopidogrel + ASA grubunda %1.1 ve plasebo + ASA grubunda %0.7) ve hemorajik inme (sırasıyla %0.8 ve %0.6) açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu.
Advers reaksiyon tablosu
Klinik çalışmalarda gözlemlenen veya kendiliğinden bildirilen advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir. Sıklıkları aşağıdaki kurallar kullanılarak tanımlanır: yaygın (≥1 / 100,
* Sıklığı "bilinmeyen" klopidogrel ile ilgili bilgiler.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Tıbbi ürünün ruhsatlandırılmasından sonra oluşan şüpheli advers reaksiyonların raporlanması önemlidir.İlaç ürünün yarar/risk dengesinin sürekli izlenmesine olanak sağlar.Sağlık profesyonellerinden, ulusal raporlama sistemi aracılığıyla şüpheli advers reaksiyonları bildirmeleri istenir. "Ek V .
04.9 Doz aşımı
Aşırı dozda klopidogrel, kanama süresinin uzamasına ve bunun sonucunda kanama komplikasyonlarına neden olabilir. Kanama gözlenirse uygun tedavi düşünülmelidir.
Klopidogrelin farmakolojik aktivitesinin bilinen bir panzehiri yoktur.Uzun kanama süresinin hızlı düzeltilmesi gerektiğinde, trombosit transfüzyonu klopidogrelin etkilerini tersine çevirebilir.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: heparin hariç antiplatelet ajanlar.
ATC kodu: B01AC / 04.
Hareket mekanizması
Klopidogrel bir ön ilaçtır, metabolitlerinden biri trombosit agregasyonunun bir inhibitörüdür.
Trombosit agregasyonunu inhibe eden aktif metaboliti üretmek için klopidogrel CYP450 enzimleri tarafından metabolize edilmelidir.
Klopidogrelin aktif metaboliti, adenozin difosfatın (ADP) trombosit P2Y12 reseptörüne bağlanmasını seçici olarak inhibe eder ve sonuç olarak GPIIb-IIIa glikoprotein kompleksinin ADP aracılı aktivasyonunu inhibe eder ve böylece trombosit agregasyonu inhibe edilir.
Geri dönüşümsüz bağlanma nedeniyle, klopidogrel'e maruz kalan trombositler ömürleri boyunca (yaklaşık 7-10 gün) etkilenir ve trombosit döngüsüne bağlı bir seyirle normal trombosit fonksiyonunun geri kazanılması gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafından indüklenen trombosit agregasyonu, salınan ADP nedeniyle trombosit aktivasyonunun amplifikasyonunu bloke ederek de inhibe edilir.
Aktif metabolit, bazıları polimorfik olan veya diğer tıbbi ürünler tarafından inhibisyona tabi olan CYP450 enzimlerinin aktivitesi ile üretildiğinden, tüm hastalarda yeterli trombosit inhibisyonu olmayacaktır.
farmakodinamik özellikler
Günde 75 mg'lık tekrarlanan dozlar, birinci günden itibaren ADP'nin neden olduğu trombosit agregasyonunun belirgin bir şekilde inhibisyonuna neden oldu; inhibisyon, üçüncü ve yedinci gün arasında stabilize olmak için aşamalı olarak arttı. Bu kararlı durum durumunda, günde 75 mg'lık bir dozla gözlemlenen ortalama inhibisyon seviyesi, %40-60 arasında değişmiştir. Trombosit agregasyonu ve kanama süresi, genellikle tedavinin kesilmesinden sonraki 5 gün içinde kademeli olarak taban çizgisine döndü.
Klinik etkinlik ve güvenlik
Klopidogrelin güvenliliği ve etkililiği, 88.000'den fazla hastayı içeren 5 çift kör çalışmada değerlendirilmiştir: klopidogrel ve ASA'yı karşılaştıran CAPRIE çalışması ve her ikisi de verilen klopidogrel ve plasebo arasındaki CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-A karşılaştırma çalışmaları. ASA ve diğer standart tedavilerle kombinasyon halinde.
Yakın zamanda miyokard enfarktüsü (MI), yakın zamanda inme veya belgelenmiş periferik arter hastalığı
CAPRIE çalışması, yakın zamanda miyokard enfarktüsü ile kendini gösteren aterotrombozlu 19.185 hastayı içeriyordu.
Klopidogrel, yeni iskemik olayların (miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve vasküler ölümün birleşik "son noktası") insidansını ASA'ya kıyasla önemli ölçüde azaltmıştır.Tedavi amaçlı analizde, klopidogrel grubunda 939 olay ve ASA ile 1.020 olay gözlemlenmiştir, (göreceli risk azalması (RRR) %8,7, [%95 GA: 0,2 ila 16,4]; p = 0,045), bu, 2 yıl boyunca tedavi edilen her 1000 hasta için, tedavi edilen 10 ek hastaya [GA: 0 ila 20] karşılık gelir. yeni iskemik olaylardan korunur. İkincil son nokta olarak toplam mortalite analizi, klopidogrel (%5,8) ve ASA (%6,0) arasında anlamlı bir fark göstermedi.
Niteleyici patoloji (miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve periferik arter hastalığı) için yapılan "alt grup analizinde, periferik arter hastalığı için kayıtlı hastalarda (özellikle öyküsü olanlar için) yararın daha tutarlı olduğu (p = 0,003'te istatistiksel anlamlılığa ulaştığı) görülmüştür. miyokard enfarktüsü) (RRR = %23,7; GA: 8,9 ila 36,2) ve inme hastalarında daha az tutarlı (ASA'dan önemli ölçüde farklı değil) (RRR = %7,3; GA: - 5,7 ila 18,7 [p = 0,258)). çalışmaya yalnızca yakın zamanda geçirilmiş bir miyokard enfarktüsü temelinde dahil edildiğinde, klopidogrel sayısal olarak daha düşüktü, ancak ASA'dan istatistiksel olarak farklı değildi (RRR = -% 4.0; CI : - 22.5 ila 11.7 [p = 0.639]) Ek olarak, bir alt grup analizi 75 yaş üstü hastalarda klopidogrelin yararının 75 yaş altı hastalarda görülenden daha az olduğunu göstermiştir.
CAPRIE çalışması, bireysel alt gruplarda etkinliği değerlendirmek için tasarlanmadığından, çeşitli yeterlilik koşulları için göreceli risk azaltmadaki farklılıkların gerçek mi yoksa şanstan mı kaynaklandığı açık değildir.
Akut koroner sendrom
CURE çalışması, akut koroner sendromu olan ve ST segment yükselmesi olmayan (kararsız angina veya Q dalgaları olmayan miyokard enfarktüsü), 24 saat içinde en son göğüs ağrısı veya iskemi ile uyumlu semptomları olan 12.562 hastada yürütülmüştür. Hastaların ya yeni iskemi ile uyumlu EKG değişikliklerine sahip olmaları ya da kardiyak enzimlerde veya troponin I veya T'de normal üst sınırın en az 2 katı yükselme olması gerekiyordu. ) veya plasebo (N = 6303), her ikisi de ASA (günde bir kez 75-325 mg) ve diğer standart tedaviler ile birlikte uygulandı Hastalar bir yıla kadar tedavi edildi.CURE çalışmasında 823 hasta (%6,6) GPIIb/IIIa reseptör antagonistleri ile eş zamanlı tedavi almıştır. Hastaların %90'ından fazlasına heparin uygulandı ve klopidogrel ile plasebo arasındaki nispi kanama oranı, eş zamanlı heparin tedavisinden önemli ölçüde etkilenmedi.
Primer son noktayı (kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü veya inme) yaşayan hasta sayısı klopidogrel grubunda 582 (%9,3) ve plasebo grubunda 719 (%11,4) olup, %20 nispi risk azalması (%95) olmuştur. CI %10 ila %28; p = 0.00009) klopidogrel grubu için (hastalar konservatif olarak tedavi edildiğinde %17 göreli risk azalması, stentli veya stentsiz perkütan transluminal koroner anjiyoplasti (PTCA) uygulandığında %29 ve koroner arter baypas uygulanırken %10 aşılama (CABG) Yeni kardiyovasküler olaylar (birincil son nokta) %22 (GA: 8.6 ila 33.4), %32 (CI: 12,8 ila 46,4), %4 (CI: -26.9 ila 26,7) rölatif risk azalması ile önlendi, 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 ve 9-12 aylık çalışma aralıklarında sırasıyla %6 (GA: -33,5 ila 34,3) ve %14 (CI: -31.6 ila 44,2) Bu nedenle, 3 aylık tedaviye ek olarak, os klopidogrel + ASA grubunda servis edilen doz, kanama riski devam ederken daha fazla artmamıştır (bkz. bölüm 4.4).
CURE'de klopidogrel kullanımı, trombolitik tedavi (RRR = %43.3; GA: %24,3 ila %57,5) ve GPIIb/IIIa inhibitörleri (RRR = 18, %2; CI: %6,5, %28,3) ihtiyacında bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. %).
Eş-birincil son noktayı (kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü, inme veya dirençli iskemi) yaşayan hasta sayısı klopidogrel grubunda 1.035 (%16.5) ve plasebo grubunda 1.187 (%18.8) olup, göreceli risk azalması 14'tür. Klopidogrel grubu için % (95% GA %6 ila %21, p = 0.0005) Bu fayda esas olarak klopidogrel grubunda "miyokard enfarktüsü insidansında" [287 (%4,6) istatistiksel olarak anlamlı bir azalma ile belirlendi ve 363 ( plasebo grubunda %5,8)] Kararsız angina nedeniyle yeniden hastaneye yatış oranı üzerinde hiçbir etkisi yoktu.
Farklı özelliklere sahip popülasyonlarda elde edilen sonuçların (örn. Q dalgalarının olmadığı stabil olmayan angina veya miyokard enfarktüsü, düşük veya yüksek risk seviyeleri, diyabet, revaskülarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet vb.) "Primer" sonuçlarıyla uyumlu olduğu bulundu. Özellikle, stent yerleştirme (Stent-CURE) uygulanan 2.172 hastada (CURE çalışmasının toplam popülasyonunun %17'si) yapılan bir post-hoc analizde, veriler klopidogrel lehine %26,2'lik anlamlı bir RRR göstermiştir. birlikte birincil son nokta (kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü, inme) için plaseboya kıyasla ve ikinci eş birincil son nokta için (kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü, inme veya iskemi) %23,9'luk önemli bir RRR hasta alt grubu herhangi bir özel problem ortaya koymamıştır, bu nedenle bu alt grup tarafından elde edilen sonuçlar genel sonuçlarla uyumludur. çalışmanın ssivi'si.
Klopidogrel ile gözlemlenen fayda, diğer akut ve uzun süreli kardiyovasküler tedavilerin (heparin/LMWH, glikoprotein IIb/IIIa antagonistleri, lipid düşürücü ilaçlar, beta blokerler ve ACE inhibitörleri gibi) kullanımından bağımsızdı. ASA dozundan bağımsız olarak (günde bir kez 75-325 mg).
Akut ST-segment yükselmesi MI olan hastalarda, klopidogrelin güvenliliği ve etkililiği 2 randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, CLARITY ve COMMIT'de değerlendirilmiştir.
CLARITY çalışmasına, ST segment yükselmesinin başlamasından sonraki 12 saat içinde başvuran ve trombolitik tedaviye aday olan 3.491 hasta dahil edilmiştir Hastalar klopidogrel (300 mg yükleme dozu, ardından 75 mg/gün) almıştır. plasebo (n = 1739), her ikisi de ASA ile kombinasyon halinde (150 ila 325 mg yükleme dozu, ardından 75-162 mg / gün), bir fibrinolitik ilaç ve gerektiğinde heparin 30 gün boyunca gözlendi. Aşağıdaki olaylardan birinin meydana gelmesi: taburculuk öncesi anjiyografide bulunan enfarktüs ile ilgili arter tıkanıklığı veya ölüm veya koroner anjiyografiden önce MI nüksü Koroner anjiyografi yapılmayan hastalar için birincil son nokta ölüm veya nüksetme idi. 8. günde veya hastaneden taburcu olurken MI Hasta popülasyonu %19.7 kadın ve hastaların %29.2'sini içermiştir. ≥ 65 yaşındaki kuruluşlar. Hastaların genel olarak %99,7'si fibrinolitikler (spesifik fibrin: %68,7, spesifik olmayan fibrin: %31,1), %89,5 heparin, %78,7 beta blokerler, %54,7 ACE inhibitörleri ve %63 statin aldı.
Birincil sonlanım noktasının insidansı, klopidogrel grubundaki hastalarda yüzde on beş (%15.0) ve plasebo grubundaki hastalarda %21.7'ydi, klopidogrel lehine mutlak bir azalma ve %36 riskte azalma (%95) CI: %24, 47; kalp krizi ile ilgili taraflar Bu fayda, yaş ve cinsiyet, kalp krizinin yeri ve fibrinolitik alt grupların tipi veya kullanılan heparin dahil olmak üzere önceden belirlenmiş tüm alt gruplarda tutarlıydı.
2x2 faktöriyel tasarımlı COMMIT çalışmasına, şüpheli MI semptomlarının başlamasından sonraki 24 saat içinde başvuran ve EKG anormallikleri (örn. Hastalar, 28 gün boyunca veya hastaneden taburcu olana kadar, ASA (162 mg/gün) ile kombinasyon halinde klopidogrel (75 mg/gün, n=22.961) veya plasebo (n=22.891) almıştır. yeniden kalp krizi, inme veya ölümün ilk ortaya çıkışı Popülasyonun %27.8'i kadın, %58,4'ü ≥ 60 yaş (%26 ≥ 70 yaş) ve hastaların %54.5'i fibrinolitik aldı.
Klopidogrel, herhangi bir nedenden dolayı göreceli ölüm riskini %7 (p = 0.029) ve yeniden kalp krizi, felç veya ölüm kombinasyonunun göreceli riskini %9 (p = 0.002), mutlak bir azalma ile önemli ölçüde azalttı (p = 0.002). sırasıyla % ve %0.9. Bu fayda, yaş, cinsiyet ve fibrinolitiklerin kullanımı veya başka bir şekilde kullanılmasıyla tutarlıydı ve ilk 24 saat kadar erken bir zamanda görüldü.
Atriyal fibrilasyon
AKTİF programı içindeki ayrı çalışmalar olan ACTIVE-W ve ACTIVE-A çalışmaları, vasküler olaylar için en az bir risk faktörüne sahip olan atriyal fibrilasyonu (AF) olan hastaları içermiştir. Kayıt kriterlerine göre doktorlar, K vitamini antagonistleri (AVK'ler) (varfarin gibi) ile tedavi için uygun olan hastaları ACTIVE-W çalışmasına dahil etti. AKTİF-A çalışması, tedavi göremedikleri veya almak istemedikleri için AVK tedavisi alamayan hastaları içermektedir.
ACTIVE-W çalışması, K vitamini antagonistleri ile antikoagülan tedavinin klopidogrel ve ASA ile tedaviden daha etkili olduğunu göstermiştir.
ACTIVE-A (n = 7.554), klopidogrel 75 mg / gün + ASA'yı (N = 3.772) plasebo + ASA (N = 3.782) karşılaştıran çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Önerilen ASA dozu 75 ila 100 mg/gün arasındaydı. Hastalar 5 yıla kadar tedavi edildi.
ACTIVE programına randomize edilen hastaların belgelenmiş AF'ye sahip olmaları gerekiyordu, örn. Son 6 ay içinde meydana gelen ve aşağıdaki risk faktörlerinden en az birine sahip olması gereken kalıcı AF veya en az 2 aralıklı AF atağı:
• yaş ≥ 75 veya
• 55 ila 74 yaş arası e
- ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus o
- daha önce belgelenmiş MI veya belgelenmiş koroner kalp hastalığı;
• sistemik hipertansiyon tedavisi görmek;
• önceki inme, geçici iskemik atak (TIA) veya CNS dışı sistemik emboli;
• sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ile birlikte sol ventrikül disfonksiyonu
• belgelenmiş periferik obliteratif arteriyopati.
Ortalama CHADS2 skoru 2.0 (0-6) idi.
Hastalar için ana dışlama kriterleri, önceki 6 ayda belgelenen bir peptik ülserden oluşuyordu; önceki intraserebral kanama; önemli trombositopeni (trombosit sayısı
ACTIVE-A çalışmasına katılan hastaların yüzde yetmiş üçü (%73) tıbbi değerlendirmenin ardından AVK almaya uygun değildi, INR (Uluslararası Normalleştirilmiş Oran) izlemesine uyum sağlayamadı, düşmeye veya travma kafasına maruz kalmaya yatkınlık veya spesifik kanama risk; hastaların %26'sı için doktorun kararı hastanın VKA alma konusundaki isteksizliğine dayanıyordu.
Çalışma popülasyonunun %41.8'i kadındı. Ortalama yaş 71, hastaların %41.6'sı ≥75 yaşındaydı.Toplamda hastaların %23'ü antiaritmik, %52.1'i beta bloker, %54.6'sı ACE inhibitörleri ve %25'i statinlerle tedavi edildi.
Birincil son noktaya ulaşan hasta sayısı (ilk inmeye kadar geçen süre, MI, CNS dışı sistemik emboli veya vasküler ölüm) klopidogrel + ASA'da 832 hasta (%22.1) ve plasebo + ASA'da 924 hasta (%24.4) idi. grup (göreceli risk azalması %11,1; %95 CI %2,4 -%19,1; p = 0,013), esas olarak klopidogrel + ASA ile tedavi edilen 296 hastada (%7,8) ve 408 hastada (%10,8) meydana gelen inmede büyük azalma nedeniyle plasebo + ASA ile tedavi edildi (göreceli risk azalması %28,4; %95 GA, %16,8 - %38,3; p = 0,00001).
Pediatrik popülasyon
Tromboz riski altında olan 86 yenidoğan veya 24 aya kadar olan bebeklerde (PICOLO) yapılan bir artımlı doz çalışmasında, klopidogrel yenidoğanlarda ve bebeklerde ardışık 0.01, 0.1 ve 0.2 mg/kg dozlarında ve 0.15 mg/kg olarak değerlendirilmiştir. sadece yenidoğanlarda. 0,2 mg/kg dozu, Plavix 75 mg/gün alan yetişkinlerle karşılaştırılabilir, ortalama %49,3'lük bir inhibisyon yüzdesi (5 mcM ADP tarafından indüklenen trombosit agregasyonu) sağladı. ), sistemik pulmoner arter şantı olan atenüe siyanotik konjenital kalp hastalığı olan 906 pediyatrik hasta (yeni doğanlar ve bebekler), o zamana kadar arka plan tedavisi ile birlikte klopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) veya plasebo (n=439) almak üzere randomize edilmiştir. ikinci cerrahi fazın Palyatif şant implantasyonundan ilk çalışma ilacı uygulamasına kadar geçen ortalama süre 20 gündü. Hastaların yaklaşık %88'i eş zamanlı ASA almıştır (1 ile 23 mg/kg/gün arasında) Gruplar arasında birleşik birincil ölüm, şant trombozu veya ilgili kardiyak müdahale için 120 günlük yaştan önce anlamlı bir fark yoktu. doğası gereği trombotik olarak kabul edilen olay (klopidogrel grubu için 89 [19.1%] ve plasebo grubu için 90 [20.5%]) (bkz. bölüm 4.2). gruplar arasında kanama hızı açısından anlamlı bir fark yoktu. Bu çalışmanın uzun süreli güvenlilik takibinde, bir yaşında hala şant yerleştirilmiş 26 hasta 18 aya kadar klopidogrel almıştır. Bu uzun takip süresi boyunca herhangi bir güvenlik endişesi kaydedilmedi.
KLARINET ve PICOLO çalışmaları, oluşturulmuş bir klopidogrel çözeltisi kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Yetişkinlerde yapılan göreceli bir biyoyararlanım çalışmasında, klopidogrelden oluşan çözelti, lisanslı tablete kıyasla karşılaştırılabilir bir emilim derecesi ve dolaşımdaki ana (aktif olmayan) metabolitin biraz daha yüksek emilim oranı sergilemiştir.
05.2 Farmakokinetik özellikler
absorpsiyon
75 mg/gün'lük tek ve tekrarlanan oral dozlardan sonra, klopidogrel hızla emilir. İlacın olduğu haliyle doruk plazma seviyeleri (tek bir 75 mg oral dozdan sonra yaklaşık 2.2-2.5 ng/ml), uygulamadan yaklaşık 45 dakika sonra ortaya çıkar. Emilim, klopidogrel metabolitlerinin idrarla atılımına göre en az %50'dir.
Dağıtım
vitr içindeveya klopidogrel ve ana (inaktif) metaboliti, insan plazma proteinlerine geri dönüşümlü olarak bağlanır (sırasıyla %98 ve %94). Bağ doyurulamaz laboratuvar ortamında geniş bir konsantrasyon aralığında.
biyotransformasyon
Klopidogrel, karaciğer tarafından geniş ölçüde metabolize edilir. Laboratuvar ortamında Ve canlıdaklopidogrel iki ana metabolik yolla metabolize edilir: biri esteraz aracılı inaktif karboksilik asit türevine hidrolize yol açar (dolaşımdaki metabolitlerin %85'i) ve diğeri çoklu P450 sitokromları aracılık eder Klopidogrel ilk önce ara metabolit 2-oksoya metabolize olur -klopidogrel 2-okso-klopidogrel ara metabolitinin müteakip dönüşümü, klopidogrelin bir tiyol türevi olan aktif metabolitin oluşumuna yol açar. Laboratuvar ortamında bu metabolik yola CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6 aracılık eder. İzole edilen aktif tiyol metaboliti vitr içindeveya trombosit agregasyonunun inhibisyonu ile trombosit reseptörlerine hızlı ve geri dönüşümsüz olarak bağlanır.
Tek bir 300 mg klopidogrel yükleme dozunun uygulanmasını takiben, aktif metabolitin Cmaks'ı, 4 gün boyunca 75 mg idame dozunun uygulanmasından sonrakinin iki katı olmuştur. Cmax, uygulamadan yaklaşık 30 ila 60 dakika sonra gözlenir.
Eliminasyon
İnsanlarda, 14C-işaretli klopidogrel oral dozunu takiben, dozlamadan sonraki 120 saat içinde yaklaşık %50'si idrarla ve yaklaşık %46'sı feçesle atılır.75 mg'lık tek bir dozdan sonra, klopidogrelin yarılanma ömrü yaklaşık 6'dır. Dolaşımdaki majör (inaktif) metabolitin eliminasyon yarı ömrü, hem tekli hem de tekrarlı doz uygulamasından sonra sekiz saattir.
farmakogenetik
CYP2C19, hem aktif metabolitin hem de 2-okso-klopidogrel ara metabolitinin oluşumunda rol oynar.Trombosit agregasyon yöntemleriyle ölçüldüğü üzere, klopidogrelin aktif metabolitinin farmakokinetiği ve antitrombosit etkileri ex vivo, CYP2C19 genotipine göre değişir. CYP2C19 * 1 aleli tamamen işlevsel metabolizmadan sorumludur, CYP2C19 * 2 ve CYP2C19 * 3 alelleri işlevsel değildir.CYP2C19 * 2 ve CYP2C19 * 3 alelleri, Kafkasya'daki zayıf metabolize edicilerdeki bozulmuş alellerin çoğunluğunu oluşturur (% 85) ve Asyalılarda (%99) Metabolizmanın olmaması veya azalmasıyla ilişkili diğer aleller daha az sıklıkta görülür ve CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 ve * 8'i içerir. Zayıf metabolize edicilere ait genotipler, Kafkasyalılar için yaklaşık %2, Siyahlar için %4 ve Çin için %14'tür. Bir hastanın CYP2C19 genotipini belirlemek için testler mevcuttur.
4 CYP2C19 metabolize eden grubun (ultra hızlı, kapsamlı, orta ve yavaş) her biri için 10 gönüllü olmak üzere 40 sağlıklı gönüllüden oluşan bir çapraz çalışma, klopidogrel 300 mg, ardından 75 mg/gün ve 600 mg kullanarak farmakokinetik ve antitrombosit yanıtı değerlendirdi. mg, ardından her grup için 5 gün süreyle (kararlı hal) 150 mg/gün. Ultra hızlı, yoğun ve orta metabolizörler arasında aktif metabolit maruziyeti ve trombosit agregasyonunun (PAH) ortalama inhibisyonu açısından önemli bir fark yoktu.Yavaş metabolize edicilerde aktif metabolite maruz kalma %63, hızlı metabolize edicilere kıyasla %71 azaldı. 300 mg / 75 mg klopidogrel doz rejimini takiben antiplatelet yanıt, ortalama PAH (5 μM ADP) olan zayıf metabolizörlerde %24 (24 saat) ve %37 (5. gün) oranında azalmıştır. %39 (24 saat) ve %58 (5. gün) ve ara metabolizörlerde %37 (24 saat) ve %60 (5. gün) gözlenmiştir.
Zayıf metabolize ediciler 600 mg / 150 mg'lık bir doz rejimi aldığında, aktif metabolite maruz kalma, klopidogrel 300 mg / 75 mg grubunda görülen maruziyetten daha yüksekti. Ek olarak, PAH %32 (24 saat) ve %61 (5. gün) idi; bu değer, 300 mg / 75 mg doz rejimi ile tedavi edilen zayıf metabolize ediciler grubunda gözlenen değerden daha yüksekti ve diğer gruplarınkine benzerdi. 300 mg / 75 mg doz rejimi ile tedavi edilen CYP2C19 metabolizörlerinin oranı Klinik çalışmalardan elde edilen sonuçlar bu hasta popülasyonu için uygun bir dozaj belirlememiştir.
Yukarıdaki sonuçlarla tutarlı olarak, kararlı durumda klopidogrel ile tedavi edilen toplam 335 gönüllünün katıldığı 6 çalışmayı içeren bir meta-analiz, aktif metabolite maruziyette ara metabolizörler için %28 ve orta metabolizatörler için %72'lik bir azalma göstermiştir. trombosit agregasyonunun inhibisyonu (5 μM ADP), hızlı metabolizörlere kıyasla PAH'daki sırasıyla %5,9 ve %21.4'lük farklılıklarla azalmıştır.
CYP2C19 genotipinin klopidogrel ile tedavi edilen hastalarda klinik sonuçlar üzerindeki etkisi prospektif, randomize, kontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.Ancak, genotip sonuçlarının bulunduğu klopidogrel ile tedavi edilen hastalarda bu etkiyi değerlendirmek için bir dizi retrospektif analiz mevcuttur. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) ve ACTIVE-A (n = 601) ve bir dizi yayınlanmış kohort çalışmalar.
TRITON-TIMI 38 çalışmasında ve 3 kohort çalışmasında (Collet, Sibbing, Giusti) hem orta hem de yavaş metabolize eden kombine hasta grubu, daha yüksek kardiyovasküler olay (ölüm, miyokard enfarktüsü ve felç) veya stent trombozu insidansı bildirmiştir. yoğun metabolizörlere.
CHARISMA çalışmasında ve bir kohort çalışmasında (Simon), hızlı metabolizörlere kıyasla yalnızca yavaş metabolize edenlerde olay insidansında artış gözlemlenmiştir.
CURE, CLARITY, ACTIVE-A çalışmalarında ve kohort çalışmalarından birinde (Trenk) metabolize edici duruma bağlı olarak olayların insidansında herhangi bir artış gözlenmedi.
Bu analizlerin hiçbiri, zayıf metabolizörlerdeki sonuçlardaki farklılıkları saptamak için yeterli boyutta değildi.
Özel popülasyonlar
Bu özel popülasyonlarda klopidogrelin aktif metabolitinin farmakokinetiği bilinmemektedir.
Böbrek yetmezliği
Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi 5 ila 15 ml/dak) olan hastalarda tekrarlanan günlük 75 mg/gün klopidogrel dozlarından sonra, ADP ile indüklenen trombosit agregasyonunun inhibisyonu sağlıklı deneklerde gözlenenden daha düşük (%25) olmuştur. kanama süresi uzaması, 75 mg/gün klopidogrel alan sağlıklı deneklerde görülene benzerdi. Ek olarak, tüm hastalarda klinik tolere edilebilirlik iyiydi.
karaciğer yetmezliği
Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda 10 gün boyunca günde 75 mg klopidogrel tekrarlanan dozlarından sonra, ADP ile indüklenen trombosit agregasyonunun inhibisyonu, sağlıklı deneklerde gözlenene benzerdi.
Kanama süresinin ortalama uzaması da iki grup arasında benzerdi.
Yarış
Azalmış ve orta düzeyde CYP2C19 metabolik aktivitesine yol açan CYP2C19 allellerinin prevalansı, ırka/etnik kökene göre değişir (bkz. Farmakogenetik). Literatürden, bu CYP'nin genotiplenmesinin klinik olaylar üzerindeki klinik etkisini değerlendirmek için Asya popülasyonlarında sınırlı veri mevcuttur.
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
Sıçanlarda ve babunlarda yapılan klinik olmayan çalışmalarda, karaciğer parametrelerinin modifikasyonu en sık gözlenen etkiydi.Bu, insanlara uygulanan 75 mg/gün'lük karşılık gelen klinik dozdan en az 25 kat daha yüksek dozlarda meydana geldi ve bunun bir sonucuydu. hepatik metabolik enzimler üzerinde bir etki. Terapötik dozlarda insanlarda klopidogrelin hepatik metabolik enzimler üzerinde hiçbir etkisi gözlenmemiştir.
Çok yüksek dozlarda, sıçan ve babunlarda zayıf mide tolerabilitesi (gastrit, mide erozyonları ve/veya kusma) bildirilmiştir.
Farelerde 78 hafta boyunca ve sıçanlarda 104 hafta boyunca 77 mg/kg/gün dozuna kadar (klinik dozda meydana gelen maruziyetin en az 25 katını temsil eder) klopidogrel uygulamasını takiben hiçbir karsinojenik etki gözlenmemiştir. insanlarda).
Klopidogrel bir dizi genotoksisite çalışmasında değerlendirilmiştir. tüp bebek ve canlıveya herhangi bir genotoksik aktivite göstermemiştir.
Klopidogrel, erkek ve dişi sıçanlarda doğurganlık üzerinde herhangi bir etki göstermedi ve sıçan ya da tavşanda herhangi bir teratojenik etki göstermedi. Emziren sıçanlara uygulandığında klopidogrel, yavruların gelişiminde hafif bir gecikmeye neden olmuştur. Etiketli klopidogrel ile yürütülen spesifik farmakokinetik çalışmalar, ana bileşiğin ve metabolitlerinin sütle atıldığını göstermiştir. Sonuç olarak, doğrudan (hafif toksisite) veya dolaylı (kötü lezzetlilik) bir etki göz ardı edilemez.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
çekirdek:
manitol (E421);
makrogol 6000;
mikrokristal selüloz;
hidrojenlenmiş Hintyağı;
düşük ikameli hidroksipropilselüloz.
Kaplama:
hipromelloz (E464);
laktoz monohidrat;
triasetin (E1518);
titanyum dioksit (E171);
kırmızı demir oksit (E172).
Parlatma maddesi:
karnauba mumu.
06.2 Uyumsuzluk
İlgili değil.
06.3 Geçerlilik süresi
3 yıl.
06.4 Depolama için özel önlemler
PVC/PVDC/alüminyum blisterlerde 30°C'nin altında saklayınız.
Alüminyum/alüminyum kabarcıklarda bu tıbbi ürün herhangi bir özel saklama koşulu gerektirmez.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
7, 14, 28, 30, 84, 90 ve 100 film kaplı tablet içeren karton kutuda PVC / PVDC / alüminyum kabarcıklar veya alüminyum / alüminyum kabarcıklar.
50x1 film kaplı tabletler içeren karton kutuda PVC / PVDC / alüminyum blister veya alüminyum delikli tek doz blister.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
Kullanılmayan ilaçlar ve bu ilaçtan elde edilen atıklar yerel yönetmeliklere uygun olarak atılmalıdır.
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boetie
F-75008 Paris
Fransa
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
EU / 1/98/069 / 001a - PVC / PVDC / Al blisterde 28 film kaplı tabletten oluşan karton
034128013
AB / 1/98/069 / 001b - Alüminyum / alüminyum blisterde 28 film kaplı tabletten oluşan karton
EU / 1/98/069 / 002a - PVC / PVDC / Al blisterde 50x1 film kaplı tablet kartonu
034128025
EU / 1/98/069 / 002b - Alüminyum / alüminyum blisterde 50x1 film kaplı tablet kartonu
EU / 1/98/069 / 003a - PVC / PVDC / Al blisterde 84 film kaplı tabletten oluşan karton
034128037
EU / 1/98/069 / 003b - Alüminyum / alüminyum blisterde 84 film kaplı tabletten oluşan karton
EU / 1/98/069 / 004a - PVC / PVDC / Al blisterde 100 film kaplı tablet kartonu
EU / 1/98/069 / 004b - Alüminyum / alüminyum blisterde 100 film kaplı tabletten oluşan karton
EU / 1/98/069 / 005a - PVC / PVDC / Al blisterde 30 film kaplı tablet kartonu
EU / 1/98/069 / 005b - Alüminyum / alüminyum blisterde 30 film kaplı tabletten oluşan karton
EU / 1/98/069 / 006a - PVC / PVDC / Al blisterde 90 film kaplı tablet kartonu
EU / 1/98/069 / 006b - Alüminyum / alüminyum blisterde 90 film kaplı tablet kartonu
EU / 1/98/069 / 007a - PVC / PVDC / Al blisterde 14 film kaplı tabletten oluşan karton
AB / 1/98/069 / 007b - Alüminyum / alüminyum blisterde 14 film kaplı tabletten oluşan karton
EU / 1/98/069 / 011a - PVC / PVDC / Al blisterde 7 film kaplı tabletten oluşan karton
EU / 1/98/069 / 011b - Alüminyum / alüminyum blisterde 7 film kaplı tabletten oluşan karton
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
İlk izin tarihi: 15 Temmuz 1998
Son yenileme tarihi: 15 Temmuz 2008
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
DCCE Ekim 2015
