Aktif maddeler: Rituksimab
Subkutan enjeksiyon için MabThera 1400 mg solüsyon
Mabthera paket ekleri, paket boyutları için mevcuttur:- MabThera 100 mg infüzyonluk çözelti konsantresi
- MabThera 500 mg infüzyonluk çözelti konsantresi
- Subkutan enjeksiyon için MabThera 1400 mg solüsyon
Endikasyonlar Mabthera neden kullanılır? Bu ne için?
MabThera nedir
MabThera, "monoklonal antikor" adı verilen bir protein türü olan "rituksimab" etkin maddesini içerir. Rituksimab, "B lenfositleri" adı verilen bir tür beyaz kan hücresinin yüzeyine bağlanır. Rituksimab bu hücrelerin yüzeyine bağlandığında ölmelerine neden olur.
MabThera, damla olarak verilecek bir ilaç (MabThera 100 mg veya MabThera 500 mg, infüzyonluk çözelti konsantresi) ve deri altına enjeksiyon yoluyla verilecek bir ilaç (MabThera 1400 mg, deri altı enjeksiyon için çözelti) olarak mevcuttur.
MabThera ne için kullanılır?
MabThera yetişkinlerde Hodgkin dışı lenfoma tedavisinde kullanılır.
- B lenfositleri adı verilen bir tür beyaz kan hücresini etkileyen (bağışıklık sisteminin bir parçası olan) lenfoid doku hastalığı.
MABTHERA tek başına veya diğer ilaçlarla ("kemoterapi") birlikte verilebilir.
Tedavinin başlangıcında, MABTHERA size her zaman damla (intravenöz infüzyon) olarak verilecektir.
Daha sonra, deri altına enjeksiyon yoluyla MABTHERA verilecektir. MabThera enjeksiyonlarına ne zaman başlayacağınıza doktorunuz karar verecektir.
Başlangıç tedavisinin tamamlanmasından sonra, tedavisinin etkili olduğu kanıtlanan hastalarda, MabThera 2 yıl süreyle idame tedavisi olarak kullanılabilir.
Kontrendikasyonlar Mabthera kullanılmamalıdır
MabThera'yı aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
- rituksimaba, rituksimaba benzer diğer proteinlere veya bu ilacın diğer bileşenlerinden herhangi birine (bölüm 6'da listelenmiştir) alerjiniz varsa;
- Hiyalüronidaz (enjekte edilen etkin maddenin emilimini artırmaya yardımcı olan bir enzim) alerjiniz varsa,
- "Devam eden ciddi aktif enfeksiyonunuz varsa,
- zayıf bir bağışıklık sisteminiz varsa.
MabThera'yı yukarıda listelenen durumlardan herhangi birine denk gelirse kullanmayınız. Emin değilseniz, size MabThera verilmeden önce doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize danışın.
Kullanım Önlemleri Mabthera'yı almadan önce bilmeniz gerekenler
MabThera'yı almadan önce doktorunuz, eczacınız veya hemşirenizle konuşun:
- "Hepatit enfeksiyonunuz" olduğunu düşünüyorsanız veya geçmişte geçirdiyseniz, bazı durumlarda olduğu gibi MabThera, hepatit B'nin yeniden aktif hale gelmesine neden olabilir ve bu çok nadir durumlarda ölümcül olabilir. Bu enfeksiyonun belirtileri için doktorunuz;
- Daha önce kalp hastalığı geçirdiyseniz (örneğin anjina, çarpıntı veya kalp yetmezliği) veya solunum problemleriniz olduysa.
Bunlardan herhangi biri sizin için geçerliyse veya emin değilseniz, MABTHERA almadan önce doktorunuz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşun MABTHERA kullanırken doktorunuzun size özel dikkat göstermesi gerekebilir.
Çocuklar ve ergenler
Siz veya çocuğunuzun yaşı 18'in altındaysa, MABTHERA'nın çocuklarda ve gençlerde kullanımına ilişkin çok fazla bilgi bulunmadığından, bu ilacı almadan önce doktorunuzla, eczacınızla veya hemşirenizle konuşun.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Mabthera'nın etkisini değiştirebilir?
MabThera'nın işleyişini etkileyebileceğinden, reçetesiz ve bitkisel ilaçlar da dahil olmak üzere başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alacaksanız doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize söyleyin.
Özellikle, doktorunuza şunları söyleyin:
- Yüksek tansiyon için ilaç alıyorsanız. Bazı kişilerde bu ilacı alırken kan basıncı düştüğünden, size MABTHERA verilmeden 12 saat önce ilacı kesmeniz istenebilir;
- Kemoterapi veya bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlar gibi bağışıklık sistemini etkileyen ilaçlar aldıysanız.
Bunlardan herhangi biri sizin için geçerliyse veya emin değilseniz, MABTHERA almadan önce doktorunuzla, eczacınızla veya hemşirenizle konuşun.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Hamilelik ve emzirme
Hamileyseniz, hamile olabileceğinizi düşünüyorsanız veya hamile kalmayı planlıyorsanız lütfen doktorunuza veya hemşirenize söyleyiniz, çünkü MabThera plasentayı geçebilir ve bebeği etkileyebilir. MabThera kullanırken hamile kalma ihtimaliniz varsa ve MABTHERA ile son tedaviyi takip eden 12 ay içinde etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmanız gerekecektir. MabThera ile tedavi sırasında veya son MABTHERA tedavisinden sonraki 12 ay boyunca emzirmemelisiniz, çünkü MabThera anne sütüne geçebilir.
Araç ve makine kullanma
MabThera'nın araç veya alet veya makine kullanma yeteneğinizi etkileyip etkilemeyeceği bilinmemektedir.
Dozaj ve kullanım yöntemi Mabthera nasıl kullanılır: Dozaj
Nasıl yönetilir
MABTHERA size bu tedavinin kullanımında deneyimli bir doktor veya hemşire tarafından verilecektir.İlaç verilirken herhangi bir yan etki yaşamanız ihtimaline karşı sizi yakından takip edeceklerdir.
Tedavinin başlangıcında, MABTHERA size her zaman damla (intravenöz infüzyon) olarak verilecektir.
Daha sonra, deri altına enjeksiyon yoluyla MABTHERA verilecektir. (Subkutan enjeksiyon) yaklaşık 5 dakika sürer.
MabThera enjeksiyonlarına ne zaman başlayacağınıza doktorunuz karar verecektir.
Deri altına enjeksiyon, vücudun başka bir yerinde değil, mide bölgesinde yapılır, cildin kırmızı, morarmış, hassas veya sert olduğu veya benlerin veya yara izlerinin olduğu bölgelerden kaçınılır.
Her MabThera uygulamasından önce verilen ilaçlar
Olası yan etkileri önlemek veya azaltmak için size MABTHERA verilmeden önce başka ilaçlar (premedikasyon) verilecektir. Ne sıklıkta ve ne sıklıkla tedavi göreceksiniz
- MabThera size kemoterapi ile aynı gün verilecektir. Bu genellikle her 3 haftada bir 8 defaya kadar verilir.
- Tedaviye iyi yanıt verirseniz, MabThera size iki yıl boyunca 2 ila 3 ayda bir idame tedavisi olarak verilebilir.Doktorunuz ilaca verdiğiniz cevaba göre bunu değiştirebilir.
Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize sorunuz.
Yan Etkiler Mabthera'nın yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bunları herkes almayabilir.
Çoğu yan etki hafif veya orta düzeydedir, ancak bazı durumlarda şiddetli olabilir ve tedavi gerektirebilir. Nadiren, bu reaksiyonların bazıları ölümcül olmuştur.
İlacın enjeksiyon yerindeki reaksiyonlar
Birçok hasta, MabThera'nın enjeksiyon bölgesinde bazı lokal yan etkiler yaşar. Bunlar şunları içerir: ağrı, şişme, morarma, kanama, ciltte kızarıklık, kaşıntı ve kızarıklık.
Bu reaksiyonlar şiddetliyse doktorunuz MABTHERA tedavisini durdurmaya karar verebilir.
Enfeksiyonlar
Aşağıdakiler dahil herhangi bir enfeksiyon semptomunuz varsa hemen doktorunuza söyleyiniz:
- ateş, öksürük, boğaz ağrısı, idrar yaparken yanma, bayılma veya kendini iyi hissetmeme;
- hafıza kaybı, düşünme bozukluğu, yürüme zorluğu veya görme kaybı. Bunlar, ölümcül olduğu kanıtlanmış çok nadir ve şiddetli bir "beyin enfeksiyonuna (ilerleyici multifokal lökoensefalopati veya PML) bağlı olabilir.
MabThera ile tedavi sırasında daha kolay enfeksiyon gelişebilir. Bunlar genellikle soğuk algınlığıdır, ancak zatürre veya idrar yolu enfeksiyonu vakaları olmuştur. Bu enfeksiyonlar "Diğer yan etkiler" altında listelenmiştir.
Diğer yan etkiler şunlardır:
Çok yaygın yan etkiler (10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir):
- bakteriyel enfeksiyonlar veya viral enfeksiyonlar, bronşit
- ateşi olan veya olmayan düşük sayıda beyaz kan hücresi veya kan trombositleri
- halsizlik (mide bulantısı)
- kafa derisinde kellik alanları, titreme, baş ağrısı
- düşük bağışıklık savunması - vücudun kendisini enfeksiyondan korumasına yardımcı olan 'immünoglobulinler' (IgG) adı verilen antikorların kandaki düşük seviyeleri nedeniyle.
Yaygın yan etkiler (10 kişiden 1'ini etkileyebilir):
- kan enfeksiyonları (sepsis), pnömoni, zona, soğuk algınlığı, bronşiyal tüp enfeksiyonları, mantar enfeksiyonları, kaynağı bilinmeyen enfeksiyonlar, sinüs iltihabı, hepatit B
- Düşük sayıda kırmızı kan hücresi (anemi) ve tüm kan hücreleri
- alerjik reaksiyonlar (aşırı duyarlılık)
- yüksek kan şekeri, kilo kaybı, yüz ve vücutta şişme, kandaki LDH enzim seviyelerinde artış, kanda düşük kalsiyum seviyeleri
- Deride uyuşma, karıncalanma, batma, yanma hissi, deride gerilme hissi, dokunma duyusunda azalma gibi anormal hisler
- huzursuzluk hissi, uykuya dalmakta zorluk
- kan damarlarının genişlemesi sonucu yüzde ve cildin diğer bölgelerinde kızarıklık
- baş dönmesi, kaygı
- Artmış gözyaşı üretimi, gözyaşı kanalı sorunları, göz iltihabı (konjonktivit)
- kulaklarda çınlama, kulaklarda ağrı
- kalp krizi, hızlı veya düzensiz kalp atışı gibi kalp sorunları
- yüksek veya düşük kan basıncı (özellikle ayağa kalkarken kan basıncının düşmesi)
- Hırıltıya (bronkospazm), iltihaplanmaya, akciğerlerde, boğazda veya sinüslerde tahrişe neden olan solunum yollarındaki kasların sıkışması, hırıltılı solunum, burun akıntısı
- kusma, ishal, karın ağrısı, boğaz ve ağızda tahriş veya ülserasyon, yutma güçlüğü, kabızlık, hazımsızlık
- Gıda alımında zorluk, kilo kaybına neden olan yetersiz gıda alımı
- kurdeşen, artan terleme, gece terlemeleri
- Kasların sertleşmesi, kaslarda veya eklemlerde ağrı, sırt ve boyunda ağrı gibi kas problemleri
- tümör ağrısı
- genel yorgunluk ve halsizlik hissi, titreme, grip belirtileri
- çoklu organ yetmezliği.
Yaygın olmayan yan etkiler (100 kişiden 1'ini etkileyebilir):
- Kan pıhtılaşma sorunları, kırmızı kan hücrelerinin üretiminde azalma ve kırmızı kan hücrelerinin yıkımında artış (aplastik hemolitik anemi), lenf düğümlerinde şişme veya genişleme
- düşük ruh hali ve olağan aktivitelere ilgi veya zevk kaybı, sinirlilik
- tat değişiklikleri gibi tat alma duyunuzla ilgili sorunlar
- Düşük kalp hızı veya göğüs ağrısı (anjina) gibi kalp problemleri
- astım, vücudun organlarına yetersiz oksijen verilmesi
- midede şişkinlik.
Çok seyrek yan etkiler (10.000 kişiden 1'ini etkileyebilir):
- Kandaki belirli antikor tiplerinde (immünoglobulinler - IgM olarak adlandırılır) geçici artış, ölü kanser hücrelerinin parçalanması nedeniyle kanda kimyasal değişiklikler
- kol ve bacak sinirlerinde hasar, yüz felci
- kalp yetmezliği
- cilt semptomlarına neden olanlar da dahil olmak üzere kan damarlarının iltihabı
- Solunum yetmezliği
- gastrointestinal duvarda hasar (perforasyon)
- Ölümcül olabilen kabarcıklı ciddi cilt problemleri
- böbrek yetmezliği.
- şiddetli görme kaybı (kraniyal sinir hasarı belirtisi).
Bilinmiyor (bu yan etkilerin görülme sıklığı bilinmiyor):
- beyaz kan hücrelerinin gecikmeli azalması
- infüzyondan hemen sonra trombosit sayısındaki azalma - geri dönüşümlüdür, ancak nadir durumlarda ölümcül olabilir
- işitme kaybı, diğer duyuların kaybı.
MabThera ayrıca doktor tarafından reçete edilen laboratuvar testlerinin sonuçlarında farklılıklara neden olabilir.
MABTHERA'yı başka ilaçlarla birlikte alıyorsanız, diğer ilaçlara bağlı bazı yan etkiler olabilir.
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla, eczacınızla veya hemşirenizle konuşun.Bu broşürde listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir.Yan etkileri Ek V'de listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da doğrudan bildirebilirsiniz. Yardımcı olabileceğiniz yan etkiler Bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlayın.
Son Kullanma ve Saklama
Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
EXP'den sonra karton üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra bu ilacı kullanmayınız.Son kullanma tarihi o ayın son gününü ifade eder.
Buzdolabında (2°C - 8°C) saklayınız. Dondurmayın.
Kabı ışıktan korumak için dış kartonda saklayın. Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
MabThera 1400 mg'ın içeriği, deri altı enjeksiyon için çözelti
- Aktif bileşen rituximab'dır. Her flakon 1400 mg / 11.7 mL rituksimab içerir. Her ml'de 120 mg rituksimab içerir.
- Diğer bileşenler rekombinant insan hiyalüronidaz (rHuPH20), L-histidin, L-histidin hidroklorür monohidrat, a, a-trehaloz dihidrat, L-metionin, polisorbat 80, enjeksiyonluk sudur.
MabThera 1400 mg, deri altı enjeksiyon çözeltisinin görünümü ve paketin içeriği
MabThera, kullanıma hazır, berrak ila yanardöner, renksiz ila sarımsı bir sıvı olarak gelir, kapağı alüminyum olan bir bütil kauçuk tıpa ve plastik bir disk pembe geçmeli şeffaf cam bir flakon içinde subkutan enjeksiyon için bir çözelti olarak sağlanır. .
Her flakon 1400 mg / 11.7 mL rituksimab içerir. Her paket bir flakon içerir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı).Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
SUBKÜTAN ENJEKSİYON İÇİN MABTHERA 1400 MG ÇÖZÜMÜ
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Her ml'de 120 mg rituksimab içerir.
Her flakon 1400 mg / 11.7 mL rituksimab içerir.
Rituximab, genetik mühendisliği teknikleriyle elde edilen, "insan kaynaklı sabit IgG1 bölgelerine ve hafif zincirin değişken bölge dizilerine ve murin kaynaklı ağır zincire sahip glikosile edilmiş bir immünoglobulinden oluşan bir kimerik fare/insan monoklonal antikorudur. L" antikoru bir memeli hücre süspansiyon kültürü (Çin hamsteri yumurtalığı) kullanılarak üretilir ve spesifik viral inaktivasyon ve uzaklaştırma prosedürleri dahil olmak üzere afin kromatografisi ve iyon değişimi ile saflaştırılır.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM
Enjekte edilebilir çözüm.
Berrak ila yanardöner, renksiz ila sarımsı sıvı.
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
MabThera deri altı formülasyonu yetişkinlerde aşağıdakiler için endikedir: Hodgkin dışı lenfoma (NHL) tedavisi:
MabThera, daha önce tedavi görmemiş evre III-IV foliküler lenfomalı hastaların kemoterapi ile birlikte tedavisinde endikedir.
MabThera idame tedavisi, indüksiyon tedavisine yanıt veren foliküler lenfoma hastalarının tedavisi için endikedir.
MabThera, CHOP kemoterapisi (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon) ile kombinasyon halinde CD20-pozitif diffüz büyük B hücreli Hodgkin olmayan lenfoma hastalarının tedavisinde endikedir.
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
MabThera, deneyimli bir sağlık uzmanının dikkatli gözetimi altında ve resüsitasyon ekipmanının hazır bulunduğu bir ortamda uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Bir antipiretik ilaç ve bir antihistamin, örneğin parasetamol ve difenhidramin ile premedikasyon her zaman her MabThera uygulamasından önce uygulanmalıdır.
Hodgkin dışı lenfoma tedavisi için MabThera glukokortikoid içeren kemoterapi ile kombinasyon halinde verilmemişse, glukokortikoidlerle premedikasyon düşünülmelidir.
Dozaj
Yetişkin hastaların tedavisi için önerilen MABTHERA subkutan formülasyon dozu, hastanın vücut yüzey alanından bağımsız olarak sabit doz subkutan enjeksiyon olarak uygulanan 1400 mg'dır.
Subkutan MabThera enjeksiyonlarına başlamadan önce, tüm hastalara önceden MabThera intravenöz formülasyonu kullanılarak intravenöz infüzyon olarak her zaman tam doz MabThera verilmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Hastaların diğer formülasyona geçmeden önce intravenöz infüzyon yoluyla tam doz MabThera ile tedavi edilememesi durumunda, hastaların intravenöz olarak tam doz başarılı bir şekilde verilinceye kadar sonraki tedavi kürlerine MabThera intravenöz formülasyonla devam etmeleri gerekecektir.
Bu nedenle, MABTHERA subkutan formülasyona geçiş, yalnızca ikinci veya sonraki tedavi döngülerinde gerçekleşebilir.
Hastaya doğru formülasyonun (intravenöz veya subkutan) reçete edildiği şekilde uygulandığından emin olmak için ilaç etiketlerindeki bilgileri kontrol etmek önemlidir.
MabThera subkutan formülasyon intravenöz uygulama için tasarlanmamıştır ve sadece subkutan enjeksiyonla uygulanmalıdır.
Foliküler Hodgkin dışı lenfoma
Dernek terapisi
Foliküler lenfomalı daha önce tedavi görmemiş veya nüksetmiş / refrakter hastaların indüksiyon tedavisi için kemoterapi ile kombinasyon halinde önerilen MABTHERA dozu aşağıdaki gibidir: İlk kür 375 mg / m2 vücut yüzey alanı MABTHERA intravenöz formülasyonu, ardından enjekte edilen MabThera subkutan formülasyonu ile sonraki kürler 8 döngüye kadar döngü başına 1400 mg sabit bir dozda.
MabThera, uygulanabiliyorsa, kemoterapinin glukokortikoid bileşeninin uygulanmasını takiben her kemoterapi döngüsünün 1. gününde uygulanmalıdır.
Bakım tedavisi
• Daha önce tedavi edilmemiş foliküler lenfoma
İndüksiyon tedavisine yanıt veren foliküler lenfomalı daha önce tedavi görmemiş hastalar için idame tedavisi olarak kullanılan önerilen MABTHERA subkutan formülasyon dozu aşağıdaki gibidir:
1400 mg 2 ayda bir (indüksiyon tedavisinin son dozundan 2 ay sonra başlayarak) hastalık progresyonuna kadar veya iki yıla kadar.
• Nükseden / dirençli foliküler lenfoma
İndüksiyon tedavisine yanıt veren nükseden/refrakter foliküler lenfoma hastaları için idame tedavisi olarak kullanılan önerilen MABTHERA subkutan formülasyon dozu aşağıdaki gibidir:
1400 mg 3 ayda bir (indüksiyon tedavisinin son dozundan 3 ay sonra başlayarak) hastalık progresyonuna kadar veya iki yıla kadar.
Diffüz büyük B hücreli Hodgkin dışı lenfoma
MabThera, CHOP kemoterapisi ile birlikte kullanılmalıdır. Önerilen doz aşağıdaki gibidir: ilk kür, MabThera intravenöz formülasyon 375 mg / m2 vücut yüzey alanı, ardından siklus başına 1400 mg sabit dozda enjekte edilen MabThera subkutan formülasyon ile sonraki kürler. Toplamda: 8 döngü.
MabThera, CHOP kemoterapisinin glukokortikoid bileşeninin intravenöz infüzyonunu takiben her kemoterapi döngüsünün 1. gününde uygulanır.
Diffüz büyük B hücreli Hodgkin dışı lenfomada diğer kemoterapilerle kombinasyon halinde MabThera'nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.
Tedavi sırasında doz ayarlamaları
MabThera dozunun azaltılması önerilmez. MabThera kemoterapi ile kombinasyon halinde verildiğinde, kemoterapötik tıbbi ürünler için standart doz azaltmaları uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.8).
Özel popülasyonlar
Pediatrik popülasyon
MabThera'nın 18 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.Veri mevcut değildir.
Yaşlılar
Yaşlı hastalarda (>65 yaş) doz ayarlaması gerekli değildir.
Uygulama yöntemi
Deri altı enjeksiyonlar:
MabThera deri altı formülasyonu sadece yaklaşık 5 dakika boyunca deri altı enjeksiyon yoluyla uygulanmalıdır. Hipodermik enjeksiyon iğnesi, iğnenin olası tıkanmasını önlemek için uygulamadan hemen önce şırıngaya takılmalıdır.
MabThera deri altı formülasyonu karın duvarına deri altından enjekte edilmeli, cildin kırmızı, çürük, ağrılı veya sert olduğu veya benlerin veya yara izlerinin olduğu bölgelerden daima kaçınılmalıdır.
Vücuttaki diğer bölgelere uygulanmalarına ilişkin hiçbir veri bulunmadığından, enjeksiyonlar karın duvarı ile sınırlandırılmalıdır.
MABTHERA deri altı formülasyonu ile tedavi sırasında, diğer ilaçların deri altı uygulaması tercihen başka bölgelerde yapılmalıdır.
Enjeksiyon durdurulursa aynı yerden tekrar başlanabilir veya gerekirse farklı bir bölge kullanılabilir.
İntravenöz infüzyon yoluyla uygulama:
Dozaj talimatları ve uygulama yöntemi ile ilgili bilgi için lütfen MabThera 100 mg ve 500 mg infüzyonluk çözelti konsantresinin Kısa Ürün Bilgisine (KÜB) bakın.
04.3 Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya fare proteinlerine, hiyalüronidaz veya bölüm 6.1'de listelenen diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
Aktif, şiddetli enfeksiyonlar (bkz. bölüm 4.4).
Şiddetli bağışıklığı baskılanmış durumdaki hastalar.
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini artırmak için, uygulanan ürünün ticari adı hastanın tıbbi kaydına açıkça kaydedilmelidir (veya beyan edilmelidir).
Bölüm 4.4'te sağlanan bilgiler, MabThera subkutan formülasyonunun onaylanmış endikasyonda kullanımı ile ilgilidir. Hodgkin Dışı Lenfoma Tedavisi. Diğer endikasyonlar hakkında bilgi için lütfen MabThera intravenöz formülasyonunun SmPC'sine bakın.
Kemoreztantlı olan veya kemoterapiden sonra ikinci veya sonraki nükslerinde olan evre III-IV foliküler lenfomalı hastalar için, haftada bir subkutan uygulamanın güvenliği kanıtlanmadığından, MABTHERA subkutan formülasyonun tek başına kullanılması önerilmez.
Progresif multifokal lökoensefalopati
MABTHERA kullanımı, artan ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML) riski ile ilişkili olabilir.Hastalar, PML'yi düşündürebilecek yeni veya kötüleşen nörolojik semptomlar veya belirtiler açısından düzenli aralıklarla izlenmelidir.Şüphesi varsa.PML, daha fazla doz uygulanmalıdır. PML ekarte edilene kadar askıya alınır Doktor, semptomların nörolojik disfonksiyonun göstergesi olup olmadığını ve eğer öyleyse, bu semptomların PML'yi düşündürüp düşündürmediğini belirlemek için hastayı değerlendirmelidir. Klinik olarak gerekliyse nörolojik konsültasyon gerekir.
Şüpheniz varsa, tercihen kontrastlı MRI, JC virüs DNA'sının saptanması için beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemesi ve tekrarlanan nörolojik değerlendirmeler dahil olmak üzere daha fazla değerlendirme düşünülmelidir.
Doktorlar, hastanın fark etmeyebileceği PML'yi düşündüren semptomlara (örneğin bilişsel, nörolojik veya psikiyatrik semptomlar) karşı özellikle dikkatli olmalıdır. Hastanın farkında olmadığı semptomları fark edebileceğinden, hastaya tedavi hakkında eşini veya bakıcısını da bilgilendirmesi tavsiye edilmelidir.
Bir hastada PML gelişirse, MabThera uygulaması kalıcı olarak kesilmelidir.
PML'li bağışıklığı baskılanmış hastalarda bağışıklık sisteminin yeniden yapılandırılmasının ardından, stabilizasyon veya iyileşme kaydedilmiştir. PML'nin erken tespitinin ve MabThera tedavisinin kesilmesinin benzer stabilizasyona veya iyileşmeye yol açıp açmayacağı bilinmemektedir.
Uygulama / infüzyonla ilgili reaksiyonlar
MABTHERA, sitokinlerin ve/veya diğer kimyasal aracıların salınımı ile ilişkili olabilen infüzyon/uygulama reaksiyonları ile ilişkilidir.Sitokin salıverme sendromu klinik olarak akut aşırı duyarlılık reaksiyonlarından ayırt edilemeyebilir.
Sitokin salıverme sendromu, tümör lizis sendromu ve anafilaktik/aşırı duyarlılık tipi reaksiyonları içeren bu reaksiyonlar dizisi aşağıda açıklanmıştır. Bu reaksiyonlar, özel olarak MabThera'nın uygulama yolu ile ilgili değildir ve her iki formülasyonda da gözlemlenebilir.
MabThera intravenöz formülasyonunun pazarlama sonrası kullanımı sırasında, başlangıç süresi, MABTHERA'nın ilk IV infüzyonunun başlatılmasından sonraki 30 dakika ila 2 saat arasında değişen, ölümcül sonuçlu şiddetli infüzyon reaksiyonları bildirilmiştir. bazı vakalar, hızlı tümör lizisi ve tümör lizis sendromu semptomlarının yanı sıra ateş, titreme, titreme, hipotansiyon, ürtiker, anjiyoödem ve diğer semptomları içermektedir (bkz. bölüm 4.8).
Şiddetli sitokin salınım sendromu, sıklıkla bronkospazm ve hipoksi ile birlikte ateş, titreme, titreme, kurdeşen ve anjiyoödem ile birlikte görülen şiddetli dispne ile karakterizedir. Bu sendrom, hiperürisemi, hiperkalemi, hipokalsemi, hiperfosfatemi, akut böbrek yetmezliği, yüksek laktat dehidrojenaz (LDH) konsantrasyonu gibi tümör lizis sendromunun bazı özellikleriyle ilişkili olabilir ve akut solunum yetmezliği ve ölümle ilişkili olabilir. Akut solunum yetmezliğine göğüs röntgeninde görülebilen pulmoner interstisyel infiltrasyon veya pulmoner ödem gibi olaylar eşlik edebilir.Sendrom sıklıkla ilk infüzyonun başlamasından sonraki bir ila iki saat içinde ortaya çıkar. Pulmoner yetmezlik veya akciğer tümörü infiltrasyonu öyküsü olan hastalar, ters sonuçlar açısından yüksek risk altında olabilir ve daha dikkatli tedavi edilmelidir. Şiddetli sitokin salıverilme sendromu gelişen hastalarda infüzyon derhal durdurulmalı (bkz. bölüm 4.2) ve agresif semptomatik tedavi uygulanmalıdır.Klinik semptomlardaki ilk iyileşmeyi kötüleşme izleyebileceğinden, bu hastalar çözülene veya ekarte edilene kadar dikkatle izlenmelidir. tümör lizis sendromu ve pulmoner infiltrasyon Semptomların ve belirtilerin tamamen çözülmesinden sonra hastaların daha ileri tedavisi nadiren ciddi sitokin salınım sendromunun tekrarlamasına yol açmıştır.
Yüksek tümör yükü olan veya yüksek sayıda (≥ 25 x 109 / L) dolaşımdaki neoplastik hücre bulunan ve özellikle şiddetli sitokin salınım sendromu riski yüksek olan hastalar aşırı dikkatle tedavi edilmelidir. Bu hastalar, ilk infüzyonun seyri boyunca çok yakından izlenmelidir. Bu hastalarda ilk infüzyon için azaltılmış bir infüzyon hızı veya lenfosit sayısı hala > 25 x 109 / l ise ilk siklus ve sonraki her siklus sırasında iki güne bölünmüş doz kullanılmasına dikkat edilmelidir.
İntravenöz protein uygulamasını takiben hastalarda anafilaktik ve diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Sitokin salıverme sendromundan farklı olarak, gerçek aşırı duyarlılık reaksiyonları tipik olarak infüzyonun başlamasından birkaç dakika sonra meydana gelir. MABTHERA uygulaması sırasında alerjik reaksiyon olması durumunda, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik ilaçlar, örn. epinefrin (adrenalin), antihistaminikler ve glukokortikoidler hemen kullanım için hazır bulundurulmalıdır.Anafilaksinin klinik belirtileri, sitokin salınım sendromunun (yukarıda açıklanan) klinik belirtilerine benzer görünebilir. Aşırı duyarlılığa atfedilen reaksiyonlar, sitokin salınımına atfedilenlerden daha az sıklıkla bildirilmiştir.
Bazı vakalarda bildirilen ilave reaksiyonlar miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut geri dönüşümlü trombositopenidir.
MABTHERA uygulaması sırasında hipotansiyon meydana gelebilir, bu nedenle MABTHERA infüzyonundan 12 saat önce antihipertansif tıbbi ürünlerin kesilmesi düşünülmelidir.
MABTHERA intravenöz formülasyonu ile tedavi edilen hastaların %77'sinde herhangi bir tip infüzyona karşı advers reaksiyonlar (hastaların %10'unda hipotansiyon ve bronkospazmın eşlik ettiği sitokin salınım sendromu dahil) gözlenmiştir, bkz. antipiretik ilaçlar, antihistaminikler ve bazen oksijen, intravenöz salin veya bronkodilatör ilaçlar ve gerekirse glukokortikoidlerin MABTHERA infüzyonu ve uygulanması Şiddetli reaksiyonlar için bkz.
Klinik çalışmalarda, MabThera subkutan formülasyonu ile tedavi edilen hastaların %50'sinden fazlasında uygulamayla ilgili reaksiyonlar gözlenmiştir. Subkutan enjeksiyondan sonraki 24 saat içinde meydana gelen reaksiyonlar başlıca eritem, kaşıntı, döküntü ve ağrı, şişme ve kızarıklık gibi enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarıydı ve genellikle hafif veya orta yoğunlukta (derece 1 veya 2) ve geçici nitelikteydi.
MabThera s.c. ile tedavi edilen hastalarda lokal cilt reaksiyonları çok yaygındı. klinik deneylerde. Semptomlar arasında ağrı, şişlik, sertlik, kanama, eritem, kaşıntı ve döküntü yer almıştır (bkz. bölüm 4.8). MabThera s.c. uygulamasından 24 saat sonra bazı lokal cilt reaksiyonları meydana geldi. MabThera deri altı formülasyonunun uygulanmasından sonra gözlemlenen lokal cilt reaksiyonlarının çoğu, hafif veya orta şiddetteydi ve spesifik bir tedavi olmaksızın düzeldi.
Subkutan MabThera enjeksiyonlarına başlamadan önce, tüm hastalara önceden MabThera intravenöz formülasyonu kullanılarak intravenöz infüzyon olarak tam doz MabThera verilmelidir. Tipik olarak, uygulamayla ilgili bir reaksiyon geliştirme riski en yüksek birinci döngüde gözlendi. Tedaviye intravenöz bir MABTHERA infüzyonu ile başlamak, intravenöz infüzyonu yavaşlatarak veya durdurarak uygulamaya yönelik reaksiyonların daha iyi yönetilmesini sağlayacaktır.
Hastalar, diğer formülasyona geçmeden önce intravenöz infüzyon yoluyla tam doz MabThera ile tedavi edilemiyorsa, başarılı bir şekilde tam doz verilinceye kadar sonraki tedavi kurslarına MABTHERA intravenöz formülasyonla devam etmeleri gerekecektir. MabThera subkutan formülasyona geçiş yalnızca ikinci veya sonraki tedavi döngülerinde gerçekleşebilir.
İntravenöz formülasyonda olduğu gibi, MabThera deri altı formülasyonu da hemen resüsitasyon ekipmanı bulunan bir ortamda ve deneyimli bir sağlık uzmanının dikkatli gözetimi altında uygulanmalıdır.Her MabThera dozundan önce bir ateş düşürücü/analjezik ilaç ve bir antihistamin ile premedikasyon uygulanmalıdır. subkutan formülasyon Glukokortikoidlerle premedikasyon da düşünülmelidir.
MABTHERA'nın subkutan uygulamasından sonra hastalar en az 15 dakika gözlemlenmelidir. En fazla aşırı duyarlılık reaksiyonu riski taşıyan hastalarda daha uzun bir gözlem süresi uygun olabilir.
Hastalara, tıbbi ürünün uygulanmasından sonra herhangi bir zamanda şiddetli aşırı duyarlılık veya sitokin salınım sendromunu düşündüren semptomlar geliştirirlerse, tedavi eden doktorlarıyla derhal temasa geçmeleri gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.
Kardiyak patolojiler
MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris, atriyal çarpıntı ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü vakaları meydana gelmiştir. Bu nedenle kalp hastalığı ve/veya kardiyotoksik kemoterapi öyküsü olan hastalar dikkatle izlenmelidir.
hematolojik toksisite
MabThera kendi başına miyelosupresif olmasa da, otolog kemik iliği trombosit nötrofilleri olan hastaların ve muhtemelen kemik iliği işlevi bozulmuş diğer risk gruplarının miyelotoksisiteyi indüklemeden tedavisi düşünülürken özel dikkat gösterilmelidir.
Nötrofil ve trombosit sayımı dahil tam kan sayımı, MABTHERA tedavisi sırasında düzenli olarak yapılmalıdır.
Enfeksiyonlar
MabThera ile tedavi sırasında ciddi, hatta ölümcül enfeksiyonlar meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.8). MabThera ciddi aktif enfeksiyonları olan hastalarda kullanılmamalıdır (örn. tüberküloz, sepsis ve fırsatçı enfeksiyonlar, bkz. bölüm 4.3).
Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü olan veya hastaları ciddi enfeksiyonlara daha da yatkın hale getirebilecek altta yatan koşulları olan hastalarda MABTHERA kullanımını düşünürken dikkatli olmalıdır (bkz. bölüm 4.8).
Ölümcül fulminan hepatit raporları dahil olmak üzere, MABTHERA intravenöz formülasyonu alan hastalarda hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu aynı zamanda sitotoksik kemoterapiye de maruz kalmıştır. MABTHERA tedavisine başlamadan önce tüm hastalarda hepatit B virüsü (HBV) taraması yapılmalı ve en azından HBsAg ve HBcAb testlerini içermelidir. Bu testler daha sonra yerel yönergelere göre diğer uygun belirteçlerle desteklenebilir. Aktif hepatit B enfeksiyonu olan hastalar MABTHERA ile tedavi edilmemelidir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalar (hem HBsAg hem HBcAb) hepatolog bir klinisyen tarafından değerlendirilmeli ve hepatit B reaktivasyonunu önlemek için yerel klinik standartlara göre izlenmeli ve takip edilmelidir.
MabThera'nın NHL'de pazarlama sonrası kullanımı sırasında çok nadir PML vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8) Çoğu hasta kemoterapi ile kombinasyon halinde veya hematopoietik kök hücre nakli programının bir parçası olarak rituksimab almıştır.
bağışıklama
MabThera tedavisini takiben canlı viral aşılarla bağışıklamanın güvenliği NHL hastaları için araştırılmamıştır ve canlı virüs aşıları ile aşılama önerilmemektedir.MabThera ile tedavi edilen hastalara canlı olmayan virüs aşıları yapılabilir.Ancak, canlı olmayan virüs aşılarına yanıt oranları azaltılabilir.Randomize olmayan bir çalışmada, monoterapi olarak MabThera intravenöz formülasyonu alan nüksetmiş düşük dereceli NHL hastaları, tedavi edilmeyen sağlıklı gönüllü kontrolleriyle karşılaştırıldığında, tetanoz güçlendirici antijenler (%16'ya kıyasla %16) ve Keyhole ile aşılamaya daha düşük yanıt oranına sahipti. Limpet Haemocyanin (KLH) neoantijenleri (antikor titresinde >2 kat artış için değerlendirildiğinde %69'a karşı %4).
Bir antijen paneline karşı tedavi öncesi antikor titrelerinin ortalaması (streptokok pnömoni, influenza A, kabakulak, kızamıkçık, su çiçeği) MabThera ile tedaviden sonra en az 6 ay sürdürüldü.
Cilt reaksiyonları
Bazıları ölümcül olan toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu) ve Stevens-Johnson sendromu gibi ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). MabThera kullanımıyla ilgili bu tür olaylarda tedavi kalıcı olarak kesilmelidir.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
Şu anda MabThera ile olası ilaç etkileşimleri hakkında sınırlı veri bulunmaktadır.
MABTHERA ile birlikte uygulamanın fludarabin veya siklofosfamidin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmadığı görülmektedir. Ayrıca fludarabin ve siklofosfamidin MabThera'nın farmakokinetiği üzerinde belirgin bir etkisi yoktur.
Romatoid artritli hastalarda metotreksat ile birlikte uygulamanın MabThera'nın farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.
Anti-fare veya anti-kimerik antikorlar (HAMA / HACA) geliştiren hastalar, diğer tanısal veya terapötik monoklonal antikorlarla tedavi edildiğinde alerjik veya aşırı duyarlılık reaksiyonları gösterebilir.
04.6 Hamilelik ve emzirme
Erkek ve kadın doğum kontrolü
B-hücresi tükenmiş hastalarda rituksimab uzun süre tutulduğundan, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi sırasında ve MABTHERA tedavisini takiben 12 aya kadar etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.
Gebelik
IgG immünoglobulinlerinin plasenta bariyerini geçtiği bilinmektedir.
MabThera'ya anne maruziyetini takiben insan bebeklerde B hücre seviyeleri klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Gebe kadınlarda yapılan çalışmalardan elde edilen yeterli ve iyi kontrollü veri bulunmamaktadır, ancak gebelik sırasında MABTHERA'ya maruz kalan annelerden doğan bebeklerde geçici B-hücresi tükenmesi ve lenfositopeni bildirilmiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda da benzer etkiler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3) Bu nedenle, olası yarar potansiyel riskten daha fazla olmadıkça MabThera hamile kadınlara uygulanmamalıdır.
Besleme zamanı
Rituksimabın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak maternal IgG insan sütüne geçtiğinden ve emziren maymunların sütünde rituksimab tespit edildiğinden, kadınlar MABTHERA tedavisi sırasında ve MABTHERA tedavisini takiben 12 ay boyunca emzirmemelidir.
Doğurganlık
Hayvan çalışmaları, rituksimab veya rekombinant insan hiyalüronidazının (rHuPH20) üreme organları üzerinde herhangi bir zararlı etkisini ortaya koymamıştır.
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
Bugüne kadar bildirilen farmakolojik aktivite ve advers reaksiyonlar, MabThera'nın araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde hiçbir etkisinin olmadığını veya ihmal edilebilir bir etkisinin olmadığını göstermesine rağmen, MABTHERA'nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerine ilişkin herhangi bir çalışma yapılmamıştır.
04.8 İstenmeyen etkiler
Bu paragrafta sağlanan bilgiler, MabThera'nın onkolojide kullanımı ile ilgilidir.
Otoimmün endikasyonlarla ilgili bilgi için MabThera intravenöz formülasyonunun SmPC'sine bakın.
Güvenlik profilinin özeti
Klinik geliştirme programı sırasında, MabThera subkutan formülasyonunun güvenlik profili, lokal cilt reaksiyonları dışında intravenöz formülasyonunkiyle karşılaştırılabilirdi.
MabThera deri altı formülasyonu ile tedavi edilen hastalarda enjeksiyon bölgesi reaksiyonları dahil lokal cilt reaksiyonları çok yaygındı. Faz III çalışmasında SABRINE (BO22334), MabThera deri altı formülasyonu ile tedavi edilen hastaların %20'sinden fazlasında lokal cilt reaksiyonları rapor edilmiştir. MabThera deri altı formülasyon kolundaki en yaygın lokal cilt reaksiyonları enjeksiyon yerinde eritem (%13), enjeksiyon yerinde ağrı (%7), enjeksiyon yerinde ödem (%4) idi. Subkütan uygulamayı takiben gözlemlenen olaylar, MABTHERA subkutan formülasyonun ilk uygulamasını takiben derece 3 lokal cilt reaksiyonu (enjeksiyon bölgesinde döküntü) bildiren bir hasta dışında hafif veya orta olmuştur (Döngü 2). MABTHERA subkutan formülasyon kolu, ilk subkutan uygulama döngüsünde (Döngü 2), ardından ikinci döngüde daha sıktı ve sonraki enjeksiyonlarla insidans azaldı.
MabThera deri altı formülasyonunun kullanımında bildirilen advers reaksiyonlar
MabThera deri altı formülasyonunun uygulanmasıyla ilgili akut reaksiyon riski, foliküler lenfomalı hastalarda indüksiyon ve idame fazı (SABRINE BO22334) ve tek başına idame fazı (SparkThera BP22333) sırasında yürütülen iki açık etiketli klinik çalışmada değerlendirilmiştir. SABRINA çalışmasında, MABTHERA subkutan formülasyon uygulamasını takiben iki hastada (%2) uygulamayla ilgili ciddi reaksiyonlar (Derece ≥3) bildirilmiştir. Bu olaylar enjeksiyon bölgesinde kızarıklık ve 3. derece ağız kuruluğuydu.
SparkThera çalışmasında, uygulamayla ilgili ciddi reaksiyonlar bildirilmemiştir.
MabThera intravenöz formülasyonunun kullanımında bildirilen advers reaksiyonlar
Hodgkin dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi konusunda deneyim
Hodgkin dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide MabThera'nın genel güvenlilik profili, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözetimde hastalardan alınan verilere dayanmaktadır. Bu hastalar monoterapi olarak (indüksiyon tedavisi veya indüksiyon sonrası idame tedavisi olarak) veya kemoterapi ile kombinasyon halinde MABTHERA ile tedavi edilmiştir.
MABTHERA alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (ADR'ler), ilk infüzyon sırasında çoğu hastada meydana gelen infüzyon reaksiyonlarıdır.İnfüzyonla ilişkili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla önemli ölçüde azalır ve sekiz dozdan sonra %1'den azdır. MabThera'nın fotoğrafı.
Klinik çalışmalarda tedavi edilen NHL hastalarının yaklaşık %30-55'inde ve klinik çalışmalarda tedavi edilen KLL hastalarının %30-50'sinde bulaşıcı olaylar (esas olarak bakteriyel ve viral) meydana geldi.
En sık bildirilen veya gözlenen ciddi advers ilaç reaksiyonları şunlardı:
• İnfüzyon reaksiyonları (sitokin salınım sendromu ve tümör lizis sendromu dahil, bkz. bölüm 4.4).
• Enfeksiyonlar (bkz. bölüm 4.4).
• Kardiyovasküler bozukluklar (bkz. bölüm 4.4).
Bildirilen diğer ciddi ADR'ler arasında hepatit B reaktivasyonu ve PML bulunur (bkz. bölüm 4.4).
Tek başına veya kemoterapi ile kombinasyon halinde MABTHERA ile bildirilen advers etkilerin sıklıkları Tablo 1'de özetlenmiştir. Her bir sıklık sınıfı içinde, istenmeyen etkiler azalan şiddet sırasına göre sunulmuştur Sıklık çok yaygın (≥ 1/10), yaygın ( ≥1 / 100,
Yalnızca pazarlama sonrası gözetim sırasında tanımlanan ve sıklığı tahmin edilemeyen ADR'ler, "bilinmeyen" sıklık altında listelenmiştir.
Bir tablo şeklinde advers reaksiyonların listesi
Tablo 1 Monoterapi / idame olarak veya kemoterapi ile kombinasyon halinde MABTHERA ile tedavi edilen NHL ve KLL hastalarında klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası gözetim sırasında rapor edilen ADR'ler
Aşağıdaki terimler klinik deneyler sırasında yan etkiler olarak rapor edilmiştir, ancak "kontrol kollarına kıyasla MabThera kollarında benzer veya daha düşük bir insidans ile rapor edilmiştir: hematolojik toksisite, nötropenik enfeksiyon, idrar yolu enfeksiyonu, duyusal rahatsızlıklar, ateş.
MabThera intravenöz formülasyonu ile yapılan klinik çalışmalarda hastaların %50'sinden fazlasında infüzyon reaksiyonunu düşündüren belirti ve semptomlar bildirilmiştir ve bunlar esas olarak ilk infüzyon sırasında, genellikle ilk iki saat içinde gözlenmiştir.Bu semptomlar başlıca ateş, titreme ve üşümeydi. Diğer semptomlar arasında kızarma, anjiyoödem, bronkospazm, kusma, mide bulantısı, ürtiker/döküntü, asteni, baş ağrısı, boğaz tahrişi, rinit, kaşıntı, ağrı, taşikardi, hipertansiyon, hipotansiyon, dispne, dispepsi, asteni ve tümör lizisi semptomları bulunur. infüzyon reaksiyonları (bronkospazm, hipotansiyon gibi) vakaların %12'sine kadar meydana geldi. Bazı vakalarda bildirilen ilave reaksiyonlar miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut geri dönüşümlü trombositopenidir. Anjina pektoris veya konjestif kalp yetmezliği veya ciddi kalp rahatsızlıkları (kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon), pulmoner ödem, çoklu organ yetmezliği, tümör lizis sendromu, sitokin salınım sendromu, böbrek yetmezliği ve solunum yolu hastalığı gibi önceden var olan kalp rahatsızlıklarının alevlenmesi başarısızlık daha düşük veya bilinmeyen bir sıklıkta bildirilmiştir. İnfüzyonla ilişkili semptomların insidansı, müteakip intravenöz infüzyonlarla önemli ölçüde azaldı ve
Bir dizi advers reaksiyonun tanımı
Enfeksiyonlar
MabThera, hastaların yaklaşık %70-80'inde B hücre deplesyonunu indükler, ancak bu olay hastaların sadece küçük bir kısmında serum immünoglobulininde bir azalma ile ilişkilendirilmiştir.
Lokalize kandida ve ayrıca Herpes zoster enfeksiyonları "randomize çalışmalarda MabThera kolunda daha yüksek insidansta bildirilmiştir. MabThera monoterapisi ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %4'ünde ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. Tüm enfeksiyonların daha yüksek sıklıkları. Derece 3 veya Gözleme kıyasla 2 yıla kadar MabThera ile idame tedavisi sırasında 4 enfeksiyon gözlenmiştir. 2 yıllık tedavi süresi boyunca bildirilen enfeksiyonlar açısından kümülatif toksisite olmamıştır. Ayrıca, MABTHERA tedavisi sırasında, bazıları ölümcül olan, hem yeni, hem de yeniden aktive olan veya alevlenen diğer ciddi viral enfeksiyonlar bildirilmiştir. Çoğu hasta, MABTHERA'yı kemoterapi ile kombinasyon halinde veya hematopoietik kök hücre naklinin bir parçası olarak almıştır. Bu ciddi viral enfeksiyonların örnekleri, herpes virüsünün (Sitomegalovirüs, Varicella Zoster virüsü ve Herpes Simplex), JC virüsü (PML) ve hepatit C virüsünün neden olduğu enfeksiyonlardır.Klinik denemeler sırasında, ölümle sonuçlanan PML vakaları da rapor edilmiştir. Hastalığın ilerlemesi ve yeniden tedavi Çoğunluğu sitotoksik kemoterapi ile kombinasyon halinde MABTHERA alan hastalarda meydana gelen hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir Kaposi sarkomunun ilerlemesi gözlenmiştir. vakalar onaylanmamış endikasyonlarda meydana geldi ve hastaların çoğu HIV pozitifti.
Hematolojik advers reaksiyonlar
4 hafta boyunca monoterapi olarak uygulanan MABTHERA'nın kullanıldığı klinik çalışmalarda, hastaların küçük bir kısmında hematolojik anormallikler meydana geldi ve bunlar genellikle hafif ve geri dönüşümlüydü. Hastaların %4.2'sinde şiddetli (grade 3/4) nötropeni, %1.1'inde anemi ve %1.7'sinde trombositopeni bildirilmiştir. MABTHERA ile 2 yıla kadar idame tedavisi sırasında, lökopeni (%5'e karşı %2, derece 3/4) ve nötropeni (%10'a karşı %4, derece 3/4) "gözlemdekinden daha yüksek insidansta" rapor edilmiştir. Trombositopeni insidansı düşüktü (
Kardiyovasküler advers reaksiyonlar
Tek başına MABTHERA ile yapılan klinik çalışmalarda, en sık bildirilen olaylar olarak hipotansiyon ve hipertansiyonu olan hastaların %18.8'inde kardiyovasküler reaksiyonlar bildirilmiştir. İnfüzyon sırasında 3. veya 4. derece aritmiler (ventriküler ve supraventriküler taşikardi dahil) ve anjina pektoris vakaları bildirilmiştir. İdame tedavisi sırasında, tedavi edilen hastalar arasında derece 3/4 kardiyak bozuklukların insidansı karşılaştırılabilir olmuştur. MABTHERA ve gözlem ile Kardiyak olaylar MABTHERA ile tedavi edilen hastaların %3'ünde derece 3 ve 4 kardiyak aritmilere, özellikle taşikardi ve atriyal çarpıntı/fibrilasyon gibi supraventriküler aritmilere kıyasla ciddi advers olaylar (atriyal fibrilasyon, miyokard enfarktüsü, sol ventrikül yetmezliği ve miyokardiyal iskemi dahil) bildirilmiştir. R-CHOP grubunda CHOP grubuna (3 hasta, %1,5) göre daha yüksek (14 hasta, %6,9) MabThera infüzyonu bağlamında meydana geldi veya ateş, enfeksiyon, akut miyokardiyal enfarktüs veya ön solunum ve kardiyovasküler hastalık var olan. Kalp yetmezliği, miyokard hastalığı ve koroner arter hastalığının belirtileri dahil olmak üzere diğer 3. ve 4. derece kardiyak olayların insidansı açısından R-CHOP ve CHOP grupları arasında hiçbir fark gözlenmedi.
Solunum sistemi
Bazıları ölümcül olan interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir.
nörolojik bozukluklar
Tedavi periyodu sırasında (sekiz siklusa kadar R-CHOP dahil indüksiyon tedavisi fazı), R-CHOP ile tedavi edilen ve tümü kardiyovasküler risk faktörleri olan dört hasta (%2), tedavinin ilk kürü sırasında serebrovasküler tromboembolik kazalar yaşadı. Diğer tromboembolik olayların insidansı açısından tedavi grupları arasında fark yoktu, buna karşılık CHOP grubunda üç hastada (%1.5) hepsi takip döneminde meydana gelen serebrovasküler olaylar yaşadı.
Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) / arka geri dönüşümlü lökoensefalopati sendromu (RPLS) vakaları bildirilmiştir. İşaretler ve semptomlar, ilişkili hipertansiyon olsun veya olmasın, görme bozuklukları, baş ağrısı, nöbetler ve zihinsel durumdaki değişiklikleri içeriyordu. PRES / RPLS teşhisi, beyin görüntüleme ile doğrulama gerektirir. Bildirilen vakalar, hastanın eşlik eden hastalık durumu, hipertansiyon, immünosupresif tedavi ve/veya kemoterapi dahil olmak üzere PRES / RPLS için tanınan risk faktörlerine sahipti.
Gastrointestinal bozukluklar
Hodgkin dışı lenfoma tedavisi için MabThera alan hastalarda bazı durumlarda önde gelen gastrointestinal perforasyon gözlenmiştir. Bu vakaların çoğunda MabThera kemoterapi ile birlikte uygulandı.
IgG seviyeleri
Nükseden/refrakter foliküler lenfomada idame tedavisinde MABTHERA'nın değerlendirildiği klinik çalışmada, medyan IgG seviyeleri normalin alt sınırının (LLN) altındaydı (
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Bazıları ölümcül olan toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu) ve Stevens Johnson sendromu vakaları çok nadiren bildirilmiştir.
Hasta alt popülasyonları - MabThera monoterapisi
Yaşlı hastalar (≥ 65 yaş):
Tüm dereceli ve dereceli 3/4 ADR'lerin insidansı yaşlılarda genç hastalara göre benzerdi (
Hacimli hastalık:
"Hacimli hastalığı olan hastalarda, hacimli hastalığı olmayan hastalara göre daha yüksek dereceli 3/4 ADR insidansı vardı (%25.6'ya karşı %15.4). Tüm dereceli ADR'lerin insidansı bu iki grupta benzerdi.
geri çekilme:
Daha sonraki MABTHERA kürleri ile yeniden tedavi sırasında ADR bildiren hastaların oranı, ilk maruziyet sırasında ADR bildiren hastaların oranına benzerdi (tüm derece ve derece 3/4 ADR'ler).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine imkan verdiği için önemlidir. Sağlık profesyonellerinden şüpheli advers reaksiyonları ulusal raporlama sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenir. "adres http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Doz aşımı
Onaylanmış dozdan daha yüksek dozlarda MabThera intravenöz formülasyonu ile insan klinik deneylerinden elde edilen sınırlı deneyim vardır. Bugüne kadar insanlarda test edilen en yüksek intravenöz MabThera dozu 5000 mg'dır (2250 mg/m2), kronik lenfositik lösemili hastalarda artan doz çalışmasında test edilmiştir Ek güvenlik sinyalleri tanımlanmamıştır.
Doz aşımı semptomları yaşayan hastalar infüzyonu derhal durdurmalı ve dikkatle izlenmelidir.
MabThera deri altı formülasyonu ile yürütülen SABRINA (BO22334) klinik çalışmasında, üç hastaya yanlışlıkla intravenöz olarak rituksimabın subkutan formülasyonu, yan etkiler olmaksızın maksimum 2780 mg doza kadar uygulanmıştır.
Doz aşımı semptomları yaşayan veya ilaç hatası yaşayan hastalar yakından izlenmelidir.
Pazarlama sonrası beş MabThera doz aşımı vakası rapor edilmiştir. Bunlardan üçü herhangi bir yan etki bildirmedi. Bildirilen iki yan etki, 1.8 g doz rituksimab ile grip benzeri semptomlar ve 2 g doz rituksimab ile ölümle sonuçlanan solunum yetmezliğiydi.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar, ATC kodu: L01X C02
MabThera deri altı formülasyonu, birlikte uygulanan deri altından uygulanan ilaçların dağılımını ve emilimini artırmak için kullanılan bir enzim olan rekombinant insan hiyalüronidaz (rHuPH20) içerir.
Rituximab, pre-B lenfositlerinde ve olgun B lenfositlerinde bulunan glikosile edilmemiş bir fosfoprotein olan CD20 transmembran antijenine spesifik olarak bağlanır Antijen, Hodgkin olmayan tüm B hücreli lenfomaların > %95'inde eksprese edilir.
CD20 normal ve neoplastik B hücrelerinde bulunur, ancak hematopoietik kök hücrelerde, pro-B hücrelerde, normal plazma hücrelerinde veya diğer normal dokularda bulunmaz. Antijen, antikora bağlandığında içselleştirilmez ve hücre yüzeyinden salınmaz.CD20 kanda serbest bir antijen olarak dolaşmaz ve bu nedenle antikor bağlanmasıyla rekabet etmez.
Rituksimabın Fab alanı, B lenfositleri üzerindeki CD20 antijenine bağlanır ve Fc alanı, B hücresi lizisine neden olmak amacıyla bağışıklık sisteminin efektör fonksiyonlarını aktive edebilir Efektör aracılı hücre lizizinin olası mekanizmaları arasında sitotoksisite komplemana bağımlı (CDC) bulunur ) granülositlerin, makrofajların ve NK hücrelerinin yüzeyinde bir veya daha fazla Fcg reseptörünün aracılık ettiği C1q ve antikora bağlı hücresel sitotoksisiteye (ADCC) bağlanma yoluyla. Rituksimabın B lenfositleri üzerindeki CD20 antijenine bağlanmasının da apoptoz yoluyla hücre ölümünü indüklediği gösterilmiştir.
MabThera'nın ilk dozunun uygulanmasının ardından periferik B hücre sayıları normalin altına düştü. Hematolojik kanserler için tedavi edilen hastalarda, B-hücresi iyileşmesi tedaviden sonraki 6 ay içinde başlamış ve bazı hastalarda iyileşme daha uzun olabilse de (ortanca iyileşme 23 aya kadar) olmakla birlikte, genellikle tedavinin tamamlanmasından sonra 12 ay içinde normal seviyelere dönmüştür. indüksiyon tedavisinden sonra). Romatoid artritli hastalarda, 14 gün arayla her biri 1000 mg'lık iki MABTHERA infüzyonunun ardından periferik kan B hücrelerinin hemen tükenmesi gözlendi. Periferik B hücre sayıları 24. haftadan itibaren artmaya başlar ve hem MABTHERA monoterapi hem de metotreksat ile kombinasyon halinde verildiğinde 40. haftada çoğu hastada repopülasyon belirtileri görülür.
Hodgkin dışı lenfomada MabThera subkutan formülasyonunun klinik deneyimi
Hodgkin dışı lenfomada MABTHERA subkutan formülasyonun klinik deneyimi, foliküler lenfomalı hastalarda yapılan bir faz III çalışmasından (SABRINA BO22334) ve foliküler lenfomalı hastalarda yürütülen bir faz Ib doz belirleme / doğrulama çalışmasından (SparkThera BP22333) elde edilen verilere dayanmaktadır. .BP22333 çalışmasının sonuçları bölüm 5.2'de sunulmuştur.
BO22334 (SABRINA) Çalışması
Daha önce tedavi görmemiş foliküler lenfomalı hastalarda, farmakokinetik profilin aşağı olmadığının yanı sıra MabThera'nın etkililiği ve güvenliliğini araştırmak için iki aşamalı, açık etiketli, kontrollü, randomize, çok merkezli ve uluslararası bir klinik çalışma yürütülmüştür. CHOP veya CVP rejimi ile kombinasyon halinde deri altı formülasyonu ile CHOP veya CVP rejimi ile kombinasyon halinde MabThera intravenöz formülasyonu.
İlk aşamanın amacı, her 3 haftada bir indüksiyon tedavisinin bir parçası olarak uygulandığında MabThera deri altı formülasyonunun serum Ctrough seviyeleri ile sonuçlanan rituksimab sc dozunu belirlemekti (bkz. bölüm 5.2). CD20-pozitif derece 1, 2 veya 3a foliküler lenfoma olanlar dahil edildi (n = 127).
Aşama 2'nin amacı, evre 1'de tanımlanan 1400 mg'lık subkutan doz kullanılarak intravenöz rituksimab ile karşılaştırıldığında MabThera deri altı formülasyonunun kullanımına ilişkin ek etkinlik ve güvenlik verileri sağlamaktır. CD20 pozitif derece 1, 2 veya 3a (n = 283).
Genel çalışma tasarımı her iki aşama için de aynıydı ve hastalar aşağıdaki iki tedavi grubuna randomize edildi:
• MabThera subkutan formülasyonu (n = 205): MabThera intravenöz formülasyonunun ilk döngüsü artı her 3 haftada bir uygulanan 8 döngüye kadar CHOP veya CVP kemoterapisi ile kombinasyon halinde 7 döngü MabThera subkutan formülasyonu.
MabThera intravenöz formülasyon, 375 mg/m2 vücut yüzey alanı standart dozunda kullanıldı.
MabThera deri altı formülasyonu, 1400 mg'lık sabit bir dozda uygulandı.
En azından kısmi yanıt (PR) elde eden hastalar, 24 ay boyunca her 8 haftada bir uygulanan MabThera subkutan formülasyonu ile idame tedavisine dahil edildi.
• MabThera intravenöz formülasyonu (n = 205): Her 3 haftada bir uygulanan 8 döngüye kadar, CHOP veya CVP kemoterapisi ile kombinasyon halinde 8 döngü MabThera intravenöz formülasyonu.
MabThera intravenöz formülasyonu, 375 mg/m2'lik standart dozda kullanıldı.
En az bir PR elde eden hastalar, 24 ay boyunca 8 haftada bir uygulanan MabThera intravenöz formülasyonu ile idame tedavisine dahil edildi.
SABRINA çalışmasının 1. ve 2. evresindeki 410 hastanın genel analizindeki tahmini genel yanıt oranı Tablo 2'de gösterilmektedir.
Tablo 2 SABRINA (BO22334) tahmini yanıt oranı (Nüfus Tedavi Amaçlı)
ORR - Genel Yanıt Oranı
CRR - Tam Yanıt Oranı
Keşif analizi, BSA, kemoterapi ve cinsiyet için alt grup yanıt oranının ITT popülasyonundan önemli ölçüde farklı olmadığını gösterdi.
immünojenisite
MabThera subkutan formülasyonunun klinik geliştirme programından elde edilen veriler, subkutan uygulamadan sonra anti-rituksimab antikoru (HACA) oluşumunun intravenöz uygulamadan sonra gözlemlenenle karşılaştırılabilir olduğunu göstermektedir. SABRINA (BO22334) çalışmasında, sc formülasyonu tedavi grubunda tedaviye bağlı / artan anti-rituksimab antikorlarının insidansı düşüktü ve iv tedavi grubunda gözlemlenene benzerdi (sırasıyla % 2'ye karşı %1). anti-rHuPH20 antikorlarının insidansı, ev formülasyonu ile tedavi grubunda %6 iken, sc formülasyonu ile tedavi grubunda %9 idi ve anti-rHuPH20 antikorları için pozitif test edilen hastaların hiçbiri nötralize edici antikorlar için pozitif test edilmedi.
Görünüşe göre anti-rituksimab veya anti-rHuPH20 antikorlarının mevcudiyeti, güvenlik veya etkinlik üzerinde hiçbir etkiye sahip değildi.
Anti-rHuPH20 antikorlarına sahip olduğu tespit edilen hastaların genel yüzdesi, her iki kohortta da takip süresi boyunca genel olarak sabit kalmıştır. MabThera deri altı formülasyonu ile tedaviyi takiben HACA veya anti-rHuPH20 antikorlarının gelişiminin klinik önemi bilinmemektedir.
Görünüşe göre anti-rituksimab veya anti-rHuPH20 antikorlarının mevcudiyeti, güvenlik veya etkinlik üzerinde hiçbir etkiye sahip değildi [SABRINE].
Hodgkin dışı lenfomada infüzyonluk çözelti için MabThera konsantresinin klinik deneyimi
Foliküler lenfoma
İlk tedavi, kemoterapi ile kombinasyon halinde
Açık etiketli, randomize bir klinik çalışmada, daha önce tedavi edilmemiş foliküler lenfomalı toplam 322 hasta, CVP kemoterapisine (siklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin 1.4 mg/m2, 1. günde maksimum 2 mg'a kadar) ve prednizolon tedavisine randomize edilmiştir. 1-5. günlerde her 3 haftada bir 8 siklus için 40 mg/m2/gün veya CVP (R-CVP) ile kombinasyon halinde MabThera 375 mg/m2. MabThera, her tedavi döngüsünün ilk gününde uygulandı. Toplam 321 hasta (162 R-CVP, 159 CVP) tedavi gördü ve etkinlik açısından analiz edildi.Hastaların medyan takibi 53 aydı. tedavi başarısızlığına (27 aya karşı 6.6 ay, p
Genel sağkalıma ilişkin tedavi grupları arasındaki fark, önemli bir klinik fark gösterdi (p = 0.029, merkeze göre sınıflandırılan log-sıra testi): 53 aylık sağkalım oranı, R-CVP grubundaki hastalar için %80,9 iken, hastalar için %71.1 idi. CVP grubunda.
MabThera'yı CVP olmayan kemoterapi rejimleri (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) ile kombinasyon halinde kullanan diğer üç randomize çalışmanın sonuçları da yanıt oranlarında, zamana bağlı parametrelerde ve genel sağkalımda önemli gelişmeler olduğunu göstermiştir. Dört çalışmanın hepsinden elde edilen en önemli sonuçlar Tablo 3'te özetlenmiştir.
Tablo 3 Foliküler lenfomada farklı kemoterapi rejimleriyle MabThera'nın yararını değerlendiren dört randomize faz III çalışmasından elde edilen önemli bulguların özeti
EFS - Olaysız Hayatta Kalma.
TTP - İlerleme veya ölüm zamanı. PFS - İlerlemesiz Hayatta Kalma. TTF - Tedavi başarısızlığı zamanı. İşletim sistemi oranları - Analizler sırasında hayatta kalma oranları.
Bakım tedavisi
Daha önce tedavi edilmemiş foliküler lenfoma
Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli, faz III bir çalışmada, daha önce tedavi edilmemiş ilerlemiş foliküler lenfomalı 1193 hasta, R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) veya R -FCM ( n = 44), araştırmacının seçimine göre. 1018'i MabThera ile idame tedavisine (n = 505) veya gözleme (n = 513) randomize edilen toplam 1078 hasta indüksiyon tedavisine yanıt verdi.İki tedavi grubu, başlangıçtaki özellikler ve hastalık durumu açısından iyi dengelenmiştir. MabThera ile tedavi, hastalık progresyonuna kadar veya 2 yıla kadar her 2 ayda bir 375 mg/m2 vücut yüzey alanı dozunda uygulanan tek bir MabThera infüzyonundan oluşuyordu.
Randomizasyondan itibaren 25 aylık medyan gözlem süresinden sonra, MabThera ile idame tedavisi, daha önce tedavi edilmemiş saç folikülleri lenfomalı hastalarda gözleme kıyasla araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PFS) birincil son noktasında klinik olarak anlamlı ve istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme sağladı. (Tablo 4).
MabThera idame tedavisinden ayrıca olaysız sağkalım (EFS), sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçen süre (TNLT), sonraki kemoterapiye kadar geçen süre (TNCT) ve genel yanıt oranı (ORR) gibi ikincil sonlanım noktaları için de önemli fayda gözlemlendi. 4). Birincil analizin sonuçları daha uzun bir takip ile doğrulandı (medyan gözlem süresi: 48 ay) ve 25 ve 48 aylık takip periyotları arasındaki karşılaştırmayı göstermek için Tablo 4'e eklendi.
Tablo 4 Bakım aşaması: 48 aylık medyan gözlem süresinden sonra gözleme karşı MabThera etkinlik sonuçlarına genel bakış (25 aylık medyan gözlem süresine dayalı birincil analiz sonuçlarıyla karşılaştırıldığında)
* Bakım/gözlem sonunda; # ki-kare testlerinden elde edilen p değerleri.
Parantez içindeki değerler, 25 aylık medyan gözlem süresine karşılık gelir (birincil analiz). Parantez dışındaki değerler, 48 aylık medyan gözlem süresine karşılık gelir (güncellenmiş analiz).
PFS: progresyonsuz sağkalım; EFS: olaysız hayatta kalma; OS: genel hayatta kalma; TNLT: bir sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçen süre; TNCT: bir sonraki kemoterapi tedavisine kadar geçen süre; ORR: genel yanıt oranı: NR: klinik kesinti sırasında ulaşılmadı; VEYA: olasılık oranı.
MabThera ile idame tedavisi, test edilen tüm önceden tanımlanmış alt gruplarda tutarlı yarar sağlamıştır: cinsiyet (erkekler, kadınlar), yaş (= 60 yıl), FLIPI skoru (= 3), indüksiyon tedavisi (R-CHOP, R-CVP veya R-FCM) ve indüksiyon tedavisine yanıtın kalitesinden bağımsız olarak (CR, CRu veya PR). İdame tedavisinin yararına ilişkin keşif analizleri, yaşlı hastalarda (> 70 yaş) daha az belirgin bir etki gösterdi, ancak örneklem boyutu küçüktü.
Nükseden / dirençli foliküler lenfoma
Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli, faz III bir çalışmada, nüksetmiş / refrakter foliküler lenfomalı 465 hasta birinci aşamada CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizolon; n = 231) ile indüksiyon tedavisine randomize edildi o MabThera artı CHOP (R CHOP, n = 234). İki tedavi grubu, temel hastalık özellikleri ve durumu açısından iyi dengelenmiştir. İndüksiyon tedavisinden sonra tam veya kısmi remisyona ulaşan toplam 334 hasta, MabThera idame tedavisi (n=167) veya gözlem (n=167) için ikinci bir aşamaya randomize edilmiştir. MabThera ile idame tedavisi, hastalık progresyonuna kadar veya iki yıla kadar her 3 ayda bir uygulanan 375 mg/m2 vücut yüzey alanında tek bir MabThera infüzyonundan oluşuyordu.
Nihai etkililik analizi, çalışmanın her iki bölümüne randomize edilen tüm hastaları içermiştir. İndüksiyon fazına randomize edilen hastalar için 31 aylık medyan gözlem süresinden sonra, R-CHOP foliküler lenfomalı hastaların prognozunu önemli ölçüde iyileştirmiştir. bkz. Tablo 5).
Tablo 5 Başlangıç aşaması: CHOP ve R-CHOP etkinlik sonuçlarına genel bakış (ortalama gözlem süresi 31 ay)
1) Tahminler tehlike oranları ile hesaplanmıştır.
2) Araştırmacı tarafından değerlendirilen en son tümör yanıtı. "Yanıt" için "birincil" istatistiksel test, CR'ye karşı PR'ye karşı yanıt vermemenin trend testiydi (p
Kısaltmalar: NA, mevcut değil; ORR: genel yanıt oranı; CR: tam cevap; PR: kısmi yanıt.
Çalışmanın idame aşamasına randomize edilen hastalar için, randomizasyondan idameye kadar medyan gözlem süresi 28 aydı. MABTHERA ile idame tedavisi, tek başına gözlemle karşılaştırıldığında, birincil sonlanım noktası olan PFS'de (randomizasyondan idame, nüks, hastalık progresyonu veya ölüme kadar geçen süre) klinik olarak anlamlı ve istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme ile sonuçlandı (p
Tablo 6 İdame aşaması: gözleme karşı MabThera etkinlik sonuçlarına genel bakış (ortalama gözlem süresi 28 ay)
NR: ulaşılamadı; a: Yalnızca CR'ye ulaşan hastalar için geçerlidir.
MabThera idame tedavisinin yararı, indüksiyon rejimine (CHOP veya R-CHOP) veya indüksiyon tedavisine yanıtın kalitesine (CR veya PR) bakılmaksızın analiz edilen tüm alt gruplarda doğrulandı (Tablo 6). MABTHERA idame tedavisi, CHOP ile indüksiyon tedavisine yanıt veren her iki hastada da medyan PFS'yi önemli ölçüde uzatmıştır (medyan PFS 37.5 ay ve 11,6 ay, p
Diffüz büyük B hücreli Hodgkin dışı lenfoma
Randomize, açık etiketli bir çalışmada, diffüz büyük B hücreli lenfomalı toplam 399 daha önce tedavi görmemiş yaşlı hasta (60-80 yaş arası), standart CHOP kemoterapisi (siklofosfamid 750 mg/m2, doksorubisin 50 mg/m2, 1. günde maksimum 2 mg vinkristin 1,4 mg/m2 ve 1-5. günlerde her 3 haftada bir 40 mg/m2/gün prednizolon veya CHOP ile birlikte MabThera 375 mg/gün m2 ( R-CHOP). MabThera tedavi döngüsünün ilk gününde uygulandı.
Nihai etkinlik analizi, tüm randomize hastaları (197 CHOP, 202 R-CHOP) içermiştir ve medyan takip süresi yaklaşık 31 aydır.İki tedavi grubu, özellikler ve başlangıçta hastalık durumu açısından iyi dengelenmiştir. analiz, R-CHOP tedavisinin, olaysız sağkalım süresinde (birincil etkinlik parametresi; olayların ölüm, lenfoma nüksü veya ilerlemesi veya yeni anti-lenfoma tedavisinin başlatılması olduğu durumlarda) klinik olarak anlamlı ve istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme ile ilişkili olduğunu doğruladı. ) (p = 0.0001). Kaplan Meier'in medyan olaysız sağkalım süresi tahmini, R-CHOP kolunda 35 aya karşılık CHOP kolunda 13 aydı ve bu da %41'lik bir risk azalmasını temsil ediyordu. 24 ayda, genel sağkalım tahmini, R-CHOP kolunda %68,2 iken, CHOP kolunda %57.4 idi. Ortalama 60 aylık bir takip süresinde gerçekleştirilen genel sağkalım süresinin müteakip analizi, R-CHOP tedavisinin CHOP tedavisine göre faydasını doğruladı (p = 0.0071), bu da %32'lik bir risk azalmasını temsil ediyor.
Tüm ikincil parametrelerin (yanıt oranları, progresyonsuz sağkalım, hastalıksız sağkalım, yanıt süresi) analizi, CHOP'a kıyasla R-CHOP tedavisinin etkinliğini doğruladı. 8 döngüden sonra tam yanıt oranı R-CHOP grubunda %76.2 ve CHOP grubunda %62.4 idi (p = 0.0028). Hastalığın ilerleme riski %46 ve tekrarlama riski %51 oranında azaltıldı.
Tüm hasta alt gruplarında (cinsiyet, yaş, yaşa göre ayarlanmış IPI, Ann Arbor evresi, ECOG, β2-mikroglobulin, LDH, albümin, B semptomları, hacimli hastalık, ekstranodal bölgeler, kemik iliği tutulumu), tehlike oranları olaysız sağkalım ve genel sağkalım (R-CHOP vs CHOP) sırasıyla 0.83 ve 0.95'ten azdı. R-CHOP, yaşa göre düzeltilmiş IPI'ye göre hem yüksek hem de düşük riskli hastalarda daha iyi sonuç ile ilişkilendirildi.
Klinik laboratuvar verileri
Fare anti-protein antikor testinden (HAMA) geçen 67 hastadan hiçbir yanıt gözlenmedi HACA testine giren 356 hastanın %1,1'i (4 hasta) pozitif test etti.
Pediatrik popülasyon
Avrupa İlaç Ajansı, foliküler lenfomada pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında MabThera ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğundan feragat etmiştir Pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2.
05.2 "Farmakokinetik özellikler
absorpsiyon
Foliküler lenfoma hastalarında, tek doz subkutan MABTHERA uygulamasını takiben rituksimabın farmakokinetiği. 375 mg/m2, 625 mg/m2 ve 800 mg/m2 intravenöz MabThera ile karşılaştırılmıştır. 375 mg/m2. Subkutan uygulamayı takiben, rituksimab yavaş emilim gösterir ve uygulamadan yaklaşık 3 gün sonra maksimum konsantrasyonlara ulaşır. Popülasyon farmakokinetik analizinden %71'lik bir mutlak biyoyararlanım tahmin edilmiştir. Rituximab maruziyeti, subkutan olarak 375 mg/m2 ila 800 mg/m2 doz aralığında dozla orantılı bir şekilde artmıştır. eliminasyon yarı ömrü, her iki formülasyon için karşılaştırılabilirdi.
Stüdyo BP22333 (SparkThera)
İdame tedavisinin bir parçası olarak foliküler lenfomalı hastalarda MabThera subkutan formülasyonunun farmakokinetiğini, güvenliğini ve tolere edilebilirliğini araştırmak için iki aşamalı bir faz Ib klinik denemesi.
Aşama 2'de, indüksiyon aşamasında önceden MabThera intravenöz formülasyonuna yanıt veren foliküler lenfoma hastalarına, en az bir kür MabThera intravenöz formülasyonundan sonra, idame tedavisi sırasında subkutan enjeksiyon yoluyla 1400 mg'lık sabit bir dozda MabThera subkutan formülasyonu verildi.
Tablo 7, MabThera subkutan formülasyonu ve MabThera intravenöz formülasyonu için öngörülen medyan Cmax verilerinin karşılaştırmasını özetlemektedir.
Tablo 7: Çalışma BP22333 (SparkThera): Emilim - MabThera s.c.'nin farmakokinetik parametreleri vs MabThera e.v.
MabThera deri altı formülasyonu için medyan Tmax, intravenöz formülasyon için infüzyonun sonunda veya sonuna doğru Tmax ile karşılaştırıldığında yaklaşık 3 gündü.
BO22334 (SABRINA) Çalışması
Daha önce tedavi görmemiş foliküler lenfomalı hastalara, MABThera intravenöz formülasyonunun ilk kürünü takiben, kemoterapi ile kombinasyon halinde, indüksiyon fazı sırasında 3 haftalık aralıklarla subkutan olarak 1400 mg sabit dozda MABTHERA subkutan formülasyonu verildi. 7. döngüde, rituximab serum Cmax, iki tedavi kolu arasında benzerdi ve intravenöz (iv) formülasyon için sırasıyla 250.63 mcg / mL ve 236.82 mcg / mL geometrik ortalama (%CV) değerleri ve deri altı formülasyonu ( sc), 0,941'lik bir geometrik ortalama oran (Cmax, sc / Cmax, iv) ile sonuçlanır (%90 CI: 0.872, 1.015).
Dağıtım / Eliminasyon
Ctrough'un geometrik ortalaması ve BP22333 ve BO22334 klinik çalışmalarından elde edilen AUC'nin geometrik ortalaması Tablo 8'de özetlenmiştir.
Tablo 8: Dağılım / Eliminasyon - Subkutan MabThera'nın intravenöz MabThera'ya karşı farmakokinetik parametreleri
MabThera s.c. ile tedavi edilen foliküler lenfomalı 403 hasta üzerinde yürütülen bir "popülasyon farmakokinetik analizinde:ve/veya IV, tek başına veya kemoterapi ile kombinasyon halinde tek veya çoklu MABTHERA infüzyonları ile, spesifik olmayan klerens (CL1), B hücrelerinin veya tümör kütlesinin muhtemel katkısı ile ilk spesifik klirens (CL2) ve merkezi popülasyon tahminleri bölme dağılım hacmi (V1) sırasıyla 0.194 L / gün, 0.535 L / gün ve 4.37 L / gün olmuştur MabThera subkutan formülasyonunun medyan tahmini terminal eliminasyon yarı ömrü 29.7 güne eşittir (aralık: 9.9 - 91.2 gün) ). Analiz için veri seti, rituximab s.c. uygulanan 403 hastadan alınan 6003 ölçülebilir numuneyi içeriyordu. ve / veya i.v. klinik çalışmalarda BP22333 (277 hastadan 3736 numune) ve BO22334 (126 hastadan 2267 numune). Yirmi dokuz (%0.48) doz sonrası gözlem (tümü BP22333 çalışmasıyla ilgili) miktar belirleme sınırının altındaydı. Bazal B hücre sayıları dışında hiçbir ortak değişken eksik değer yoktur.Temel tümör kütlesi sadece BO22334 çalışmasında mevcuttu.
Özel popülasyonlar
BO22334 klinik çalışmasında, vücut yüzey alanı ile döngü 7'de rapor edilen konsantrasyonların oranı arasında, 3 haftada bir rituximab 1400mg subkutan formülasyonu ile her 3 haftada bir rituximab 375 mg/m2 intravenöz formülasyonu arasında bir etki gözlenmiştir. Düşük, orta ve yüksek vücut yüzey alanına sahip hastalarda sırasıyla 2.29, 1.31 ve 1.41'e eşittir (düşük VYA ≤ 1.70 m2; 1.70 m2 2; yüksek VSA ≥ 1.90 m2).
İlgili AUC raporları? 1.66, 1.17 ve 1.32'ye eşitti..
Rituksimabın farmakokinetiğinin klinik olarak yaş ve cinsiyetle ilgili olduğuna dair bir kanıt yoktur.
Sadece 13 hastada rituksimab antikorları saptandı ve kararlı durum klirensinde klinik olarak anlamlı bir artışa neden olmadı.
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
Rituximab'ın CD20 B hücre antijeni için oldukça spesifik olduğu bulundu.Sinomolgus maymununda yapılan toksisite çalışmaları, periferik kan ve lenf düğümü dokusunda B hücrelerinin beklenen ilaç tükenmesi dışında hiçbir etki göstermedi.
Sinomolgus maymununda 100 mg/kg'a kadar dozlarda (20-50 gebelik günlerinde tedavi) evrimsel toksisite çalışmaları yürütülmüştür ve rituksimaba bağlı fetal toksisite kanıtı bulunmadığını göstermiştir. Doğum sonrasına kadar korunan ve etkilenen yenidoğan hayvanlarda düşük IgG seviyeleri ile ilişkili olan fetüste B hücrelerinin doza bağlı ilaç tükenmesi gözlendi.Bu hayvanlarda B hücre sayıları normal seviyelere döndü.6 içinde normal değerler ayları doğdu ve bağışıklama reaksiyonlarını bozmadı.
Mutajenite çalışması için standart testler, bu çalışmalar bu molekül için ilgili olmadığı için gerçekleştirilmemiştir. Rituksimabın karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır.
Rituksimab veya rHuPH20'nin doğurganlık üzerindeki etkilerini belirlemek için özel bir çalışma yapılmamıştır. Sinomolgus maymununda yürütülen genel toksisite çalışmalarında, erkek ve dişilerde üreme organları üzerinde herhangi bir olumsuz etki gözlenmemiştir. Ayrıca, rHuPH20 için sperm kalitesi üzerinde herhangi bir etki bulunmadı.
Fare embriyofetal gelişim çalışmalarında, rHuPH20, insan terapötik maruziyetini yeterince aşan sistemik maruziyetlerde fetal ağırlığın azalmasına ve implant kaybına neden olmuştur.
rHuPH20'ye sistemik maruziyetten kaynaklanan dismorfojenez (yani teratojenisite) kanıtı yoktur.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
İnsan rekombinant hiyalüronidaz (rHuPH20)
L-histidin
L-histidin hidroklorür monohidrat
a, a-trehaloz dihidrat
L-metionin
polisorbat 80
Enjeksiyonlar için su.
06.2 Uyumsuzluk
MabThera deri altı formülasyonu ile propilen veya polikarbonat şırıngalar, paslanmaz çelik enjeksiyon ve transfer iğneleri veya polietilen Luer koni ekleri arasında herhangi bir uyumsuzluk gözlemlenmemiştir.
06.3 Geçerlilik süresi
30 ay
Flakondan şırıngaya aktarıldıktan sonra, MabThera subkutan formülasyon çözeltisi 2 °C - 8 °C'de 48 saat ve daha sonra dağınık gün ışığında 30 °C'de 8 saat fiziksel ve kimyasal olarak stabildir.
Mikrobiyolojik açıdan ürün hemen kullanılmalıdır. İlaç hemen kullanılmazsa, kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altında hazırlık yapılmalıdır. Kullanımdaki saklama süreleri ve uygulamadan önceki koşullar kullanıcının sorumluluğundadır.
06.4 Depolama için özel önlemler
Buzdolabında (2°C - 8°C) saklayınız. Kabı ışıktan korumak için dış kartonda saklayın.
Açıldıktan sonraki saklama koşulları için bkz. bölüm 6.3.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
Bütil kauçuk tıpalı, alüminyum contalı ve pembe tip plastik diskli Tip I şeffaf cam flakon hareket çekmek1400 mg / 11.7 mL mg rituksimab içerir.
Her paket bir flakon içerir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
MabThera steril, koruyucu içermeyen, pirojenik olmayan, tek kullanımlık şişelerde sağlanır. Şırıngaları ve diğer keskin nesneleri kullanmak ve imha etmek için aşağıdaki noktalara kesinlikle uyulmalıdır:
• İğneler ve şırıngalar asla tekrar kullanılmamalıdır.
• Tüm iğneleri ve şırıngaları bir kesici madde kabına (delinmeye dayanıklı atık kabı) koyun.
Kullanılmayan ilaçlar ve bu ilaçtan kaynaklanan atıklar yerel yönetmeliklere uygun olarak atılmalıdır.
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
Roche Kayıt Sınırlı
6 Şahin Yolu
Shire Parkı
Welwyn Bahçe Şehri
AL7 1TW
Birleşik Krallık
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
AB / 1/98/067/003
033315033
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
İlk izin tarihi: 2 Haziran 1998
Son yenileme tarihi: 2 Haziran 2008
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
Ocak 2015
11.0 RADYO İLAÇLARI İÇİN, İÇ RADYASYON DOZİMETRİSİNE İLİŞKİN TAM VERİLER
12.0 TELSİZ İLAÇLAR İÇİN, MUAF HAZIRLIK VE KALİTE KONTROLÜ HAKKINDA EK DETAYLI TALİMATLAR