Aktif Bileşenler: İnsan Papilloma Virüsü Aşısı [Tip 6, 11, 16, 18] (Rekombinant, adsorbe edilmiş)
Gardasil, enjeksiyon için süspansiyon
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
GARDASIL ENJEKTE EDİLEN SÜSPANSİYON
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
1 doz (0,5 ml) yaklaşık olarak şunları içerir:
Human Papillomavirus1 tip 6 L1 proteini 20 mcg
Human Papillomavirus1 tip 11 L1 proteini 40 mcg
Human Papillomavirus1 tip 16 L1 proteini 40 mcg
Human Papillomavirus1 tip 18 L1 proteini 20 mcg
1 İnsan Papilloma virüsü = HPV.
Maya hücreleri tarafından üretilen virüs benzeri parçacıklar şeklinde 2 L1 proteini (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (Suş 1895)) rekombinant DNA teknolojisi ile.
3 amorf alüminyum hidroksifosfat sülfat adjuvanı (0.225 miligram Al) üzerine adsorbe edildi.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM
Enjeksiyon için süspansiyon.
Çalkalamadan önce Gardasil beyaz bir çökelti ile berrak bir sıvı olarak görünebilir. İyice karıştırıldıktan sonra beyaz, yanardöner bir sıvı olarak görünür.
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
Gardasil, aşağıdakilerin önlenmesi için 9 yaşından itibaren kullanım için belirtilen bir aşıdır:
- kanser öncesi genital lezyonlar (serviks, vulva ve vajina), kanser öncesi anal lezyonlar, serviks kanserleri ve çeşitli onkojenik Human Papillomavirus (HPV) türlerinin neden olduğu anal kanserler
- Spesifik HPV tiplerinin neden olduğu genital lezyonlar (kondiloma acuminata)
Terapötik endikasyonlar için destekleyici verilerle ilgili önemli bilgiler için bölüm 4.4 ve 5.1'e bakın.
Gardasil'in kullanımı resmi tavsiyelere göre belirlenmelidir.
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
Dozaj
9-13 yaş arası bireyler dahil
Gardasil 2 dozluk bir programa göre (0,6 ayda 0,5 ml) uygulanabilir (bkz. bölüm 5.1).
İkinci doz aşı, ilk dozdan 6 aydan daha önce yapılırsa, her zaman üçüncü bir doz verilmelidir.
Alternatif olarak Gardasil, 3 dozluk bir programa göre (0, 2, 6 ayda 0,5 ml) uygulanabilir.
İkinci doz birinci dozdan en az bir ay sonra, üçüncü doz ise ikinci dozdan en az 3 ay sonra uygulanmalıdır. Her üç doz da 1 yıllık bir süre içinde uygulanmalıdır.
14 yaş ve üzeri bireyler
Gardasil, 3 dozluk bir programa göre uygulanmalıdır (0, 2, 6 ayda 0,5 ml).
İkinci doz birinci dozdan en az bir ay sonra, üçüncü doz ise ikinci dozdan en az 3 ay sonra verilmelidir. Her üç doz da 1 yıllık süre içinde uygulanmalıdır.
Gardasil'in kullanımı resmi tavsiyelere uygun olmalıdır.
Pediatrik popülasyon:
GARDASIL'in 9 yaşından küçük çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir Veri bulunmamaktadır (bkz. bölüm 5.1).
İlk doz Gardasil alan kişilerin aşılama sürecini Gardasil ile tamamlamaları önerilir (bkz. bölüm 4.4).
Bir rapel doz ihtiyacı belirlenmemiştir.
Uygulama yöntemi
Aşı, kas içi enjeksiyon yoluyla uygulanmalıdır. Tercih edilen bölge, üst kolun deltoid bölgesi veya uyluğun üst anterolateral bölgesidir.
Gardasil intravasküler olarak enjekte edilmemelidir. Subkutan ve intradermal uygulama çalışılmamıştır. Bu uygulama yöntemleri tavsiye edilmez (bkz. bölüm 6.6).
04.3 Kontrendikasyonlar
Etkin maddelere veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
Bir doz Gardasil aldıktan sonra aşırı duyarlılığa işaret eden semptomlar geliştiren kişiler, ek Gardasil dozları almamalıdır.
Akut şiddetli ateşli hastalığı olan kişilerde GARDASIL uygulaması ertelenmelidir. Ancak hafif bir üst solunum yolu enfeksiyonu veya hafif ateş gibi minör bir enfeksiyonun varlığı bağışıklama için bir kontrendikasyon değildir.
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
Bir deneği aşılama kararı, önceki HPV maruziyeti riskini ve aşılamanın potansiyel yararını hesaba katmalıdır.
Tüm enjekte edilebilir aşılarda olduğu gibi, aşının uygulanmasını takiben nadir görülen bir anafilaktik reaksiyon durumunda yeterli tıbbi tedavi her zaman hazır bulundurulmalıdır.
Senkop (bayılma), özellikle ergenlerde iğne enjeksiyonuna psikojenik bir yanıt olarak herhangi bir aşıdan sonra veya hatta öncesinde ortaya çıkabilir.Bu fenomene geçici görme bozuklukları, parestezi ve tonik hareketler gibi çeşitli nörolojik bozukluklar eşlik edebilir. İyileşme evresi Bu nedenle aşılı denekler aşı uygulandıktan sonra yaklaşık 15 dakika gözlem altında tutulmalıdır.
Bayılmanın neden olduğu yaralanmaları önlemek için yeterli prosedürlerin uygulanması önemlidir.
Diğer aşılarda olduğu gibi, Gardasil ile aşılama, aşılanmış tüm bireylerin korunmasını sağlamayabilir.
Gardasil yalnızca HPV tip 6, 11, 16 ve 18'in neden olduğu hastalıklara ve bazı ilgili HPV tiplerinin neden olduğu hastalıklara karşı sınırlı ölçüde koruma sağlayacaktır (bkz. bölüm 5.1). Bu nedenle cinsel yolla bulaşan hastalıklara karşı uygun önlemler alınmaya devam edilmelidir.
Gardasil sadece profilaktik kullanım için endikedir ve aktif enfeksiyonlar veya yerleşik klinik HPV hastalığı üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Gardasil'in terapötik bir etkiye sahip olduğu gösterilmemiştir. Bu nedenle aşı, serviks kanseri, serviks, vulva ve vajinanın yüksek dereceli displastik lezyonları veya genital siğillerin tedavisi için endike değildir. Aşı ayrıca Human Papillomavirus ile ilgili diğer mevcut lezyonların ilerlemesini önlemek için endike değildir.
Gardasil, aşılama sırasında aynı HPV tipi ile enfekte olan kişilerde aşı HPV tipine bağlı yaralanmayı önlemez (bkz. bölüm 5.1).
Gardasil'in yetişkin kadınlarda kullanımı için, farklı coğrafi bölgelerdeki HPV tiplerinin prevalansının değişkenliği dikkate alınmalıdır.
Aşılama rutin servikal taramanın yerini almaz. Hiçbir aşı %100 etkili olmadığından ve Gardasil her tür HPV'ye veya önceden var olan HPV enfeksiyonlarına karşı koruma sağlamadığından, rutin servikal tarama kritik olmaya devam eder ve yerel önerilere göre yapılmalıdır.
Aşının güvenliği ve immünojenisitesi, 7 ila 12 yaşları arasında bilinen İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü (HIV) enfeksiyonu olan kişilerde değerlendirilmiştir (bkz. bölüm 5.1). Güçlü immünosupresif tedavi kullanımı, genetik bir kusur veya diğer nedenlerle bağışıklık tepkisi azalmış kişiler aşıya yanıt vermeyebilir.
Bu aşı, trombositopeni veya başka herhangi bir pıhtılaşma bozukluğu olan kişilere, intramüsküler uygulamayı takiben kanama meydana gelebileceğinden, dikkatle uygulanmalıdır.
Koruma süresini belirlemek için şu anda uzun vadeli uzatma çalışmaları devam etmektedir (bkz. bölüm 5.1).
Gardasil'in diğer HPV aşıları ile değiştirilebilirliğini destekleyecek hiçbir güvenlik, immünojenisite veya etkinlik verisi bulunmamaktadır.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
Tüm klinik çalışmalarda, ilk aşı dozundan önceki 6 ay içinde immünoglobulinler veya insan kan ürünleri almış olan denekler hariç tutulmuştur.
Diğer aşılarla birlikte kullanın
Gardasil'in hepatit B (rekombinant) aşısı ile birlikte (enjektabl aşılar için farklı enjeksiyon bölgelerinde) uygulanması, HPV tiplerine karşı bağışıklık tepkisini etkilemez. birlikte aşılama için ve tek başına uygulanan hepatit B aşısı için %97.5).
Ortalama geometrik anti-HBs antikor titreleri, birlikte uygulamada azalmıştır, ancak bu gözlemin klinik önemi belirlenmemiştir.
Gardasil, boğmaca [aselüler bileşen] (ap) ve/veya [inaktive] poliomyelit (IPV) (dTap aşıları, dT-IPV, dTap- ile birlikte difteri (d) ve tetanoz (T) içeren bir kombine güçlendirici aşı ile birlikte uygulanabilir. IPV) her aşının farklı bileşenlerine karşı bağışıklık tepkisine herhangi bir şekilde müdahale etmeden. Bununla birlikte, birlikte uygulama alan hasta grubunda anti-HPV GMT düzeylerinde daha düşük bir eğilim gözlendi.
Bu gözlemin klinik önemi bilinmemektedir. Bu veriler, Gardasil'in ilk dozu ile birlikte bir kombinasyon dTap-IPV aşısının uygulanmasıyla yürütülen bir klinik çalışmada gözlemlenen sonuçlara dayanmaktadır (bkz. bölüm 4.8).
GARDASIL'in yukarıda belirtilenler dışındaki aşılarla birlikte uygulanması çalışılmamıştır.
Hormonal kontraseptiflerle birlikte kullanın
Klinik çalışmalarda, Gardasil alan 16-26 yaş arası kadınların %57,5'i ve 24-45 yaş arası kadınların %31.2'si aşılama döneminde hormonal kontraseptif kullanmaktaydı. Hormonal kontraseptiflerin kullanımı, Gardasil'e karşı bağışıklık yanıtını etkilemiş gibi görünmemektedir.
04.6 Hamilelik ve emzirme
Gebelik
Gebe kadınlarda spesifik aşı çalışmaları yapılmamıştır. Klinik geliştirme programı sırasında 3.819 kadın (1.894'ü aşı ve 1.925'i plasebo aldı) en az bir hamilelik geliştirdi. Gardasil alan ve plasebo alan kadınlarda anormalliklerin tipinde veya başarısız gebeliklerin oranında önemli farklılıklar bildirilmemiştir. Hamile kadınlara ilişkin bu veriler (etkilenen 1000'den fazla vaka), herhangi bir malformasyon veya fetüs/neonatal toksisite göstermemektedir.
Gardasil'in hamilelik sırasında uygulanmasına ilişkin veriler, kullanım güvenliği ile ilgili herhangi bir rapor sunmamıştır. Ancak bu veriler GARDASIL'in gebelikte kullanımını önermek için yetersiz olduğundan aşılama gebelik tamamlanana kadar ertelenmelidir.
Besleme zamanı
Klinik denemelerin aşılama döneminde Gardasil veya plasebo alan emziren annelerde, annelerde ve bebeklerde advers reaksiyonların insidansı aşı ve plasebo grubu arasında karşılaştırılabilirdi. aşı uygulaması sırasında emzirmiyorlardı.
Bu nedenle GARDASIL emzirme döneminde kullanılabilir.
Doğurganlık
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3). Sıçanlarda erkek fertilitesi üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3).
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır.
04.8 İstenmeyen etkiler
A. Güvenlik profilinin özeti
7 klinik çalışmada (6 plasebo kontrollü dahil), kayıtlı bireyler kayıt gününde ve kayıttan yaklaşık 2 ve 6 ay sonra Gardasil veya plasebo almıştır. Çok az kişi (%0.2) advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmayı bıraktı. Güvenlilik, hem tüm çalışma popülasyonu (6 çalışma) hem de çalışma popülasyonunun önceden tanımlanmış bir alt grubu (1 çalışma) için aşı kartı sürveyansına (VRC - aşı karnesi), her Gardasil veya plasebo enjeksiyonunu takip eden 14 gün içinde. VRC aşı kartı aracılığıyla sürveyans temelinde izlenen bireyler arasında Gardasil alan 10.088 kişi (9-45 yaş arası 6.995 kadın ve kayıt sırasında 9-26 yaş arası 3.093 erkek dahil) ve plasebo alan 7.995 kişi yer aldı ( 5.692 kadın ve 2.303 erkek).
Gözlenen en yaygın advers reaksiyonlar, enjeksiyon bölgesinde (her aşılama seansından sonraki 5 gün içinde aşılananların %77,1'i) ve baş ağrısı (aşılananların %16.6'sı) olmuştur. Bu advers reaksiyonlar genellikle hafif veya orta şiddette olmuştur.
B. Advers reaksiyonların özet tablosu
Klinik çalışmalar
Tablo 1, en az %1.0 sıklıkta ve ayrıca plasebo alan deneklerde gözlenenden daha sık olarak Gardasil alan deneklerde gözlenen aşıyla ilgili advers reaksiyonları göstermektedir. :
[Çok Yaygın (≥ 1/10); Yaygın (≥ 1/100 ila
Pazarlama sonrası deneyim
Tablo 1 ayrıca dünya çapında GARDASIL'in pazarlama sonrası kullanımı sırasında spontan olarak bildirilen ek advers olayları da içermektedir.Bu olaylar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya bir nedensellik oluşturmak her zaman mümkün değildir. aşı maruziyeti ile ilişkisi. Sonuç olarak, bu advers olayların sıklığı "bilinmiyor" olarak tanımlanmaktadır.
Tablo 1: Çalışmalar Sırasında Gardasil Uygulamasının Ardından Olumsuz Olaylar klinik ve pazarlama sonrası gözetim
* Pazarlama Sonrası Olumsuz Olaylar (sıklık, mevcut verilerden tahmin edilemez)
1 Klinik çalışmalarda, kadınlarda yaygın bir advers reaksiyon olarak baş dönmesi gözlemlenmiştir. Erkeklerde, plasebo alan deneklere kıyasla aşılı deneklerde baş dönmesi daha sık gözlenmedi.
Ek olarak, klinik çalışmalarda araştırmacılar tarafından aşı veya plasebo ile ilişkili olarak kabul edilen advers reaksiyonlar %1'den daha az sıklıkta gözlenmiştir:
Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar
Çok seyrek: Bronkospazm
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Nadir: kurdeşen.
Gardasil grubunda dokuz (%0.06) ürtiker vakası rapor edilmiş ve adjuvan içeren plasebo grubunda 20 vaka (%0.15) gözlenmiştir.
Klinik araştırmalar sırasında, kullanımda güvenlik açısından değerlendirilen popülasyondaki bireyler, takip süresi boyunca herhangi bir yeni tıbbi durum bildirmiştir. Gardasil alan 15.706 kişi ve plasebo alan 13.617 kişi arasında, Gardasil grubunda 24 ve plasebo grubunda 15 olmak üzere 39 spesifik olmayan artrit / artropati vakası bildirilmiştir.
Yaşları 11-17 arasında değişen 843 sağlıklı adolesan (erkek ve kadın) içeren bir klinik çalışmada, ilk Gardasil dozunun, kombine difteri, tetanoz, boğmaca [aselüler bileşen] ve [inaktive] çocuk felci ile birlikte uygulanması, enjeksiyon bölgesinin birlikte uygulamayı takiben şişme ve baş ağrısı daha sık bildirilmiştir. Gözlenen farklılıklar
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine imkan verdiği için önemlidir.Sağlık profesyonellerinden şüpheli advers reaksiyonları ulusal raporlama sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenir.
04.9 Doz aşımı
Önerilenden daha yüksek dozlarda Gardasil uygulandığına dair raporlar vardır.
Genel olarak, doz aşımı durumunda bildirilen advers olay profili, önerilen tek doz Gardasil'inkiyle karşılaştırılabilir düzeydedir.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Viral aşı, ATC kodu: J07BM01
Hareket mekanizması
Gardasil, HPV tip 6, 11, 16 ve 18'in L1 majör kapsid proteininden yüksek oranda saflaştırılmış virüs benzeri partiküllerden (VLP'ler) hazırlanan, rekombinant enfeksiyöz olmayan adjuvanlanmış dört değerlikli bir aşıdır.
VLP'ler viral DNA içermez, hücreleri enfekte edemez, çoğalamaz veya hastalığa neden olamaz.
HPV sadece insanları enfekte eder, ancak benzer papilloma virüsleri ile yapılan hayvan çalışmaları, L1 VLP aşılarının etkinliğine, hümoral tipte bir bağışıklık tepkisinin geliştirilmesinin aracılık ettiğini göstermektedir.HPV 16 ve HPV 18'in rahim ağzı kanserlerinin yaklaşık %70'inden sorumlu olduğu tahmin edilmektedir ve HPV 18 ve anal kanserlerin %75-80'i; adenokarsinoma in situ (AIS) %80'i, serviksin yüksek dereceli intraepitelyal neoplazmalarının %45-70'i (CIN 2/3); Serviksin düşük dereceli intraepitelyal neoplazmalarının (CIN 1) %25'i; vulva (VIN 2/3) ve vajinanın (VaIN 2/3) yüksek dereceli HPV ile ilişkili intraepitelyal neoplazmlarının yaklaşık %70'i ve HPV'nin %80'i ilişkili yüksek dereceli anal intraepitelyal neoplazmalar (AIN 2/3).
HPV 6 ve 11, genital siğillerin yaklaşık %90'ından ve düşük dereceli servikal intraepitelyal neoplazmaların (CIN 1) %10'undan sorumludur.CIN 3 ve AIS, uterusun invaziv boyun kanserinin doğrudan öncüleri olarak kabul edilmiştir.
Bölüm 4.1'de bildirilen "kanser öncesi genital lezyonlar" terimi, serviksin yüksek dereceli intraepitelyal neoplazisini (CIN 2/3), vulvanın yüksek dereceli intraepitelyal neoplazisini (VIN 2/3) ve vajinanın yüksek dereceli intraepitelyal neoplazisini (VaIN) tanımlar. 2/3).
Bölüm 4.1'de bildirilen "anal prekanseröz lezyonlar" terimi, yüksek dereceli anal intraepitelyal neoplaziye (AIN 2/3) karşılık gelir.
Endikasyon, Gardasil'in 16-45 yaş arası kadınlarda ve 16-26 yaş arası erkeklerde etkinliğinin gösterilmesine ve 9-15 yaş arası çocuklarda ve ergenlerde Gardasil'in immünojenisitesinin gösterilmesine dayanmaktadır.
Klinik çalışmalar
16 ila 26 yaş arası kadınlarda etkinlik
Gardasil'in 16 ila 26 yaş arasındaki kadınlarda etkinliği, kayıt yaptıran ve aşılanan toplam 20.541 kadını içeren 4 randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz II ve III klinik çalışmada değerlendirilmiştir. bir HPV enfeksiyonunun
Birincil etkinlik son noktaları, vulva ve vajina lezyonlarını (genital siğiller, VIN, VaIN) ve HPV tip 6, 11, 16 veya 18 (Protokol 013 , FUTURE I), CIN 2/3 ve " adenokarsinoma in situ (AIS) ve "HPV tip 16 veya 18 (Protokol 015, FUTURE II), kalıcı enfeksiyon ve ilgili hastalıklar HPV tip 6, 11, 16 veya 18 (Protokol 007) ile ilişkili rahim ağzı kanserleri ve aşağıdakilerle ilgili kalıcı enfeksiyon HPV tip 16 (Protokol 005).
Etkililik sonuçları, farklı çalışma protokollerinin birleşik analizine dayalı olarak sunulur.HPV 16/18 ile ilgili CIN 2/3 veya AIS için etkililik, 005 (yalnızca Tip 16 ile ilgili son noktalar), 007, 013 ve 015 protokollerinden çıkarılan verilere dayanmaktadır. diğer tüm son noktalar için 007, 013 ve 015 protokollerine dayanmaktadır. 005, 007, 013 ve 015 protokollerinde bu çalışmalar için medyan takip süresi sırasıyla 4, 3, 3 ve 3 yıldır. Kombine protokoller (005, 007, 013 ve 015) için takip süresi 3.6 yıldı Bireysel çalışmaların sonuçları kombine analizlerin sonuçlarını destekler Gardasil'in her birinin neden olduğu HPV hastalıklarına karşı etkili olduğu gösterildi aşıda bulunan dört HPV tipi Çalışmanın sonunda, iki Faz III çalışmasına (Protokol 013 ve Protokol 015) kayıtlı bireyler 4 yıla kadar (ortalama 3,7 yıl) takip edildi.
Derece 2/3 servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) (orta ila şiddetli displazi) ve adenokarsinoma in situ (AIS), klinik çalışmalarda rahim ağzı kanseri için vekil bir klinik belirteç olarak kullanılmıştır.
Aşının içerdiği HPV tiplerini daha önce kullanmamış kadınlarda etkinlik
Aşıda bulunan HPV tiplerine (HPV 6, 11, 16 ve 18) göre birincil etkinlik analizleri, protokol başına popülasyonda (PPE) gerçekleştirilmiştir. Protokol Başına Etkinlik) (örneğin, kayıttan sonraki 1 yıl içinde 3 aşının tümü, çalışma protokolünden önemli bir sapma yok ve 1. dozdan önce ve 3. dozdan sonra 1 aya kadar ilgili HPV tiplerine naif değil (7. Ay) Etkinlik, ziyaretten 7. aya kadar ölçüldü. Genel olarak, 4 HPV tipinin tamamı için kadınların %73'ü naifti (PCR negatif ve seronegatif).
Tablo 2, protokol başına popülasyonda kayıttan itibaren 2 yılda ve çalışmanın sonunda (medyan takip süresi = 3,6 yıl) analiz edilen ilgili son noktalara ilişkin etkinlik sonuçlarını sunar.
Ek bir analizde, Gardasil'in etkinliği, HPV 16/18 ile ilgili CIN 3 ve AIS'ye karşı değerlendirildi.
Tablo 2: KKD popülasyonunda yüksek dereceli servikal lezyonlara karşı Gardasil etkinliğinin analizi
* 7. aydan sonra en az bir kez kontrole gelen kişi sayısı
** virolojik kanıtlara dayalı olarak, HPV 52 ile kronik olarak enfekte olmuş bir hastadaki ilk CIN 3 vakasının nedensel olarak HPV 52 ile ilişkili olması muhtemeldir. 11 numuneden sadece 1'inde HPV 16 bulundu (32.5. ayda) ve Loop Elektro-Eksizyon Prosedürü (LEEP) sırasında toplanan ve incelenen dokuda saptanmaz. 1. günde HPV 51 ile enfekte olmuş bir hastada gözlenen ikinci CIN 3 vakasında (9 numunenin 2'sinde), 51. Ay'da biyopside HPV 16 (9 numuneden 1'inde) ve HPV 56 tespit edildi. LEEP sırasında toplanan ve incelenen doku üzerinde 52. Ayda 9 numuneden 3'ü.
*** Hastalar 4 yıla kadar takip edildi (ortanca 3.6 yıl)
Not: Yüzde değerleri ve güven aralıkları kişi başı takip süresine göre normalize edilmiştir.
Çalışmanın sonunda ve birleşik protokollerde,
Gardasil'in HPV 6, 11, 16, 18 ile ilişkili CIN 1'e karşı etkinliği %95.9 (%95 CI: 91.4-98,4) idi, Gardasil'in HPV 6, 11, 16, 18 ile ilişkili CIN veya AIS'ye karşı etkinliği %96.0 (%95 CI: 92.3-98.2), Gardasil'in HPV 6, 11, 16, 18 ile ilgili VIN2 / 3 ve VaIN 2/3'e karşı etkinliği %100 (%95 CI: 67.2-100) ve 100 % (%95 GA: 55.4-100), sırasıyla.
Gardasil'in HPV 6, 11, 16, 18 ile ilişkili genital siğillere karşı etkinliği %99.0'dı (%95 GA: 96.2-99.9).
Protokol 012'de, Gardasil'in 6 aylık kalıcı enfeksiyon tanımına [6 ay (± 1 ay) veya daha uzun aralıklarla iki veya daha fazla ardışık ziyarette pozitif numuneler] etkililiği HPV için %98.7'dir (%95 GA: 95.1-99.8) 4 yıla kadar takipten sonra (ortalama değer 3,6 yıl) HPV 18 için %16 ve %100,0 (%95 GA: 93.2-100.0) Kalıcı enfeksiyonun 12 aylık tanımı için etkinlik %100.0 idi (95 HPV 16'ya karşı % CI: 93.9-100.0 ve HPV 18'e karşı %100.0 (%95 CI: 79.9-100.0).
1. günde HPV 6, 11, 16 veya 18 enfeksiyonu veya hastalığı kanıtı olan kadınlarda etkinlik 1. günde kadınların PCR pozitif olduğu aşıda bulunan HPV tiplerinin neden olduğu hastalıklardan korunma kanıtı yoktu. aşılamadan önce aşıda bulunan bir veya daha fazla HPV tipi ile enfekte olmuş kişilerin aşının içerdiği diğer HPV tiplerinin neden olduğu klinik hastalıktan korunduğu tespit edilmiştir.
HPV 6, 11, 16 veya 18 enfeksiyonu veya hastalığı olan ve olmayan kadınlarda etkinlik
Nüfus tedavi etme niyeti Modifiye edilmiş (ITT), 1. günde başlangıç HPV durumuna bakılmaksızın en az bir aşı almış olan ve vaka sayımı doz 1'den sonra 1. aydan itibaren başlayan kadınları içermektedir. Kayıt sırasında HPV enfeksiyonu veya hastalığı. Sonuçlar Tablo 3'te gösterilmektedir.
Tablo 3: Popülasyonda yüksek dereceli servikal lezyonlara karşı Gardasil'in etkinliği Temel HPV durumundan bağımsız olarak kadınları içeren modifiye ITT
* 1. Günden itibaren 30 gün sonra en az bir takip ziyareti olan bireylerin sayısı
** Etkinlik yüzdesi, birleştirilmiş protokollere göre hesaplanır. HPV 16/18 ile ilgili CIN 2/3 veya AIS için etkinlik 005 (yalnızca tip 16 ile ilgili son noktalar), 007, 013 ve 015 protokollerinden elde edilen verilere dayanmaktadır. Hastalar 4 yıla kadar (medyan 3.6 yıl) takip edilmiştir.
Not: Yüzde değerleri ve güven aralıkları kişi başı takip süresine göre normalize edilmiştir.
HPV 6, 11, 16, 18 ile ilişkili VIN 2/3'e karşı etkinlik %73.3 (%95 GA: 40.3-89.4), HPV 6 ile ilişkili VaIN 2/3, 11, 16, 18'e karşı etkinlik %85.7 idi ( %95 CI: 37.6-98.4) ve HPV 6, 11, 16, 18 ile ilişkili genital siğillere karşı çalışma sonunda kombine protokollerde %80,3 (%95 CI: 73.9-85.3) idi.
Genel olarak, birleşik çalışma popülasyonunun %12'sinde 1. günde CIN'i gösteren anormal bir Pap smear vardı. " aşı etkinliği yüksek kaldı. 1. günde anormal Pap smear'leri olan ve aşıda bulunan HPV tipleri ile zaten enfekte olan kadınlarda aşı etkinliği gözlenmedi.
16 ile 26 yaş arasındaki genç kadınlarda HPV servikal patolojilerinin genel etkisine karşı koruma
Gardasil'in genel HPV servikal hastalığı riski (örneğin, herhangi bir HPV tipinin neden olduğu hastalıklar) üzerindeki etkisi, faz III etkililiğe ilişkin iki çalışmaya katılan 17.599 kişide ilk dozdan 30 gün sonra başlayarak değerlendirilmiştir (Protokol 013 ve 015). . HPV'nin 14 yaygın tipine karşı naif olan ve 1. Günde Pap smear testi negatif olan kadınlar arasında, Gardasil uygulaması, aşıda bulunan veya bulunmayan HPV tiplerine bağlı CIN 2/3 veya AIS insidansını azaltmıştır. %95 GA: 23.7-57.3) ve çalışma sonunda genital siğil insidansı %82.8 (%95 GA: 74.3-88.8).
Modifiye edilmiş ITT popülasyonunda, CIN 2/3 veya AIS (herhangi bir HPV tipinin neden olduğu) ve genital siğillerin genel insidansı açısından aşının yararı, %18.4 (%95 GA) azalma ile çok daha düşüktü. : 7.0-28.4) ve %62.5 (%95 GA: 54.0-69.5), çünkü Gardasil'in aşı başlangıcında mevcut olan enfeksiyon veya hastalıklar üzerinde hiçbir etkisi yoktur.
Kesin servikal terapötik prosedürler üzerindeki etkisi
Enfeksiyona neden olan HPV tiplerinden bağımsız olarak Gardasil'in kesin servikal terapötik prosedürlerin kullanım oranı üzerindeki etkisi, 007, 013 ve 015 Protokollerine kayıtlı 18.150 kişide değerlendirilmiştir. En yaygın 14 HPV tipine ve 1. günde negatif Pap smear'e sahip olan Gardasil, kesin bir servikal terapötik prosedür (Loop Elektro-Eksizyon Prosedürü) geçiren kadınların yüzdesini %41.9 (%95 GA: 27.7--53.5) azalttı. çalışmanın sonunda ITT popülasyonunda karşılık gelen azalma %23.9'du (%95 GA: 15.2-31.7).
Çapraz korumada etkinlik
Gardasil'in aşıda bulunmayan 10 HPV tipinin neden olduğu CIN (herhangi bir derece) ve CIN 2/3 veya AIS'ye karşı etkinliği (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , yapısal olarak HPV 16 veya HPV 18 ile ilişkili olup, ortalama 3,7 yıllık bir takipten sonra (çalışma sonunda) havuzlanmış Faz III etkililik verilerine (N = 17,599) dayalı olarak değerlendirilmiştir. Etkinlik, önceden belirlenmiş kombinasyonlarda aşıda bulunmayan HPV tiplerinin neden olduğu hastalıklar gibi son noktalara karşı değerlendirilmiştir.Çalışmalar, tek HPV tiplerinin neden olduğu hastalıklara karşı etkinliği değerlendirmek için tasarlanmamıştır.
Birincil analiz, tipe özgü popülasyonlarda, yani analiz edilen HPV tipine karşı seronegatif olan ancak diğer HPV tipleri için seropozitif olabilen kadınlarda (toplam popülasyonun %96'sı) gerçekleştirilmiştir.3 yıl sonra, ilk kez aralığı, "Birincil analiz, önceden belirlenmiş tüm uç noktalar için istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı. Ortalama 3,7 yıllık bir takipten sonra bu popülasyonda CIN 2/3 veya AIS'nin birleşik insidansına ilişkin çalışmanın sonundaki nihai sonuçlar Tablo 4'te gösterilmiştir. Bileşik son noktalar için, HPV patolojilerine karşı istatistiksel olarak anlamlı etkinlik olmuştur. HPV 16 filogenetik olarak ilişkili HPV tiplerine (özellikle HPV 31) karşı gösterilirken, HPV 18 filogenetik olarak ilişkili HPV tipleri (HPV 45 dahil) için istatistiksel olarak anlamlı olmayan etkinlik gözlemlendi. HPV31 için.
Tablo 4: Spesifik HPV tiplerini kullanmamış † bireylerde CIN 2/3 veya AIS sonuçları (çalışmanın sonundaki sonuçlar)
24-45 yaş arası kadınlarda etkinlik
Gardasil'in 24-45 yaş arası kadınlarda etkililiği, dahil oldukları toplam 3.817 kadını içeren bir Faz III, randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada (Protokol 019, FUTURE III) değerlendirilmiştir. "HPV enfeksiyonu" varlığı için ön tarama yapılmadan aşılanmış.
Birincil etkinlik son noktaları, kalıcı enfeksiyon (6 aylık tanım), genital siğiller, vulva ve vajinal lezyonlar, tüm dereceli CIN, AIS ve HPV tipleriyle ilgili serviks kanserlerinin birleşik insidansını içeriyordu.6, 11, 16 veya 18 ve ilgili HPV tip 16 veya 18'e. Bu çalışma için medyan takip süresi 4.0 yıldı.
Aşının içerdiği HPV tiplerini daha önce kullanmamış kadınlarda etkinlik
Birincil etkililik analizleri, protokol başına (PPE) popülasyonda gerçekleştirilmiştir (yani, kayıttan sonraki 1 yıl içinde 3 aşının tümü, çalışma protokolünden büyük bir sapma yok ve 1. dozdan önce ve 3. dozdan 1 ay sonrasına kadar ilgili HPV tiplerine naif yapılmamıştır). (Ay 7)) Etkinlik, ziyaretten 7. aya kadar ölçüldü. Genel olarak, kadınların %67'si kayıt sırasında 4 HPV tipinin tümü için naifti (PCR negatif ve seronegatif). Gardasil'in kalıcı enfeksiyon insidansına karşı etkinliği, HPV tip 6, 11, 16 veya 18 ile ilgili genital siğiller, vulva ve vajinal lezyonlar, tüm dereceli CIN, AIS ve serviks kanserleri %88.7 (%95 CI: 78.1 - 94.8) idi.
Gardasil'in kalıcı enfeksiyon, genital siğiller, vulva ve vajina lezyonları, herhangi bir derece CIN, AIS ve HPV tip 16 veya 18 ile ilgili serviks kanserinin birleşik insidansına karşı etkinliği "%84.7 (%95 GA: 67.5 - 93.7).
HPV enfeksiyonu veya hastalığı olan ve olmayan kadınlarda etkinlik 6, 11, 16 veya 18 Analiz edilen popülasyon tam set (ITT popülasyonu olarak da bilinir) 1. günde başlangıç HPV durumuna bakılmaksızın en az bir aşı almış ve vaka sayımları 1. günden itibaren başlamış olan kadınları içermektedir. Kayıt sırasında HPV enfeksiyonu veya hastalığı.
Gardasil'in kalıcı enfeksiyon, genital siğiller, vulva ve vajina lezyonları, herhangi bir derecedeki CIN, AIS ve HPV tip 6, 11, 16 veya 18 ile ilişkili servikal kanserin birleşik insidansına karşı etkinliği %47.2 idi (%95 GA : 33,5 - 58.2).
Gardasil'in kalıcı enfeksiyon, genital siğiller, vulva ve vajina lezyonları, herhangi bir derecedeki CIN, AIS ve HPV tip 16 veya 18 ile ilişkili serviks kanserinin birleşik insidansına karşı etkinliği %41.6'dır (%95 GA: 24.3 - 55.2).
Aşının başlangıcında artık saptanamayan bir aşı tipi (seropozitif) HPV ile önceki enfeksiyon kanıtı olan kadınlarda (16 ila 45 yaş arası) etkinlik (PCR negatif)
Aşının başlangıcında artık saptanamayan (PCR negatif) bir aşı tipi (seropozitif) ile önceki enfeksiyon kanıtı olan deneklerin (en az bir doz aşı almış olan) post hoc analizlerinde, CIN 2/3 karşılaştırmalarında, aynı tip HPV'nin nüksetmesine bağlı durumların oranı %100 idi (%95 GA: 62.8 - 100.0; 0'a karşı 12 vaka [n = genç kadınlarda yürütülen birleşik çalışmalardan 2.572 denek]) 16 ila 26 yaş arası kadınlarda HPV 6, 11, 16 ve 18 ile ilgili VIN 2/3, VaIN 2/3 ve genital siğiller. 16 ila 45 yaşları arasındaki kadınlarda HPV 16 ve 18 ile ilgili kalıcı enfeksiyonlara karşı etkinlik %68.2 (%95 GA: 17.9 - 89.5; 6'ya 20 vaka [n = 832 denek genç ve yetişkin kadınlarda yürütülen çalışmalardan]) olmuştur. yıllar.
16 ila 26 yaş arasındaki erkeklerde etkinlik
Etkinlik, HPV tip 6, 11, 16, 18 ile ilgili dış genital siğiller, penil / perineal / perianal intraepitelyal neoplazi (PIN) derece 1/2/3 ve kalıcı enfeksiyona karşı değerlendirildi.
Gardasil'in 16 ila 26 yaş arasındaki erkeklerde etkililiği, ön tarama yapılmadan kaydolan ve aşılanan toplam 4.055 erkeğin dahil edildiği 1 randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz III klinik çalışmada (Protokol 020) değerlendirilmiştir. HPV enfeksiyonu. Ortalama takip süresi 2.9 yıldı.
Anal intraepitelyal neoplaziye (AIN dereceleri 1/2/3) ve anal kansere ve kalıcı intra-anal enfeksiyona karşı etkinlik, Protokol 020'ye ait 598 erkekten oluşan bir alt grupta (GARDASIL = 299; plasebo = 299) değerlendirildi. diğer erkeklerle cinsel ilişkiye girdiğini bildirmiş (MSM popülasyonu).
MSM popülasyonu, genel popülasyondan daha yüksek bir anal HPV enfeksiyonu riskine sahiptir; genel popülasyonda anal kanser önleme açısından aşılamanın mutlak yararının çok düşük olduğu varsayılmaktadır.
HIV enfeksiyonu bir dışlama kriteriydi (ayrıca bkz. bölüm 4.4).
HPV tiplerine sahip aşı almamış erkeklerde etkinlik
Aşıda bulunan HPV tiplerine (HPV 6, 11, 16, 18) göre birincil etkinlik analizleri, protokol başına popülasyonda (KKD - yani kayıttan sonraki 1 yıl içinde 3 aşının tümü, en yüksek sapma olmaksızın) gerçekleştirilmiştir. çalışma protokolü ve doz 1'den önce ve doz 3'ten sonra 1 aya kadar ilgili HPV tipleriyle naif (7. Ay) Etkinlik 7. ayda viziteden başlayarak ölçüldü. MSM popülasyonuna ait deneklerin yüzdesi) kayıt sırasında 4 HPV tipinin tümü için naif (PCR negatif ve seronegatif) idi.
Derece 2/3 anal intraepitelyal neoplazi (AIN) (orta ila şiddetli displazi), klinik deneylerde anal kanser için vekil bir klinik belirteç olarak kullanılmıştır.
Çalışmanın sonunda analiz edilen ilgili son noktalar için etkililik sonuçları (medyan takip süresi = 2.4 yıl), protokol başına popülasyonda Tablo 5'te sunulmaktadır. 1/2/3 derece PIN'e karşı etkililik gösterilmemiştir.
Tablo 5: KKD * 16 ila 26 yaş arası erkek popülasyonunda Gardasil'in dış genital lezyonlara karşı etkinliği
* KKD popülasyonuna dahil edilen denekler, kayıttan sonraki 1 yıl içinde 3 aşının tümünü aldılar, çalışma protokolünden önemli bir sapma göstermediler ve doz 1'den önce ve doz 3'ten sonra 1 aya kadar ilgili HPV tipleriyle karşılaşmadılar (7. Ay).
MSM popülasyonundaki anal lezyonlarla ilgili çalışma analizinin sonunda (ortanca takip süresi 2.15 yıl), HPV tip 6, 11, 16, 18 ile ilgili AIN 2/3'e karşı önleyici etki 74.9 oldu. % 95 GA: 8,8 - 95.4; 3/194 vakaya karşı 13/208) ve HPV tip 16 veya 18 ile ilgili AIN 2/3'e karşı %86,6 (%95 GA: 0,0 - 99,7; 1/194 vakaya karşı 8 /208).
Anal kansere karşı koruma süresi şu anda bilinmemektedir. 16-26 yaşındaki erkekler için Protokol 020 uzun vadeli uzatma çalışmasında, temel çalışmada Gardasil ile aşılanmış erkeklerin protokol başına popülasyonunda, HPV hastalığı vakası (HPV 6/11 ile ilgili genital siğiller, dış MSM popülasyonunda HPV 6/11/16/18 ve HPV 6/11/16/18'den herhangi bir derecedeki AIN'den genital lezyonlar) yaklaşık 6 yıla kadar gözlenmiştir.
Daha önce HPV 6, 11, 16 veya 18 enfeksiyonu veya hastalığı olan veya olmayan erkeklerde etkinlik
Analiz edilen nüfus tam set (ITT popülasyonu olarak da bilinir) 1. günde başlangıç HPV durumuna bakılmaksızın en az bir aşı almış ve vaka sayımları 1. günden itibaren başlamış erkekleri içermektedir. kayıt sırasında HPV enfeksiyonu veya hastalığı prevalansı.
Gardasil'in HPV 6, 11, 16, 18 dış genital siğillere karşı etkinliği %68.1'dir (%95 GA: 48.8 - 79.3).
Gardasil'in MSM alt çalışmasında HPV 6, 11, 16 veya 18 ve HPV 16 ve 18 ile ilişkili AIN 2/3'e karşı etkinliği sırasıyla %54,2 idi (%95 GA: 18.0 - 75 , 3; 18/275 vakaya karşı 39 /276 vaka) ve %57.5 (%95 GA: -1.8 - 83.9; 8/275 vakaya karşı 19/276 vaka).
16 ile 26 yaş arasındaki erkeklerde HPV hastalıklarının genel etkisine karşı koruma
Gardasil'in genel dış genital yaralanma riski üzerindeki etkisi, Faz III etkililik çalışmasına (Protokol 020) kayıtlı 2.545 gönüllüde ilk dozdan sonra değerlendirilmiştir.14 yaygın HPV tipine karşı naif olan erkekler arasında, Gardasil uygulaması azaltılmıştır. aşının içerdiği veya içermediği HPV tipleriyle ilgili dış genital lezyonların insidansı %81.5 (%95 GA: 58.0 - 93.0).
Analiz edilen popülasyonda tam set (FAS) aşının yararı, dış genital lezyonların (EGL) genel insidansına kıyasla daha düşüktü ve Gardasil'in enfeksiyon veya hastalıkların seyri üzerinde hiçbir etkisi olmadığından %59,3'lük bir azalma (%95 GA: 40,0 - 72,9) oldu. aşının başlangıcında zaten mevcut.
Biyopsiler ve kesin terapötik prosedürler üzerindeki etkisi
Gardasil'in HPV tiplerinden bağımsız olarak yapılan biyopsilerin oranı ve EGL tedavileri üzerindeki etkisi Protokol 020'ye kayıtlı 2.545 kişide değerlendirildi. Çalışmanın sonunda %54,2 (%95 GA: 28,3 - 71.4) ve tedavi görenlerin yüzdesi %47,7 (%95 GA: 18,4 - 67,1) FAS popülasyonunda karşılık gelen azalma %45.7 idi ( %95 GA: 29.0 - 58.7) ve %38.1 (%95 CI: 19.4 - 52.6).
immünojenisite
Bağışıklık tepkisini ölçmek için test
HPV aşıları için koruma ile ilişkili minimum bir antikor seviyesi belirlenmemiştir. Gardasil immünojenisitesi, 9 ila 26 yaş arasındaki 20.132 kız ve kadında (Gardasil n = 10.723; plasebo n = 9.409), 9 ila 26 yaş arasındaki 5.417 erkek ve erkekte (Gardasil n = 3.109; plasebo n = 2.308) ve 24-45 yaş arası 3.819 kadın (Gardasil n = 1.911; plasebo n = 1.908).
Aşıda bulunan her tip için immünojenisiteyi değerlendirmek için, tipe özgü immünoanalizler, özellikle tipe özgü standartlara sahip Luminex Teknoloji Tabanlı Rekabetçi Test (cLIA) kullanıldı.Bu test, her bir spesifik tip için tek bir nötralize edici epitopa karşı antikorları ölçer. HPV.
Doz 3'ten 1 ay sonra Gardasil'e karşı bağışıklık tepkileri
16 ila 26 yaş arası kadınlarda yürütülen klinik çalışmalarda, Gardasil alan bireylerin sırasıyla %99,8, %99,8, %99,8 ve %99,5'inin seropozitif olduğu gösterilmiştir. 16 ve anti-HPV 18, doz 3'ten sonraki 1 ay içinde. 24-45 yaş arası kadınlarda yapılan klinik çalışmada, Gardasil alan bireylerin %98,4'ü, %98,1'i, %98,8'i ve %97,4'ü anti-HPV 6'ya karşı seropozitiflik göstermiştir. , anti-HPV 11, anti-HPV 16 ve anti-HPV 18, doz 3'ten 1 ay sonra sırasıyla. Gardasil alan bireyler, doz 3'ten 1 ay sonra sırasıyla HPV 6, HPV 11, HPV 16 ve HPV 18 için seropozitif hale geldi. yaş grupları değerlendirildi.
24 ila 45 yaşındaki kadınlarda beklendiği gibi (Protokol 019) antikor titreleri, 16 ila 26 yaşındaki genç kadınlarda gözlenenden daha düşüktü. Plasebo grubundaki bir HPV enfeksiyonunu geçen (seropozitif ve PCR negatif) bireylerdeki anti-HPV seviyeleri, aşı ile indüklenen seviyelerden önemli ölçüde düşüktü.
Ayrıca, aşılanmış bireylerde anti-HPV seviyeleri (GMT'ler) sırasında serum cut-off değerinde veya üzerinde kalmıştır. takip et uzun vadeli Faz III çalışmaları (bkz. Klinik çalışmalarda Gardasil immün yanıtının kalıcılığı).
Kadınlar ve kızlar arasında Gardasil'in etkinliğinin "köprülenmesi"
Bir klinik çalışma (Protokol 016), 10 ila 15 yaş arasındaki kızlarda Gardasil'in immünojenisitesini 16 ila 23 yaş arasındaki kadınlarda gözlemlenenle karşılaştırmıştır. %100'ü, 3. dozdan sonraki 1 ay içinde aşının içerdiği tüm serotiplere karşı seropozitiflik göstermiştir.
Tablo 6, 9 ila 15 yaşındaki kızlarda doz 3'ten 1 ay sonra gözlemlenen anti HPV 6, 11, 16 ve 18 GMT'lerin 16 ila 26 yaşındaki kadınlarda gözlenenlerle karşılaştırmasını sağlar.
Tablo 6: cLIA yöntemiyle ölçülen titrelere dayalı olarak 9-15 yaşındaki kızlar ve 16-26 yaşındaki kadınlar (protokol başına popülasyon) arasında köprü kuran immünojenisite
9-15 yaşındaki kızlarda 7. ayda anti-HPV yanıtları, etkinliği faz III çalışmalarda tanımlanmış olan 16-26 yaşındaki kadınlarda anti-HPV yanıtlarından daha düşük değildi. düzeyleri, 12 yaşından küçük genç bireylerde yaşlılara göre anlamlı olarak daha yüksekti.
Bu immünojenisite köprüsü temelinde, Gardasil'in 9 ila 15 yaş arasındaki kızlarda etkinliği tahmin edilir.
Erkekler ve erkekler arasında Gardasil etkinliğinin "köprülenmesi"
Gardasil'in immünojenisitesini 9 ila 15 yaşındaki erkek çocuklarla 16 ila 26 yaşındaki erkekler arasında karşılaştırmak için üç klinik çalışma (Protokol 016, 018 ve 020) kullanıldı. 3. dozdan itibaren 1 ay içinde aşıda.
Tablo 7, anti-HPV GMT 6, 11, 16 ve 18'i, 9 ila 15 yaş arasındaki erkek çocuklarda, doz 3'ten 1 ay sonra 16 ila 26 yaş arasındaki erkeklerdekilerle karşılaştırır.
Tablo 7: 9-15 yaşındaki erkek ve yaşlı erkekler arasında köprü kuran immünojenisite cLIA yöntemiyle ölçülen titrelere dayalı olarak 16 ila 26 yıl arasında (protokol başına popülasyon)
GMT - mMU / ml cinsinden ortalama geometrik titre (mMU = milli-Merck birimleri)
9 ila 15 yaş arasındaki erkek çocuklar için 7. ayda anti-HPV tepkileri, Faz III çalışmalarında etkinliği kanıtlanmış olan 16 ila 26 yaşındaki erkeklerde gözlemlenen anti-HPV yanıtlarından daha düşük değildi.İmmünojenisite yaşa bağlıydı ve anti-HPV seviyeleri 7. ayda genç bireylerde anlamlı olarak daha yüksekti.
Bu immünojenisite köprüsü temelinde, Gardasil'in 9 ila 15 yaş arasındaki çocuklarda etkililiği anlaşılır.
Klinik çalışmalarda Gardasil immün yanıtının kalıcılığı
16-26 yaş arası kadınlar için en uzun immünojenisite takibi, 7. ayda anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18 GMT'lerin gözlemlendiği Protokol 007'deydi. 24. ay ve ardından en az 60. aya kadar stabilize edildi. 3 dozluk bir programı takiben kesin bağışıklık süresi belirlenmedi.
16 ila 26 yaş arasındaki kadınlarda yapılan faz III çalışmalarda, çalışmanın sonunda, immünojenisite açısından değerlendirilen protokol başına popülasyonda Gardasil alan bireylerin sırasıyla %90, %95, %98 ve %60'ı anti- cLIA testi ile HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 ve anti HPV 18 seropozitif.
24-45 yaş arası kadınlarda yapılan faz III çalışmasında, 4.0 yıllık medyan takipten sonra, immünojenisite açısından değerlendirilen protokol başına popülasyonda Gardasil alan bireylerin %91.5, %92.0, %97.4 ve %47.9'u anti -cLIA testi ile sırasıyla HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 ve anti HPV 18 seropozitif.
Protokol 020 temel çalışmasında 16-26 yaşlarında Gardasil ile aşılanan erkekler, uzatma çalışmasında 10 yıla kadar izlenecektir. HPV tipine bağlı olarak, aşılamadan 6 yıl sonra sırasıyla cLIA ve IgG LIA testlerinde deneklerin %48-97'si ve %82-100'ü seropozitif bulunmuştur.
16-45 yaş arası kadınlarda ve 16-26 yaş arası erkeklerde daha uzun süreli takipte, cLIA ile ölçülen anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18 için seronegatif olan denekler testi, çalışmanın sonunda yine hastalığın klinik belirtilerine karşı korunmuştur.
Anamnestik yanıtların kanıtı (bağışıklık belleği)
Aşılamadan önce ilgili HPV tiplerine karşı seropozitif olan aşılanmış kadınlarda anamnestik yanıtın kanıtı görülmüştür.Ayrıca, aşılama kursunun başlamasından 5 yıl sonra ek bir Gardasil dozu alan aşılanmış kadınlardan oluşan bir alt grup, hızlı ve 3. dozdan bir ay sonra gözlenenden daha yüksek anti-HPV GMT seviyeleri ile güçlü anamnestik yanıt.
HIV bulaşmış denekler
Gardasil'in güvenliliğini ve immünojenisitesini belgeleyen bir akademik çalışma, 7 ila 12 yaşları arasındaki 126 HIV bulaşmış gönüllüde (Gardasil ile aşılanmış 96 kişi dahil) yürütülmüştür.Dört antijenin tümüne serokonversiyon, deneklerin %96'sından fazlasında meydana gelmiştir.GMT'ler biraz daha düşüktü HIV enfeksiyonu olmayan aynı yaştaki deneklerde yapılan diğer çalışmalarda rapor edilenden Daha az yanıtın klinik önemi bilinmemektedir.Güvenlik profili, diğer çalışmalarda HIV içermeyen deneklerinkine benzerdir.Ölçülen CD4 veya HIV RNA seviyeleri plazmada aşılamadan etkilenmemiştir.
9 ila 13 yaşındaki deneklerde 2 dozluk bir program kullanılarak Gardasil'e karşı bağışıklık yanıtı
Klinik bir çalışma, 6 ay arayla 2 doz HPV aşısı alan kızlarda, son dozdan bir ay sonra 4 tip HPV'ye karşı antikor yanıtlarının, içinde 3 doz aşı alan genç kadınlarda gözlenen yanıtlardan daha düşük olmadığını göstermiştir. 6 ay.
7. ayda, protokol başına popülasyonda, 2 doz Gardasil (0,6 ayda) alan 9 ila 13 yaşındaki kızlarda (n = 241) bağışıklık tepkisi, kadınlardan daha düşük değildi ve sayısal olarak daha yüksekti 16 3 doz Gardasil (0, 2, 6 ayda) alan 26 yaşına (n = 246) kadar.
36 aylık takipte, kızlarda (2 doz, n = 86) GMT'ler, 4 HPV tipinin tümü için kadınlarda GMT'den (3 doz, n = 86) daha az kalmadı.
Aynı çalışmada, 9 ila 13 yaşındaki kızlarda, 2 dozluk bir programdan sonraki bağışıklık tepkisi, 3 dozluk bir programdan sayısal olarak daha düşüktü (7. ayda n = 248; 36. ayda n = 82). Bu gözlemlerin klinik önemi bilinmemektedir.
2 dozluk Gardasil programının koruma süresi belirlenmemiştir.
05.2 "Farmakokinetik özellikler
Uygulanamaz.
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
Tek doz ve tekrar doz toksisite çalışmaları ve lokal tolerans çalışmaları, insanlar için herhangi bir özel risk ortaya koymamıştır.
Gardasil, tek veya çoklu intramüsküler enjeksiyonları takiben hamile sıçanlarda HPV tip 6, 11, 16 ve 18'e karşı spesifik antikor tepkilerini indüklemiştir. Dört HPV tipinin tümüne karşı antikorlar, gebelik sırasında ve muhtemelen emzirme sırasında yavrulara bulaşmıştır Yavruların gelişim parametreleri, davranışı, üreme kapasitesi veya doğurganlığı üzerinde tedaviye bağlı etkiler olmamıştır.
Gardasil'in erkek sıçanlara tam insan dozunda (120 mikrogram toplam protein) uygulanmasının doğurganlık, sperm sayısı ve hareketliliği dahil olmak üzere üreme kapasitesi üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır ve testislerde belirgin bir değişiklik gözlenmemiştir. testis ağırlığı hakkında.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
Sodyum klorit
L-histidin
polisorbat 80
Sodyum borat
Enjeksiyonluk su
Adjuvan için 2. bölüme bakın.
06.2 Uyumsuzluk
Uyumluluk çalışmaları bulunmadığından, bu tıbbi ürün başka ürünlerle karıştırılmamalıdır.
06.3 Geçerlilik süresi
3 yıl.
06.4 Depolama için özel önlemler
Buzdolabında (2°C - 8°C) saklayınız.
Dondurmayın. Işıktan korumak için flakonu dış kartonu içinde saklayınız.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
1, 10 veya 20 dozluk paketlerde, tıpalı (FloroTec veya Teflon kaplı klorobütil elastomer) ve açılır plastik kapaklı (alüminyum conta) bir flakonda (cam) 0,5 ml süspansiyon.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
Aşı tedarik edildiği şekilde kullanılmalıdır; seyreltme veya sulandırma gerekli değildir.
Aşının önerilen tam dozu uygulanmalıdır.
Kullanmadan önce iyice çalkalayın Aşıyı süspansiyon halinde tutmak için kullanımdan hemen önce dikkatlice çalkalayın.
Parenteral olarak uygulanacak tıbbi ürünler, uygulamadan önce partikül madde varlığı ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir.
Aşıyı partiküllerin varlığında veya rengi değişmiş görünüyorsa kullanmayın.
Tek dozluk flakon kullanımı
Koruyucu, dezenfektan ve deterjan içermeyen steril bir iğne ve bir şırınga kullanarak tek dozluk flakondan 0,5 ml'lik aşı dozunu çekin. Tek dozluk flakon delindikten sonra aşı derhal çekilmeli ve kullanılmalı ve flakon atılmalıdır.
İmha etmek
Kullanılmayan ilaçlar ve bu ilaçtan elde edilen atıklar yerel yönetmeliklere uygun olarak atılmalıdır.
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Lyon, Fransa
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
AB / 1/06/357/001
037311014
AB / 1/06/357/002
037311026
AB / 1/06/357/018
037311180
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
İlk izin tarihi: 20 Eylül 2006
En son yenileme tarihi: 22 Eylül 2011
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
Haziran 2014
.jpg)
