Aktif maddeler: Tenofovir disoproksil
Viread 33 mg/g granül
Paket boyutları için Viread paket ekleri mevcuttur:- Viread 123 mg film kaplı tabletler
- Viread 163 mg film kaplı tabletler
- Viread 204 mg film kaplı tabletler
- Viread 245 mg film kaplı tabletler
- Viread 33 mg/g granül
Endikasyonları Viread neden kullanılır? Bu ne için?
Viread, tenofovir disoproksil etkin maddesini içerir. Bu aktif madde, HIV enfeksiyonunu tedavi etmek için kullanılan bir antiretroviral veya antiviral ilaçtır.Tenofovir, jenerik olarak NRTI olarak bilinen bir nükleotid revers transkriptaz inhibitörüdür ve bir enzimin (ters transkriptaz) normal aktivitesine müdahale ederek çalışır. HIV enfeksiyonunun tedavisi için Viread her zaman diğer ilaçlarla birlikte kullanılmalıdır.
Viread 33 mg/g granül, HIV (insan immün yetmezlik virüsü) enfeksiyonu için bir tedavidir. Şunlar için belirtilmiştir:
- yetişkinler
- Direnç gelişmesi nedeniyle artık tam olarak etkili olmayan veya yan etkilere neden olan diğer HIV ilaçlarıyla daha önce tedavi görmüş olan 2 ila 18 yaş arasındaki çocuklar ve ergenler
Viread 33 mg/g granülleri ayrıca bir HBV (hepatit B virüsü) enfeksiyonu olan kronik hepatit B için bir tedavidir.
- yetişkinler
- 12 yaşından 18 yaşına kadar olan ergenler
Viread for HBV ile tedavi edilmek için HIV enfeksiyonunuz olmaması gerekir.
Bu ilaç HIV enfeksiyonu için bir tedavi değildir.Viread kullanırken yine de HIV enfeksiyonuna bağlı enfeksiyonlara veya diğer hastalıklara yakalanabilirsiniz. HIV veya HBV'yi başkalarına da bulaştırabilirsiniz, bu nedenle diğer insanlara bulaştırmamak için önlem almanız önemlidir.
Kontrendikasyonlar Viread ne zaman kullanılmamalıdır?
Viread'i almayın
- Tenofovir, tenofovir disoproksil fumarat veya bu ilacın bölüm 6'da listelenen diğer bileşenlerinden herhangi birine karşı alerjiniz varsa.
Bu sizin için geçerliyse, derhal doktorunuza söyleyiniz ve Viread'i kullanmayınız.
Kullanım Önlemleri Viread'i kullanmadan önce bilmeniz gerekenler
Viread'i almadan önce doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.
- Enfeksiyonu başkalarına bulaştırmamaya dikkat edin.Bu ilacı kullanırken HIV bulaşabilirsiniz, ancak antiretroviral tedavinin etkisi ile risk azalır.Bu ilacı bulaştırmamak için gerekli önlemleri doktorunuzla görüşün. diğer insanlara. Viread, HBV'nin cinsel temas veya kan kontaminasyonu yoluyla başkalarına bulaşma riskini azaltmaz.Bunu önlemek için önlem almaya devam etmelisiniz.
- Böbrek hastalığınız varsa veya testler böbrek sorunlarınız olduğunu gösteriyorsa doktorunuza veya eczacınıza söyleyin. Halihazırda böbrek problemleri olan ergenlere Viread verilmemelidir. Tedaviye başlamadan önce doktorunuz böbrek fonksiyonunuzu değerlendirmek için kan testleri isteyebilir. Viread tedavi sırasında böbrekleri etkileyebilir. Doktorunuz tedavi sırasında böbreklerinizin nasıl çalıştığını izlemek için kan testleri isteyebilir. tabletleri daha seyrek almanızı önerebilir.Doktorunuz size söylemediği sürece reçete edilen dozu azaltmayınız.
Viread, böbreklerinize zarar verebilecek diğer ilaçlarla birlikte alınmamalıdır (Diğer ilaçlar ve Viread bölümüne bakınız). Bu kaçınılmazsa, doktor haftada bir bebeğin böbrek fonksiyonunu izleyecektir.
- Kemik sorunları Kombine antiretroviral tedavi alan bazı yetişkin HIV hastalarında osteonekroz (kemiğe kan gitmemesi nedeniyle kemik dokusunun ölümü) adı verilen bir kemik hastalığı gelişebilir. Kombinasyon antiretroviral tedavisinin süresi, kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, diğerlerinin yanı sıra şiddetli immünosupresyon, daha yüksek vücut kitle indeksi, bu hastalığın gelişimi için sayısız risk faktöründen bazıları olabilir. Osteonekroz belirtileri eklem sertliği, ağrılar ve ağrılar (özellikle kalçalarda, dizlerde ve omuzlarda) ve hareket etmede zorluktur. Bu belirtilerden herhangi birini fark ederseniz doktorunuzla iletişime geçin.
Böbreklerin tübüler hücrelerine verilen hasar nedeniyle kemik sorunları (bazen kırıklarla sonuçlanan) da ortaya çıkabilir (bkz. bölüm 4, Olası yan etkiler).
- Hepatit dahil karaciğer sorunlarınız olduysa doktorunuza söyleyiniz Antiretrovirallerle tedavi edilen kronik hepatit B veya C dahil karaciğer sorunları olan hastalarda ciddi ve yaşamı tehdit eden karaciğer komplikasyonları riski daha yüksektir. Hepatit B'niz varsa, doktorunuz sizin için en iyi tedavi rejimini dikkatle değerlendirecektir. Karaciğer hastalığınız veya kronik hepatit B geçirdiyseniz, doktorunuz karaciğer fonksiyonunuzu izlemek için kan testleri isteyebilir.
- Enfeksiyonlara dikkat edin. İlerlemiş HIV (AIDS) hastasıysanız ve bir "enfeksiyon" varsa, Viread ile tedaviye başladığınızda bir enfeksiyon ve iltihaplanma veya mevcut bir enfeksiyonun semptomlarında kötüleşme belirtileri geliştirebilirsiniz. Bu belirtiler, sisteminizin bağışıklık sisteminin zayıfladığını gösterebilir. enfeksiyonla savaşmak. Viread'i kullanmaya başladıktan hemen sonra iltihap veya enfeksiyon belirtileri olup olmadığını kontrol edin. Herhangi bir iltihap veya enfeksiyon belirtisi fark ederseniz, hemen doktorunuza bildirin.
Fırsatçı enfeksiyonlara ek olarak, HIV enfeksiyonunu tedavi etmek için ilaç almaya başladıktan sonra otoimmün bozukluklar (bağışıklık sistemi sağlıklı vücut dokusuna saldırdığında ortaya çıkan bir durum) da ortaya çıkabilir. Tedaviye başladıktan aylar sonra otoimmün rahatsızlıklar ortaya çıkabilir.Eğer herhangi bir enfeksiyon belirtisi veya kas güçsüzlüğü, gövdeye çıkan el ve ayaklarda başlangıçtaki güçsüzlük, çarpıntı, titreme veya hiperaktivite gibi başka belirtiler fark ederseniz, lütfen derhal bilgilendiriniz. . gerekli tedaviyi doktorunuzdan talep ediniz.
- 65 yaşın üzerindeyseniz doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz. Viread, 65 yaşın üzerindeki hastalarda çalışılmamıştır. Bu yaşın üzerindeyseniz ve size Viread reçete edildiyse, doktorunuz sizi yakından izleyecektir.
Çocuklar ve ergenler
Viread 33 mg/g granüller sadece aşağıdakiler için endikedir:
- Direnç gelişmesi nedeniyle artık tam olarak etkili olmayan veya istenmeyen etkilere neden olan diğer HIV ilaçlarıyla daha önce tedavi görmüş olan 2 ila 18 yaş arasındaki HIV-1 ile enfekte çocuklar ve ergenler
- HBV ile enfekte 12 ila 18 yaşından küçük ergenler
Viread 33 mg/g granüller aşağıdaki kategoriler için uygun değildir:
- 2 yaşın altındaki HIV ile enfekte çocuklarda endike değildir
- HBV (hepatit B virüsü) ile enfekte 12 yaşın altındaki çocuklarda endike değildir.
Pozoloji için bkz. bölüm 3, Viread nasıl alınır.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Viread'in etkisini değiştirebilir
Başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz.
- Hem HBV hem de HIV enfeksiyonunuz varsa, Viread'e başlarken doktorunuzun reçete ettiği herhangi bir anti-HIV ilacını almayı bırakmayın.
- Halihazırda tenofovir disoproksil fumarat veya tenofovir alafenamid içeren başka ilaçlar alıyorsanız, Viread almamalısınız. Viread'i adefovir dipivoksil (kronik hepatit B tedavisinde kullanılan bir ilaç) içeren ilaçlarla birlikte almayınız.
- Böbreklerinize zarar verebilecek başka ilaçlar kullanıyorsanız bunu doktorunuza söylemeniz özellikle önemlidir. Bunlar şunları içerir:
- aminoglikozitler, pentamidin veya vankomisin (bakteriyel enfeksiyon için)
- amfoterisin B (mantar enfeksiyonu için)
- foscarnet, gansiklovir veya cidofovir (viral enfeksiyon için)
- interlökin-2 (kanser tedavisi için)
- adefovir dipivoksil (HBV için)
- takrolimus (bağışıklık sistemini baskılamak için)
- steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar (kemik veya kas ağrısını gidermek için kullanılan NSAID'ler)
- Didanosin içeren diğer ilaçlar (HIV enfeksiyonu için): Viread'in didanosin içeren diğer antiviral ilaçlarla birlikte alınması kandaki didanozin düzeylerini artırabilir ve CD4 hücre sayılarını azaltabilir. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanosin içeren ilaçlar birlikte alındığında, bazen ölümle sonuçlanan pankreas iltihabı ve laktik asidoz (kanda aşırı laktik asit) ile ilgili nadir raporlar olmuştur. Doktorunuzun sizi tenofovir ve didanosin kombinasyonuyla tedavi edip etmeyeceğini dikkatlice değerlendirmesi gerekecektir.
- 'Hepatit C enfeksiyonunu tedavi etmek için ledipasvir / sofosbuvir alıyorsanız doktorunuza söylemeniz de önemlidir.
Yiyecek ve içecek ile birlikte
Viread granülleri çiğnenmemesi gereken bazı yumuşak yiyeceklerle karıştırılmalıdır (örn. yoğurt, elma püresi, bebek maması) Çiğnendiğinde granülleri içeren karışım çok acı bir tada sahiptir.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Hamilelik ve emzirme
Hamileyseniz veya emziriyorsanız, hamile olabileceğinizi düşünüyorsanız veya bebek sahibi olmayı planlıyorsanız, bu ilacı almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
- Doktorunuzla özel olarak tartışılmadıkça, hamilelik sırasında Viread almamalısınız. Viread'in hamile kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı klinik veri olmasına rağmen, genellikle kesinlikle gerekli olmadıkça kullanılmaz.
- Viread ile tedavi edilirken hamile kalmamaya çalışın. Hamileliği önlemek için etkili doğum kontrolü kullanmalısınız.
- Hamile olduğunuzu biliyorsanız veya hamile kalmayı planlıyorsanız, doktorunuza antiretroviral tedavinin sizin ve bebeğiniz için olası yararlarını ve risklerini sorun.
- Hamileliğiniz sırasında zaten Viread aldıysanız, doktorunuz bebeğin gelişimini izlemek için düzenli olarak kan testleri ve diğer tanı testleri isteyebilir. Anneleri hamilelik sırasında NRTI alan çocuklarda, HIV korumasının yararı, yan etki riskinden daha ağır basmıştır.
- Viread ile tedavi edilirken emzirmeyin. Bunun nedeni, bu ilacın etken maddesinin anne sütüne geçmesidir.
- HIV veya HBV ile enfekte bir kadınsanız, virüslerin bebeğe süt yoluyla bulaşmasını önlemek için emzirmemeniz önerilir.
Araç ve makine kullanma
Viread baş dönmesine neden olabilir. Viread'i kullanırken başınız dönüyorsa, araç veya bisiklete binmeyiniz veya herhangi bir alet veya makine kullanmayınız.
Viread granülleri mannitol içerir
Mannitol hafif bir müshil etkisine sahip olabilir.
Doz, Yöntem ve Uygulama Süresi Viread Nasıl Kullanılır: Pozoloji
- Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun veya eczacınızın size söylediği şekilde alınız. Şüpheniz varsa, doktorunuza veya eczacınıza danışın.
Önerilen doz:
- 12 ila 18 yaş arası, en az 35 kg ağırlığındaki yetişkinler ve ergenler: 245 mg, günde bir kez 7.5 kepçe granüle eşdeğerdir.
- 2 ila 12 yaş arası çocuklar: Çocuklarda günlük doz vücut ağırlığına bağlıdır. Doktorunuz çocuğunuzun kilosuna göre doğru dozda Viread granülleri üzerinde çalışacaktır.
Viread granülleri, sağlanan ölçüm kabı ile dozlanmalıdır:
Her seviye ölçüm kaşığı, 33 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) içeren 1 g granül verir.
- Ölçü kabını ağzına kadar doldurun.
- Fazla granülü düzeltmek için temiz bir bıçağın bıçağını kullanın.
- ½ kepçe için:
- Ölçüm kabını kenardaki "½" işaretine kadar doldurun.
- Bir kaseye doğru sayıda granülat kepçesi dökün.
- Granüller, yoğurt, elma püresi, bebek maması gibi çiğnenmemesi gereken yumuşak yiyeceklerle karıştırılmalıdır. Bir seviye kepçe granül, bir yemek kaşığı (15ml) yumuşak gıda ile karıştırılmalıdır. Granülleri sıvı maddelerle karıştırmayın.
- Gıda ile karıştırılan granüller hemen yutulmalıdır.
- Her seferinde hazırlanan tüm karışım alınmalıdır.
- Daima doktorunuzun önerdiği dozu alınız. Bu, ilaçların tamamen etkili olduğundan emin olmak ve tedaviye direnç geliştirme riskini azaltmak içindir. Doktorunuz size söylemediği sürece dozunuzu değiştirmeyin.
- Yetişkinseniz ve böbrek problemleriniz varsa, doktorunuz size günlük granül dozunu azaltmanızı önerebilir.
- HBV'niz varsa, doktorunuz hem HBV hem de HIV'e sahip olup olmadığınızı görmek için size bir HIV testi önerebilir.
Bu ilaçları alma konusunda rehberlik için diğer antiretrovirallerin paket broşürlerine bakın.
ve Viread'i almayı unutma
Bir doz Viread'i kaçırmamanız önemlidir. Bir dozu unutursanız, onu kaçırmanızın üzerinden ne kadar zaman geçtiğini hesaplayın.
- Genellikle kullandığınızdan bu yana 12 saatten az bir süre geçmişse, mümkün olan en kısa sürede alınız ve ardından bir sonraki dozunuzu normal zamanında alınız.
- Normal dozunuzun üzerinden 12 saatten fazla zaman geçtiyse, unuttuğunuz dozu almayınız.Bekleyin ve bir sonraki dozu düzenli olarak alınız.Unutulan tableti telafi etmek için çift doz almayınız.
Viread'i aldıktan sonraki 1 saat içinde kendinizi hasta hissederseniz, başka bir tablet alınız. Viread'i aldıktan sonra bir saatten fazla kustuysanız başka bir "tablet" almamalısınız.
Viread'i almayı bırakırsanız
Doktorunuza danışmadan Viread'i kullanmayı bırakmayınız.Viread'i durdurmak, doktorunuz tarafından reçete edilen tedavinin etkinliğini azaltabilir.
Hepatit B enfeksiyonunuz veya HIV ve hepatit B birlikte (birlikte enfeksiyon) varsa, önce doktorunuza danışmadan Viread tedavisini kesmemeniz özellikle önemlidir. Tedaviyi bıraktıktan sonra birkaç ay kan testlerini tekrarlamanız gerekebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda, bazı hastalarda hepatitin kötüleşmesine yol açabileceğinden tedavinin kesilmesi önerilmez.
- Herhangi bir nedenle, özellikle bir yan etki yaşadıysanız veya başka bir hastalığınız varsa, Viread'i "durdurmadan" önce doktorunuzla konuşun.
- Tedaviyi bıraktıktan sonra gözlemlenen yeni veya olağandışı semptomları, özellikle de normalde hepatit B enfeksiyonu ile ilişkili semptomları derhal doktorunuza bildirin.
- Viread granüllerini yeniden başlatmadan önce doktorunuzla iletişime geçin.
Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.
Aşırı doz Çok fazla Viread aldıysanız ne yapmalısınız?
Yanlışlıkla çok fazla Viread alırsanız, bu ilacın olası yan etkilerinin gelişme riskini artırabilirsiniz (bkz. bölüm 4, Olası yan etkiler). Doktorunuza veya en yakın acil servise başvurunuz. Ne aldığınızı kolayca tanımlayabilmeniz için granül şişesini yanınıza alın.
Yan Etkiler Viread'in yan etkileri nelerdir?
HIV tedavisi sırasında kiloda ve kan lipid ve glikoz seviyelerinde bir artış olabilir.Bu kısmen sağlığın ve yaşam tarzının iyileşmesiyle ve kan lipidleri durumunda bazen HIV'e karşı aynı ilaçlarla bağlantılıdır. Doktor çocuğu bu değişiklikler için kontrol edecektir.
Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bu yan etkiler herkeste görülmez.
Muhtemel ciddi yan etkiler: Derhal doktorunuza söyleyiniz.
- Laktik asidoz (kanda laktik asit fazlalığı) nadir görülen (1000 kişiden 1'ini etkileyebilir) ancak ölümcül olabilen ciddi bir yan etkidir.Aşağıdaki yan etkiler laktik asidozun belirtileri olabilir:
- derin ve hızlı nefes alma
- uyuşukluk
- mide bulantısı, kusma ve mide ağrısı
Çocuğunuzda laktik asidoz olduğunu düşünüyorsanız hemen doktorunuza başvurunuz.
Diğer olası ciddi yan etkiler
Aşağıdaki yan etkiler yaygın değildir (tedavi edilen her 100 hastadan 1'ini etkiler):
- pankreas iltihabının neden olduğu karın (karın) ağrısı
- böbreklerdeki belirli hücrelerde hasar (tübüler hücreler)
Aşağıdaki yan etkiler nadirdir (tedavi edilen her 1000 hastadan 1'ini etkiler):
- böbrek iltihabı, ağır idrar ve susuzluk
- böbrek yetmezliği dahil böbrek problemlerinin neden olduğu idrar ve sırt ağrısı değişiklikleri
- böbrek tübüler hücrelerine verilen hasardan kaynaklanabilen kemiklerin yumuşaması (kemik ağrısı ve bazen kırıklarla birlikte)
- yağlı karaciğer
Çocuğunuzda bu ciddi yan etkilerden herhangi birinin olduğunu düşünüyorsanız, lütfen doktorunuza başvurunuz.
Daha sık yan etkiler
Aşağıdaki yan etkiler çok yaygındır (tedavi edilen her 100 hastadan en az 10'unda görülür):
- ishal, kusma, bulantı, baş dönmesi, döküntü, güçsüzlük hissi
Laboratuvar testleri ayrıca şunları gösterdi:
- kandaki fosfatın azalması
Diğer olası yan etkiler
Aşağıdaki yan etkiler yaygındır (tedavi edilen her 100 hastadan 10'unu etkiler):
- bağırsak gazı
Laboratuvar testleri ayrıca şunları gösterdi:
- karaciğer sorunları
Aşağıdaki yan etkiler yaygın değildir (tedavi edilen her 100 hastadan 1'ini etkiler):
- kas yıkımı, kas ağrısı veya kas zayıflığı
Laboratuvar testleri ayrıca şunları gösterdi:
- kandaki potasyumun azalması
- kan kreatinin artışı
- pankreas sorunları
Böbrek tübül hücrelerinin zarar görmesinden dolayı kasların parçalanması, kemiklerin yumuşaması (kemik ağrısı ve bazen kırıklarla birlikte), kas ağrısı, kas zayıflığı ve kanda potasyum veya fosfat azalması meydana gelebilir.
Aşağıdaki yan etkiler nadirdir (tedavi edilen her 1000 hastadan 1'ini etkiler):
- karaciğer iltihabının neden olduğu karın (karın) ağrısı
- yüz, dudaklar, dil veya boğazın şişmesi
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.Bu kullanma talimatında listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir. Yan etkileri doğrudan Ek V'te listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz. Yan etkileri bildirerek bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlanmasına yardımcı olabilirsiniz.
Son Kullanma ve Saklama
Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
Bu ilacı, şişe ve karton üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden {EXP} sonra kullanmayınız. Son kullanma tarihi, o ayın son gününü ifade eder.
25 °C'nin üzerinde saklamayın.
Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu, çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
Diğer bilgiler
Viread'in içeriği
- Aktif madde tenofovirdir. Bir gram Viread granülü, 33 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) içerir.
- Diğer bileşenler etilselüloz (E462), hidroksipropilselüloz (E463), mannitol (E421) ve silikon dioksit (E551)'dir.Bakınız bölüm 2 "Viread granülleri mannitol içerir".
Viread'in görünümü ve paketin içeriği
Bu ilaç beyaz kaplamalı granüllerden oluşur. Granüller, paketle birlikte verilen bir ölçüm kabı ile 60 g granül içeren bir şişede sağlanır.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
VİREAD 33 MG / G GRANÜL
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Her kepçe, 33 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) içeren bir gram granül verir.
Bilinen etkileri olan yardımcı madde: bir gram granül 622 mg mannitol içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM
granül.
Maskeli bir tada sahip beyaz kaplamalı granül.
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
HIV-1 enfeksiyonu
Viread 33 mg/g granüller, diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde, 2 ila 2 yaş arasındaki pediyatrik hastaların tedavisinde endikedir.
Viread 33 mg/g granül, katı farmasötik formun uygun olmadığı HIV-1 ile enfekte yetişkinlerde diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde de endikedir.
Yetişkinlerde, Viread'in HIV-1 enfeksiyonundaki yararına ilişkin kanıtlar, yüksek viral yükü (> 100.000 kopya/ml) olan hastaları içeren önceden tedavi edilmemiş hastalarda yapılan bir çalışmanın sonuçlarına ve Viread'in kullanıldığı çalışmaların sonuçlarına dayanmaktadır. Daha önce antiretroviral tıbbi ürünlerle tedavi edilen ve yetersiz erken virolojik yanıt gösteren hastalarda optimize edilmiş arka plan tedavisine (esas olarak üçlü tedavi) eklenmiştir (
Daha önce antiretroviral tedavi deneyimi olan HIV-1 ile enfekte hastaları tedavi etmek için Viread kullanma seçimi, bireysel viral direnç testlerinin ve/veya önceki tedavilerin sonuçlarına dayanmalıdır.
Hepatit B enfeksiyonu
Viread 33 mg / g granüller, katı farmasötik formun uygun olmadığı yetişkinlerde kronik hepatit B tedavisi için aşağıdakilerle endikedir:
• aktif viral replikasyon kanıtı, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleri ve aktif inflamasyon ve/veya fibrozisin histolojik kanıtı ile kompanse karaciğer hastalığı (bkz. bölüm 5.1)
• lamivudine dirençli hepatit B virüsü kanıtı (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).
• dekompanse karaciğer hastalığı (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).
Viread 33 mg/g granüller ayrıca 12 ila 12 yaş arası adolesanlarda kronik hepatit B tedavisinde endikedir.
• kompanse karaciğer hastalığı ve aktif immün hastalık kanıtı, yani aktif viral replikasyon, sürekli yüksek serum ALT seviyesi ve aktif inflamasyon ve/veya fibrozisin histolojik kanıtı (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
Tedavi, HIV enfeksiyonunun saha yönetiminde ve/veya kronik hepatit B tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.
Dozaj
HIV-1: Önerilen doz, yemekle birlikte alınan, günde bir kez vücut ağırlığının kilogramı başına 6,5 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak)'dir. Tablo 1'e bakın.
6.5 mg / kg granül dozu ile ilgili sınırlı klinik veri mevcuttur. & EGRAVE; bu nedenle, bu dozajın etkinliğini ve güvenliğini dikkatle izlemek gereklidir.
Tablo 1: 2 ila 2 yaş arasındaki pediyatrik hastalar için dozaj
Viread, 6 ila 6 yaş arası HIV-1 ile enfekte pediatrik hastalar için 123 mg, 163 mg ve 204 mg film kaplı tabletler olarak da mevcuttur.
Viread, 12 yaşında ve ≥ 35 kg ağırlığındaki ergenlerde HIV-1 enfeksiyonu ve kronik hepatit B tedavisi için 245 mg film kaplı tabletler halinde de mevcuttur.
12 yaşındaki yetişkinler ve ergenler ve HIV enfeksiyonunun tedavisi veya kronik hepatit B tedavisi için önerilen Viread dozu, günde bir kez yemekle birlikte ağızdan alınan 7.5 ölçek granüle eşdeğer 245 mg'dır.
Viread, yetişkinlerde HIV-1 enfeksiyonu ve kronik hepatit B tedavisi için 245 mg film kaplı tabletler halinde de mevcuttur.
Kronik hepatit B: optimal tedavi süresi bilinmemektedir. Aşağıdaki durumlarda tedavinin kesilmesi düşünülebilir:
• Sirozu olmayan HBeAg pozitif hastalarda, HBe serokonversiyonunun (anti-HBe ile HBeAg ve HBV DNA'nın kaybı) doğrulanmasından sonra veya HBs serokonversiyonuna kadar veya etkinlik kaybı durumunda en az 6-12 ay süreyle tedavi verilmelidir (bakınız paragraf 4.4). Geç virolojik relapslar için tedavinin kesilmesinden sonra serum ALT ve HBV DNA seviyeleri düzenli olarak izlenmelidir.
• Sirozu olmayan HBeAg negatif hastalarda, tedavi en azından HBs serokonversiyonuna kadar veya etkinlik kaybı kanıtı olana kadar verilmelidir. 2 yılı aşan uzun süreli tedavilerde, seçilen tedavinin uygunluğunun düzenli olarak yeniden değerlendirilmesi önerilir.
Kaçırılan doz
Hasta, normal süreden sonraki 12 saat içinde bir VIREAD dozunu almayı unutursa, mümkün olan en kısa sürede, yemekle birlikte ve normal doz programına devam etmelidir. Bir sonraki dozunuzun zamanı yaklaşıyor, kaçırdığınız dozu almamalı ve normal doz programınıza devam etmelisiniz.
Hasta, Viread aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa, başka bir doz almalıdır. Hasta, Viread aldıktan sonra 1 saatten fazla kusarsa, başka bir doz almasına gerek yoktur.
Özel popülasyonlar
Daha yaşlı insanlar
65 yaşın üzerindeki hastalar için bir doz önerisini temel alacak herhangi bir veri mevcut değildir (bkz. bölüm 4.4).
Böbrek yetmezliği
Tenofovir renal atılımla elimine edilir ve renal disfonksiyonu olan hastalarda tenofovir maruziyeti artar.
yetişkinler
Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi, kreatinin klerensi 50 ve 80 ml/dak arasında) olan yetişkin hastalarda tenofovir disoproksil fumarat için güvenlik ve etkinlik verileri. Bu nedenle, tenofovir disoproksil fumarat, yalnızca, tedavinin potansiyel faydalarının potansiyel risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa, böbrek sorunları olan yetişkin hastalarda kullanılmalıdır. Kreatinin klerensi olan hastalarda tenofovir disoproksil (fumarat olarak) 33 mg/g granül dozunun ayarlanması önerilir.
Hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50 ile 80 mL/dak arasında)
Klinik çalışmalardan elde edilen az sayıda veri, hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda günde bir kez 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) dozunun 7.5 ölçek granüle eşdeğer uygulanmasını desteklemektedir.
Orta derecede (kreatinin klerensi 30 ila 49 ml/dak arasında) veya şiddetli böbrek yetmezliği (HIV negatif hastalarda tek doz farmakokinetik kreatinin klerensi) olan hastalarda 33 mg/g granül tenofovir disoproksil (fumarat olarak) günlük doz ayarlamaları önerilir. Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı da dahil olmak üzere çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan HBV ile enfekte hastalar Bu farmakokinetik modelleme verileri klinik çalışmalarla doğrulanmamıştır Bu nedenle bu hastalarda tedaviye verilen klinik yanıt ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. 4.4 ve 5.2).
Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 ile 49 ml/dak arasında)
Günde bir kez 132 mg (4 ölçek) tenofovir disoproksil (fumarat olarak) 33 mg/g granül uygulanması önerilir.
Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi
Kreatinin klerensi 20-29 mL/dk olan hastalar için: Günde bir kez 65 mg (2 ölçek) tenofovir disoproksil (fumarat olarak) 33 mg/g granül uygulaması önerilir.
Kreatinin klerensi 10-19 mL/dk olan hastalar için: 33 mg (1 ölçek) tenofovir disoproksil (fumarat olarak) günde bir kez 33 mg/g granül önerilir.
Hemodiyaliz hastaları: Her 4 saatlik hemodiyaliz seansı tamamlandıktan sonra 16.5 mg (0,5 ölçek) tenofovir disoproksil (fumarat olarak) 33 mg/g granül uygulanabilir.
Bu doz ayarlamaları klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır. Bu nedenle tedaviye verilen klinik yanıt ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Kreatinin klerensi olan hemodiyaliz olmayan hastalar için herhangi bir doz önerisi yapılamaz.
Pediyatrik hastalar
Renal bozukluğu olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.4).
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
HIV koenfeksiyonu olan veya olmayan kronik hepatit B hastalarında Viread tedavisi kesilirse, bu tür hastalar hepatit alevlenmeleri açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Pediatrik popülasyon
2 yaşın altındaki HIV-1 ile enfekte çocuklarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.Veri mevcut değildir.
2 ila 2 yaş arası kronik hepatit B'li çocuklarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliği ve etkinliği
Uygulama yöntemi
Viread granülleri verilen ölçü kabı ile dozlanmalıdır. Bir seviye kepçe, 33 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) içeren 1 g granül verir. Viread granülleri, yoğurt, elma püresi, bebek maması gibi çiğnenmesi gerekmeyen yumuşak yiyeceklerle birlikte bir kapta karıştırılmalıdır. Bir seviye kepçe granül, bir yemek kaşığı (15ml) yumuşak gıda ile karıştırılmalıdır. Karışım hemen ve bütün olarak yutulmalıdır. Viread granülleri sıvı maddelerle karıştırılmamalıdır.
Viread günde bir kez ağızdan yemekle birlikte alınmalıdır.
04.3 Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
Genel olarak
Tenofovir disoproksil fumarat ile tedaviye başlamadan önce tüm HBV ile enfekte hastalara HIV antikor testi önerilmelidir (aşağıdaki bölüme bakınız). HIV-1 ve hepatit B ile birlikte enfeksiyon).
HIV-1
Antiretroviral tedavi ile etkili viral baskılamanın cinsel bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiş olsa da, artık bir risk göz ardı edilemez. Ulusal yönergelere uygun olarak bulaşmayı önlemek için önlemler alınmalıdır.
Kronik hepatit B
Hastalara, tenofovir disoproksil fumaratın cinsel temas veya kanla kontaminasyon yoluyla üçüncü şahıslara HBV bulaşma riskini önlediğinin gösterilmediği konusunda bilgilendirilmelidir. Uygun önlemleri almaya devam etmelisiniz.
Diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulama
• Viread, tenofovir disoproksil fumarat içeren diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır.
• Viread, adefovir dipivoksil ile birlikte uygulanmamalıdır.
• Tenofovir disoproksil fumarat ve didanosinin birlikte uygulanması önerilmez. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması, didanosine sistemik maruziyette %40-60'lık bir artışa neden oldu ve bu da didanosine bağlı advers reaksiyon riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.5). Nadiren pankreatit ve asidoz bildirilmiştir. ölümcül. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanosinin günlük 400 mg dozda birlikte uygulanması, muhtemelen "fosforile edilmiş didanosin (aktif ) düzeylerini artıran bir "hücre içi etkileşim" nedeniyle CD4 hücre sayısında önemli bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte uygulanan didanosin dozunun 250 mg'a düşürülmesi, HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi için test edilen birçok kombinasyonda "yüksek oranda virolojik başarısızlık" ile ilişkilendirilmiştir.
Nükleositler / nükleotitler ile üçlü tedavi
Tenofovir disoproksil fumarat, HIV hastalarına lamivudin ve abakavir ile birlikte lamivudin ve didanosin ile günde bir kez rejimlerde kombinasyon halinde uygulandığında, "yüksek oranda virolojik başarısızlık ve erken direnç başlangıcı gözlenmiştir. .
Yetişkin popülasyonda böbrek ve kemik etkileri
Böbrek üzerindeki etkiler
Tenofovir esas olarak böbrekler tarafından elimine edilir. Klinik uygulamada tenofovir disoproksil fumarat kullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, kreatinin yükselmesi, hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Böbrek fonksiyonunun izlenmesi
Tenofovir disoproksil fumarat ile tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda kreatinin klerensinin ölçülmesi tavsiye edilirken, böbrek fonksiyonu (kreatinin klerensi ve serum fosfat) tedaviden iki ila dört hafta sonra, üç aylık tedaviden sonra izlenmelidir. altı ay sonra böbrek risk faktörleri olmayan hastalarda Böbrek yetmezliği riski taşıyan hastalarda böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesi gerekir.
Böbrek fonksiyonunun yönetimi
Serum glukozu ve kan potasyum fosfat konsantrasyonları ve idrarda glukoz olması durumunda (bkz. bölüm 4.8, proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi azalmış yetişkin hastalarda tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin kesilmesi de düşünülmelidir.
Birlikte uygulama ve renal toksisite riski
Hasta tedavi ediliyorsa veya yakın zamanda nefrotoksik tıbbi ürünler (örneğin aminoglikozitler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin-2) alıyorsa tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. fumarat ve nefrotoksik ajanlardan kaçınılamaz.Böbrek fonksiyonu haftalık olarak izlenmelidir.
Çoklu veya yüksek doz nonsteroidal antiinflamatuar ilaçların (NSAID'ler) başlatılmasından sonra, tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen ve böbrek fonksiyon bozukluğu için risk faktörleri olan hastalarda akut böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Bir NSAID için böbrek fonksiyonu yeterince izlenmelidir.
Bir ritonavir veya kobisistat destekli proteaz inhibitörü ile kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda böbrek yetmezliği riskinin daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Bu hastalarda böbrek fonksiyonunun dikkatli bir şekilde izlenmesi gereklidir (bkz. bölüm 4.5). Renal risk faktörleri olan hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat ile güçlendirilmiş bir proteaz inhibitörünün birlikte uygulanması dikkatle düşünülmelidir.
Tenofovir disoproksil fumaratın klinik değerlendirmesi, proteinlerin insan organik anyon taşıyıcısı 1 ve 3 yoluyla taşınması dahil, aynı böbrek yolu ile salgılanan tıbbi ürünlerle tedavi edilen hastalarda yapılmamıştır (insan organik anyon taşıyıcısı -hOAT) veya MRP 4 (örn. cidofovir, bilinen nefrotoksik özelliklere sahip bir ilaç). Bu renal protein taşıyıcıları, tübüler sekresyondan ve kısmen tenofovir ve sidofovirin renal eliminasyonundan sorumlu olabilir Sonuç olarak, protein taşıyıcı hOAT 1 ve 3 veya MRP 4 dahil olmak üzere aynı renal yoldan salgılanan bu tıbbi ürünlerin farmakokinetiği Kombinasyon halinde uygulandıklarında değiştirilebilirler.Kesinlikle gerekli olmadıkça, aynı böbrek yolundan salgılanan bu ilaçların birlikte kullanımı önerilmez, ancak bu tür bir kullanım kaçınılmaz ise, böbrek fonksiyonu haftalık olarak izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5). .
Böbrek yetmezliği
Tenofovir disoproksil dumarat ile böbrek güvenliği, böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi) olan yetişkin hastalarda yalnızca çok sınırlı ölçüde incelenmiştir.
Kreatinin klirensi olan yetişkin hastalar
Renal bozukluğu olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat için sınırlı güvenlik ve etkililik verileri bulunmaktadır. Bu nedenle, tenofovir disoproksil fumarat yalnızca tedavinin potansiyel faydalarının potansiyel risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır. Orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi
Kemik seviyesindeki etkiler
144 hafta boyunca yürütülen kontrollü bir klinik çalışmada, tenofovir disoproksil fumaratın lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde stavudin ile karşılaştırıldığı HIV ile enfekte hastalarda, önceden antiretrovirallerle tedavi edilmemiş yetişkin hastalarda kemik mineral yoğunluğunda hafif düşüşler gözlenmiştir.kemik mineral yoğunluğu, BMD) tenofovir disoproksil fumarat grubunda 144. haftada omurgada BMD'deki düşüşler ve kemik biyo-belirteçlerinde başlangıca göre değişiklikler anlamlı olarak daha yüksekti. 96. haftaya kadar. Bununla birlikte, 144 haftalık tedaviden sonra kırık riskini veya önemli kemik anormalliklerinin kanıtlarını artırmaz.
Kemik anormallikleri (nadiren kırıklara yol açar) proksimal renal tübülopati ile ilişkili olabilir (bkz. bölüm 4.8).
Kemik anormalliklerinden şüpheleniliyor veya tespit ediliyorsa, uygun konsültasyon istenmelidir.
Pediatrik popülasyonda böbrek ve kemik etkileri
Kemik ve böbrek toksisitesinin uzun vadeli etkileri kesin olarak bilinmemektedir. Ayrıca renal toksisitenin tersine çevrilebilirliğini tam olarak belirlemek de mümkün değildir. Bu nedenle, tedavinin yarar/risk oranını vaka bazında yeterince değerlendirmek, tedavi sırasında (tedaviyi bırakma kararı dahil) uygun izlemeye karar vermek ve ilavelere olan ihtiyacı değerlendirmek için multidisipliner bir yaklaşım tavsiye edilir.
Böbrek üzerindeki etkiler
Proksimal renal tübülopati ile uyumlu renal advers reaksiyonlar, 2 ila 2 yaş arasındaki HIV-1 ile enfekte pediatrik hastalarda GS-US-104-0352 klinik çalışmasında rapor edilmiştir.
Böbrek fonksiyonunun izlenmesi
Böbrek fonksiyonu (kreatinin klirensi ve serum fosfat) tedaviden önce belirlenmeli ve yetişkinlerde olduğu gibi tedavi sırasında izlenmelidir (yukarıya bakınız).
Böbrek fonksiyonunun yönetimi
İdrarda doğrulanmış serum fosfat konsantrasyonları durumunda (bkz. bölüm 4.8, proksimal tübülopati). Renal anormalliklerden şüpheleniliyor veya tespit ediliyorsa, tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin olası kesilmesini değerlendirmek için nefrolojik konsültasyon istenmelidir. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin kesilmesi, başka bir neden belirlenmemişse, böbrek fonksiyonunda ilerleyici düşüş olması durumunda da düşünülmelidir.
Birlikte uygulama ve renal toksisite riski
Aynı tavsiyeler yetişkinler için de geçerlidir (yukarıya bakın).
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2). fumarat.
Kemik seviyesindeki etkiler
Viread, BMD'nin azalmasına neden olabilir. BMD'deki tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili değişikliklerin uzun vadeli kemik durumu ve gelecekteki kırık riski üzerindeki etkileri henüz bilinmemektedir (bkz. bölüm 5.1).
Pediatrik hastalarda kemik anormallikleri tespit edilir veya şüphelenilirse endokrinolog ve/veya nefrolog ile konsültasyon istenmelidir.
Karaciğer hastalığı
Karaciğer nakli hastalarında güvenlik ve etkinlik verileri sınırlıdır.
Dekompanse karaciğer hastalığı ve Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru > 9 olan HBV ile enfekte hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenlik ve etkinlik verileri sınırlıdır. Bu nedenle bu hasta popülasyonunda hepatobiliyer ve renal parametreler yakından izlenmelidir.
Hepatit alevlenmeleri
Tedavi sırasında alevlenme: Kronik hepatit B'nin spontan alevlenmeleri nispeten yaygındır ve serum ALT'sinde geçici yükselmeler ile karakterizedir.Antiviral tedavinin başlamasından sonra bazı hastalarda serum ALT'si artabilir (bkz. bölüm 4.8).
Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT'sindeki bu yükselmelere genellikle yüksek serum bilirubin konsantrasyonları veya hepatik dekompansasyon eşlik etmez. Sirozlu hastalar, hepatit alevlenmesini takiben hepatik dekompansasyon riski daha yüksek olabilir ve bu nedenle tedavi sırasında yakından izlenmelidir.
Tedavinin kesilmesinden sonra alevlenme: Hepatit B tedavisini bırakan hastalarda da hepatitin akut alevlenmeleri bildirilmiştir. Tedavi sonrası alevlenmeler genellikle HBV DNA'daki yükselmelerle ilişkilidir ve çoğu kendi kendini sınırlıyor gibi görünmektedir. ölümcül vakalar Karaciğer fonksiyonu aşağıdakilerle tekrarlanan aralıklarla izlenmelidir: takip et Hepatit B tedavisinin kesilmesinden sonra en az 6 ay süreyle hem klinik hem de laboratuvarda kontrol edilmelidir. Uygunsa, tedaviye yeniden başlanması haklı görülebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda, tedavi sonrası hepatit alevlenmesi nedeniyle tedavinin kesilmesi önerilmez. hepatik dekompansasyona neden olabilir.
Hepatik alevlenmeler özellikle şiddetlidir ve dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda bazen ölümcüldür.
Hepatit C veya D ile birlikte enfeksiyon: Hepatit C veya D virüsü ile ko-enfekte hastalarda tenofovirin etkinliği hakkında veri yoktur.
HIV-1 ve hepatit B birlikte enfeksiyonu: HIV/HBV ko-enfekte hastalarda, HIV direnci gelişme riski nedeniyle, tenofovir disoproksil fumarat sadece uygun bir kombinasyon antiretroviral rejiminin parçası olarak kullanılmalıdır. terapi (kombinasyon antiretroviral tedavi, CART) karaciğer fonksiyon anormalliklerinin sıklığında bir artış gösterir ve genel klinik uygulamaya göre izlenmelidir. Bu tür hastalarda karaciğer hastalığı kötüleşirse, tedavinin kesilmesi veya kesilmesi düşünülmelidir.Ancak, tenofovir tedavisi sırasında ALT yükselmesinin HBV klerensinin bir parçası olabileceği unutulmamalıdır (yukarıya bakınız). Hepatit alevlenmeleri).
lipodistrofi
CART, HIV'li hastalarda vücut yağının (lipodistrofi) yeniden dağılımı ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadeli sonuçları şu anda bilinmemektedir. Mekanizma bilgisi eksik. Viseral lipomatozis ve proteaz inhibitörleri ve lipoatrofi ve nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasında bir ilişki olduğu varsayılmıştır.Artan bir lipodistrofi riski, ileri yaş gibi bireysel faktörlerin varlığı ve daha uzun süreli kullanım gibi ilaca bağlı faktörler ile ilişkilendirilmiştir. antiretroviral tedavi ve ilişkili metabolik bozukluklar. Klinik muayene, yağın yeniden dağılımının fiziksel belirtilerinin değerlendirilmesini içermelidir Serum lipid ve açlık glukoz ölçümleri dikkate alınmalıdır Lipid metabolizması bozuklukları klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.8).
Tenofovir yapısal olarak nükleozid analoglarıyla ilişkili olduğundan, lipodistrofi riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, antiretrovirallerle önceden tedavi edilmemiş HIV ile enfekte yetişkin hastalarda 144 haftalık tedaviden elde edilen klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikte uygulandığında stavudine kıyasla tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofi riskinin daha düşük olduğunu göstermektedir.
mitokondriyal disfonksiyon
Kanıtlanmış ya canlıda o laboratuvar ortamındanükleosid ve nükleotid analogları, değişen seviyelerde mitokondriyal hasara neden olur. HIV negatif bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon rapor edilmiştir. rahimde ve/veya doğumdan sonra nükleosit analoglarına. Bildirilen ana yan etkiler hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni), metabolik bozukluklar (hiperlaktatemi, hiperlipazemidir). Bu olaylar genellikle geçicidir. Bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyonlar, anormal davranışlar) geç dönemler olarak bildirilmiştir. Nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu şu anda bilinmemektedir. Maruz kalan herhangi bir çocuk için rahimde HIV negatif olsa bile, nükleosit veya nükleotid analoglarına takip et klinik ve laboratuvar ve ilgili belirti veya semptomların olması durumunda, olası mitokondriyal işlev bozukluklarını saptamak için tam bir muayene. Bu bulgular, HIV'in dikey geçişini önlemek için hamile kadınlarda antiretroviral tedavinin kullanımına ilişkin mevcut ulusal önerileri değiştirmez.
İmmün Reaktivasyon Sendromu
CART uygulaması sırasında ciddi bağışıklık yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı inflamatuar bir reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar, CART'ın başlamasından sonraki ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir.Bunun ilgili örnekleri sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jirovecii. Herhangi bir inflamatuar semptom değerlendirilmeli ve gerekirse tedavi başlatılmalıdır.
Otoimmün bozuklukların (Graves hastalığı gibi) oluşumu, immün reaktivasyon bağlamında da rapor edilmiştir; bununla birlikte, kaydedilen başlangıç süresi daha değişkendir ve bu olaylar tedaviye başladıktan aylar sonra bile ortaya çıkabilir.
osteonekroz
Etiyoloji multifaktöriyel olarak kabul edilse de (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünsüpresyon, daha yüksek vücut kitle indeksi dahil), osteonekroz vakaları esas olarak ilerlemiş HIV hastalığı olan hastalarda bildirilmiştir. eklem rahatsızlığı, ağrı ve sertlik veya harekette zorluk olması durumunda tıbbi yardım almanız tavsiye edilir.
Daha yaşlı insanlar
Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda çalışılmamıştır. Yaşlılarda böbrek fonksiyonlarında azalma daha olasıdır, bu nedenle yaşlılarda tenofovir disoproksil fumarat tedavisi dikkatli yapılmalıdır.
Viread granülleri, hafif bir müshil etkisi olabilen mannitol içerir.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.
Deneylerle elde edilen sonuçlara göre laboratuvar ortamında ve tenofovirin eliminasyon yoluna ilişkin bilinen verilere göre, tenofovir ve diğer tıbbi ürünler arasında CYP450 aracılı etkileşim potansiyeli düşüktür.
Eşzamanlı tedaviler önerilmez
Viread, tenofovir disoproksil fumarat içeren diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır.
Viread, adefovir dipivoksil ile birlikte uygulanmamalıdır.
didanosin
Tenofovir disoproksil fumarat ve didanosinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4 ve Tablo 2).
Böbrek tarafından atılan tıbbi ürünler
Tenofovir esas olarak böbrekler tarafından elimine edildiğinden, tenofovir disoproksil fumaratın böbrek fonksiyonunu azaltan veya protein taşıyıcı hOAT 1, hOAT 3 veya MRP 4 (örn. tenofovir ve/veya birlikte uygulanan diğer tıbbi ürünler.
Tenofovir disoproksil fumarat kullanımı, nefrotoksik tıbbi ürünlerle birlikte veya yakın zamanda kullanımda kaçınılmalıdır. Bazı örnekler bunlarla sınırlı olmamak üzere aminoglikozitler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin-2'yi içerir (bkz. bölüm 4.4).
Takrolimus böbrek fonksiyonunu etkileyebileceğinden, tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte uygulandığında yakın takip önerilir.
Diğer etkileşimler
Tenofovir disoproksil fumarat ile proteaz inhibitörleri ve proteaz inhibitörleri dışındaki antiretroviraller arasındaki etkileşimler aşağıdaki Tablo 2'de gösterilmiştir ("artış" ↑ ", azalma" olarak belirtilmiştir? ", Değişiklik yok" ↔ " , günde iki kez "bid" olarak , günde bir kez "qd" olarak).
Tablo 2: Tenofovir disoproksil fumarat ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler
Diğer ilaçlarla yapılan çalışmalar
Tenofovir disoproksil fumarat, emtrisitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, sakinavir (ritonavir ile güçlendirilmiş), metadon, ribavirin, rifestampisin, kontraseptif veya hormonal ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler olmamıştır.
Tenofovir disoproksil fumarat, yiyecekler tenofovirin biyoyararlanımını arttırdığı için yiyeceklerle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2).
04.6 Hamilelik ve emzirme
Gebelik
Gebe kadınlarda (300 ila 1.000 gebelik arasında) orta düzeyde veri, tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili herhangi bir malformasyon veya fetal/neonatal toksisite olmadığını göstermektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3). Gerekirse, hamilelik sırasında tenofovir disoproksil fumarat kullanımı düşünülebilir.
Besleme zamanı
Tenofovir'in insan sütüne geçtiği gösterilmiştir. Tenofovirin yeni doğanlar/bebekler üzerindeki etkileri hakkında yeterli bilgi bulunmamaktadır. Bu nedenle Viread emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Genel bir kural olarak, HIV ve HBV ile enfekte kadınların yenidoğana HIV ve HBV bulaşmasını önlemek için bebeklerini emzirmemeleri önerilir.
Doğurganlık
Tenofovir disoproksil fumaratın doğurganlık üzerindeki etkisine ilişkin klinik veriler sınırlıdır Hayvan çalışmaları, tenofovir disoproksil fumaratın doğurganlık üzerindeki zararlı etkilerini göstermemektedir.
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımı ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır, ancak hastalara tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında baş dönmesi gözlemlendiği söylenmelidir.
04.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlik profilinin özeti
HIV-1 ve hepatit B: Tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda, bazen kemik değişikliklerine (ve nadiren kırıklara) yol açan nadir olaylar, böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği ve proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) bildirilmiştir. Viread alan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).
HIV-1: Diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat tedavisini takiben hastaların yaklaşık üçte birinin advers reaksiyonlar yaşaması beklenebilir. Bu reaksiyonlar genellikle hafif veya orta dereceli gastrointestinal ataklardan oluşur. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen yetişkin hastaların yaklaşık %1'i, gastrointestinal etkiler nedeniyle tedaviyi bırakmıştır.
Lipodistrofi, tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkilidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı).
Advers reaksiyon riskinde artışa yol açabileceğinden, Viread ve didanosinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).Nadiren pankreatit ve bazen ölümcül olabilen laktik asidoz bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Hepatit B: Tenofovir disoproksil fumarat alan hastaların yaklaşık dörtte biri, çoğu hafif olan advers reaksiyonlar yaşayabilir. HBV ile enfekte hastalarla yapılan klinik çalışmalarda en sık görülen advers reaksiyon bulantıdır (%5.4).
Hem tedavi gören hastalarda hem de hepatit B tedavisini bırakmış hastalarda hepatitin akut alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Advers reaksiyonların özet tablosu
Tenofovir disoproksil fumarat için advers reaksiyonların değerlendirilmesi, klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen güvenlik verilerine dayanmaktadır.Tüm advers reaksiyonlar Tablo 3'te gösterilmektedir.
HIV-1'de Klinik Çalışmalar: HIV-1 klinik çalışmalarından elde edilen advers reaksiyonların değerlendirilmesi, daha önce tedavi deneyimi olan 653 yetişkin hastanın diğer ilaçlarla kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat (n = 443) veya plasebo (n = 210) ile tedavi edildiği iki çalışmanın deneyimine dayanmaktadır. 24 haftalık antiretroviral tıbbi ürünlerin yanı sıra, önceden tedavi görmemiş 600 yetişkin hastanın, tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) (n = 299) veya stavudin (n = 301) ile tedavi edildiği çift kör kontrollü karşılaştırmalı bir çalışma. 144 hafta boyunca lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon.
Hepatit B'de klinik çalışmalar: Klinik çalışma verilerinden advers reaksiyonların değerlendirilmesi temel olarak, günde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile tedavi edilen kronik hepatit B ve kompanse karaciğer hastalığı olan 641 yetişkin hastada yapılan iki çift kör, kontrollü karşılaştırmalı çalışmanın deneyimine dayanmaktadır (n = 426) veya 48 hafta boyunca günde 10 mg adefovir dipivoksil (n = 215) 384 haftalık uzun süreli tedavi sırasında gözlenen advers reaksiyonlar, tenofovir disoproksil fumaratın güvenlik profili ile tutarlıydı Yaklaşık - 4.9 mL / dak'lık bir ilk düşüşten sonra ( Cockcroft-Gault denklemi kullanılarak) veya -3.9 mL/dak/1.73 m2 (böbrek hastalığında diyet modifikasyon denklemi kullanılarak [böbrek hastalığında diyetin değiştirilmesi, MDRD]) tedavinin ilk 4 haftasından sonra, tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastalarda böbrek fonksiyonunda başlangıç sonrası yıllık düşüş oranı yılda -1.41 mL/dk (Cockcroft denklemi- Gault kullanılarak) ve -0.74 idi. yılda mL / dak / 1,73 m2 (MDRD denklemi kullanılarak).
Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenlik profili, yetişkin hastaların 48 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n = 45) veya emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat (n = 45) veya entekavir (n = 22).
Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, bir advers olay nedeniyle hastaların %7'si tedaviyi bırakmıştır; Hastaların %9'unda serum kreatinin ≥ 0,5 mg / dL'de doğrulanmış bir artış veya doğrulanmış bir serum fosfat değeri ≥ 0,5 mg / dL veya doğrulanmış bir serum fosfat değeri vardı
168. haftada, bu dekompanse karaciğer hastalığı hasta popülasyonunda ölüm oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %13 (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %11 (5/45) ve %14'tür (3 /22), hepatosellüler karsinom oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %18 (8/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %7 (3/45) ve %9 (2/ 22) entecavir grubunda.
Başlangıç CPT puanı yüksek olan deneklerin ciddi advers olaylar geliştirme riskinin yüksek olduğu bulundu (bkz. bölüm 4.4).
Kronik lamivudine dirençli hepatit B hastaları: 280 lamivudine dirençli hastanın tenofovir disoproksil fumarat (n = 141) veya emtrisitabin / tenofovir disoproksil fumarat (n = 139) ile 96 ila 96 arasında tedavi edildiği randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0121) hafta, tenofovir disoproksil fumarat için yeni bir advers reaksiyon tanımlanmadı.
Tedavi ile şüpheli (veya en azından olası) bir korelasyonu olan advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfına ve sıklığa göre bölünmüş olarak aşağıda listelenmiştir. Her bir sıklık sınıfı içinde, advers reaksiyonlar azalan şiddet sırasına göre listelenmiştir Sıklıklar çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100,
Tablo 3: Klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası deneyime dayalı olarak tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili advers reaksiyonların özet tablosu
1 Bu advers reaksiyon, proksimal renal tübülopatinin bir sonucu olarak ortaya çıkabilir. Bu durumun yokluğunda tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili olduğu düşünülmez.
2 Bu advers reaksiyon, pazarlama sonrası sürveyans yoluyla belirlendi, ancak tenofovir disoproksil fumarat ile randomize kontrollü klinik çalışmalarda veya genişletilmiş erişim programlarında gözlenmedi. Sıklık, randomize kontrollü çalışmalarda ve genişletilmiş erişim programlarında (n = 7319) tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan toplam hasta sayısına dayalı bir istatistiksel hesaplama ile değerlendirildi.
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
HIV-1 ve hepatit B:
Böbrek yetmezliği
Viread böbrek hasarına neden olabileceğinden böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Güvenlik profilinin özeti). Proksimal renal tübülopati, tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin kesilmesinin ardından genellikle düzeldi veya düzeldi. Bununla birlikte, bazı hastalarda tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin kesilmesine rağmen azalmış kreatinin klerensi tamamen düzelmemiştir. tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin kesilmesine rağmen işlevinin eksik olması daha olasıdır (bkz. bölüm 4.4).
HIV-1:
didanosin ile etkileşimler
Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması, didanosine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olduğundan ve didanosine bağlı advers reaksiyon riskinde artışa neden olabileceğinden önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Nadiren pankreatit ve bazen ölümcül olabilen laktik asidoz bildirilmiştir.
Lipitler, lipodistrofi ve metabolik değişiklikler
CART, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormallikler ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
CARt, HIV ile enfekte hastalarda periferik ve fasiyal subkutan yağ kaybı, abdominal ve viseral yağda artış, "meme hipertrofisi ve" dorsoservikal yağ birikimi (manda hörgücü) dahil olmak üzere vücut yağının (lipodistrofi) yeniden dağılımı ile ilişkilendirilmiştir (bkz. 4.4).
Lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat ile stavudin'i karşılaştıran, önceden antiretrovirallerle tedavi edilmemiş yetişkin hastalarda yürütülen 144 haftalık kontrollü bir çalışmada, tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastalarda lipodistrofi insidansı, stavudin ile tedavi Tenofovir disoproksil fumarat kolu ayrıca karşılaştırma koluna kıyasla trigliseritlerde ve toplam açlık kolesterolünde önemli ölçüde daha düşük bir ortalama artış gösterdi.
İmmün Reaktivasyon Sendromu
CART başlangıcında ciddi bağışıklık yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı inflamatuar bir reaksiyon ortaya çıkabilir.Otoimmün bozukluklar (Graves hastalığı gibi) de bildirilmiştir, ancak başlama zamanı kaydedilmiştir. daha değişkendir ve bu olaylar tedavinin başlamasından aylar sonra bile ortaya çıkabilir (bkz. bölüm 4.4).
osteonekroz
Osteonekroz vakaları, esas olarak, genel olarak bilinen risk faktörleri olan, ilerlemiş HIV hastalığı olan ve/veya CART'a uzun süre maruz kalan hastalarda rapor edilmiştir. Bu tür vakaların sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).
Hepatit B:
Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri
Nükleozid ile ön tedavi uygulanmamış hastalarla yapılan çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %2,6'sında tedavi sırasında > 10 kat ULN, ULN ve > 2 kat ALT yükselmeleri meydana geldi. ALT'deki yükselme ortalama 8 hafta sürdü, devam eden tedavi ile düzeldi ve vakaların çoğunda, ALT'deki artıştan önce veya onunla aynı zamana denk gelen viral yükte ≥ 2 log 10 kopya / mL'lik bir azalma ile ilişkilendirildi. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).
Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri
HBV tedavisi kesildikten sonra HBV enfeksiyonu olan hastalarda hepatit alevlenmelerinin klinik ve laboratuvar kanıtları ortaya çıkmıştır (bkz. bölüm 4.4).
Pediatrik popülasyon
HIV-1
Advers reaksiyonların değerlendirilmesi, 184 pediyatrik hastada (2 yaşında ve Advers Reaksiyonların Özet Tablosu ve 5.1) yürütülen iki randomize çalışmaya (çalışma GS-US-104-0321 ve GS-US-104-0352) dayanmaktadır.
Pediyatrik hastalarda BMD'de azalmalar bildirilmiştir. HIV-1 ile enfekte olmuş ergenlerde, tenofovir disoproksil fumarat alan deneklerde gözlemlenen BMD Z-skorları, plasebo alan deneklerde görülenlerden daha düşüktü. HIV-1 ile enfekte çocuklarda, tenofovir disoproksil fumarata geçen hastalarda gözlenen BMD Z-skorları, stavudin veya zidovudin tedavisi gören deneklerde gözlenenlerden daha düşüktü (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
89 hastadan (2 ila
Kronik hepatit B
Advers reaksiyonların değerlendirilmesi, 106 ergen hastada (12 yaşında ve Advers Reaksiyonların Özet Tablosu ve 5.1) yürütülen randomize bir çalışmaya (çalışma GS-US-174-0115) dayanmaktadır.
HBV ile enfekte adolesanlarda BMD'de azalmalar gözlenmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat alan deneklerde gözlemlenen BMD Z-skorları, plasebo alan deneklerde gözlenenlerden daha düşüktü (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
Diğer özel popülasyonlar
Daha yaşlı insanlar
Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda çalışılmamıştır. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarında azalma olması daha olasıdır, bu nedenle tenofovir disoproksil fumarat bu hastaların tedavisinde dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Böbrek yetmezliği olan hastalar
Tenofovir disoproksil fumarat böbrek toksisitesine neden olabileceğinden, böbrek yetmezliği olan ve Viread ile tedavi edilen yetişkin hastalarda böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2). Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağladığından önemlidir.Sağlık profesyonellerinden, ulusal raporlama sistemi aracılığıyla herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu bildirmeleri istenir:
İtalyan İlaç Ajansı
Web sitesi: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Doz aşımı
Belirtiler
Doz aşımı durumunda hasta, toksisite belirtileri (bkz. bölüm 4.8 ve 5.3) ve gerekirse olağan destekleyici bakım açısından izlenmelidir.
Yönetmek
Tenofovir hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir; hemodiyaliz için medyan klirens 134 ml / dak. Tenofovirin periton diyalizi ile elimine edilip edilemeyeceği bilinmemektedir.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviraller; nükleositler ve ters transkriptaz inhibitör nükleotitler, ATC kodu: J05AF07
Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler
Tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir disoproksil ön ilacının fumarat tuzudur. Tenofovir disoproksil emilir ve bir monofosfat (nükleotit) nükleozit analoğu olan aktif madde tenofovire dönüştürülür.Tenofovir daha sonra, yapısal olarak eksprese edilen hücresel enzimler tarafından zincirin zorunlu bir sonlandırıcısı olan aktif metabolit tenofovir difosfata dönüştürülür. Tenofovir difosfat, aktive edilmiş periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler) 10 saatlik ve dinlenme hücrelerinde 50 saatlik hücre içi yarı ömre sahiptir. Tenofovir difosfat, HIV-1 ters transkriptaz ve viral HBV polimerazlarını, doğal substrat deoksiribonükleotit ile doğrudan rekabet içinde ve DNA'nın kendisine dahil edildikten sonra DNA uç zinciri yoluyla bağlanarak inhibe eder. Tenofovir difosfat, hücresel polimerazların zayıf bir inhibitörü müdür? Ve ?. Tenofovir, testlerde mitokondriyal DNA sentezi veya laktik asit üretimi üzerinde herhangi bir etki göstermedi. laboratuvar ortamında, 300 mcmol / l'ye kadar konsantrasyonlarda.
HIV ile ilgili veriler
HIV antivirallerinin in vitro aktivitesi: %50 (EC50) inhibisyonu için gerekli tenofovir konsantrasyonu Vahşi tip HIV-1IIIB laboratuvar testi, lenfoid hücre hatlarında 1-6 µmol/l ve PBMC'lerde primer HIV-1 alt tip B izolatlarına karşı 1,1 µmol/l'dir. Tenofovir ayrıca HIV-1 alt tipleri A, C, D, E, F, G ve O'ya ve birincil monosit / makrofaj hücrelerinde HIVBaL'ye karşı da aktiftir. Tenofovir aktif laboratuvar ortamında MT-4 hücrelerinde 4.9 μmol / l EC50 ile HIV-2'ye karşı.
Direnç: onlar seçildi laboratuvar ortamında ve bazı hastalarda (bkz. Klinik etkinlik ve güvenlik) daha düşük tenofovir duyarlılığı ve ters transkriptazda bir K65R mutasyonu olan HIV-1 suşları. Daha önce antiretroviral tedavi görmüş K65R mutasyonu olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarattan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Ek olarak, tenofovir ile HIV-1 ters transkriptazında bir K70E ikamesi seçildi ve bu da tenofovire karşı hafifçe azaltılmış duyarlılıkla sonuçlandı.
Daha önce tedavi görmüş hastalarda yapılan klinik çalışmalar, 245 mg tenofovir disoproksil'in (fumarat olarak) nükleozid inhibitörüne dirençli HIV-1 suşlarına karşı anti-HIV aktivitesini tahmin etmiştir.Sonuçlar, Timidin analoglarıyla ilişkili 3 veya daha fazla mutasyonu olan HIV'li hastaların ( M41L veya L210W ters transkriptaz mutasyonunu içeren TAM'ler), 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile tedaviye duyarlılığın azaldığını gösterdi.
Klinik etkinlik ve güvenlik
Tenofovir disoproksil fumaratın daha önce tedavi deneyimi olan HIV-1 ile enfekte hastalarda ve önceden tedavi görmemiş hastalarda etkinliğinin gösterilmesi, sırasıyla 48 hafta ve 144 hafta süren klinik çalışmalarda gösterilmiştir.
GS-99-907 çalışmasında, daha önce tedavi deneyimi olan 550 yetişkin hastaya 24 hafta boyunca plasebo veya 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) verildi. Ortalama başlangıç CD4 sayısı 427 hücre/mm3, ortalama başlangıç plazma HIV-1 RNA'sı 3.4 log10 kopya/ml idi (hastaların %78'inde viral yük
24. haftada, log10 (DAVG24) plazma HIV-1 RNA seviyelerinde başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişiklik, plasebo ve tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) alan denekler için -0.03 log10 kopya/ml ve -0.61 log10 kopya/ml olmuştur. ) (P
GS-99-903 çalışmasının 144 haftalık, çift kör, kontrollü aşaması, 245 mg tenofovir disoproksil'in (fumarat olarak) etkililiğini ve güvenliğini değerlendirdi e karşı Stavudin, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte erişkin hastalarda lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde kullanıldığında. Ortalama başlangıç CD4 hücre sayısı 279 hücre/mm3, ortalama başlangıç plazma HIV-1 RNA 4.91 log10 kopya/ml, hastaların %19'unda semptomatik HIV enfeksiyonu ve %18'inde AIDS vardı Hastalar HIV-1 RNA ve başlangıç CD4'e göre sınıflandırıldı Hastaların %43'ünde başlangıç viral yükü > 100.000 kopya / mL ve %39'unda CD4 hücre sayımı vardı
"Tedavi niyeti" analizinden (antiretroviral tedavide (ART) eksik veriler ve geçişler başarısızlık olarak kabul edildi), 48 haftalık tedavide HIV-1 RNA'sı 400 kopya / ml ve 50 kopya / ml'nin altında olan hastaların oranı, tenofovir disoproksil 245 mg kolunda (fumarat olarak) sırasıyla %80 ve %76, stavudin kolunda %84 ve %80 idi.144. haftada, HIV-1 RNA'sı 400 kopyanın altında olan hastaların yüzdesi / mL ve 50 kopya / mL, tenofovir disoproksil 245 mg kolunda (fumarat olarak) sırasıyla %71 ve %68 iken stavudin kolunda sırasıyla %64 ve %63 olmuştur.
Tedavinin 48. haftasında HIV-1 RNA ve CD4 sayımı için başlangıca göre ortalama değişiklik her iki grupta da benzerdi (sırasıyla -3.09 ve -3.09 log10 kopya/ml; +169 ve 167 hücre/mm3). tenofovir disoproksil ile tedavi edilen grup 245 mg (fumarat olarak) ve stavudin ile tedavi edilen grupta). 144 haftalık tedavide, başlangıca göre medyan değişiklik, tenofovir disoproksil gruplarında (fumarat gibi) ve stavudin gruplarında (sırasıyla -3.07 ve -3.03 log10 kopya/ml; +263 ve +283 hücre/mm3) benzer kalmıştır. ). Başlangıç HIV-1 RNA ve CD4 sayımlarından bağımsız olarak 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile tedaviye tutarlı yanıt görülmüştür.
K65R mutasyonu, tenofovir disoproksil fumarat grubunda aktif kontrol grubuna göre biraz daha yüksek oranda hastada meydana geldi (%2.7'ye karşı %0.7). Her durumda, efavirenz veya lamivudine direnç, K65R'nin gelişmesinden önce geldi veya onunla aynı zamana denk geldi. Sekiz hasta, tenofovir disoproksil 245 mg kolunda (fumarat olarak) K65R ile HIV ile başvurdu; bunların 7'sinde tedavinin ilk 48 haftasında ve son 96 haftada meydana geldi. 144 haftaya kadar K65R'de başka bir gelişme gözlenmedi Tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolundaki bir hasta ikame geliştirdi. virüs Ne genotipik ne de fenotipik analiz, tenofovire karşı başka direnç kanıtı göstermedi.
"HBV" ile ilgili veriler
İn vitro antiviral HBV aktivitesi: antiviral aktivite laboratuvar ortamında HepG2 2.2.15 hücre hattında tenofovirin HBV'ye karşı oranı değerlendirildi Tenofovir için EC50 değerleri 0.14 ila 1.5 µmol / l aralığında, CC50 değerleri (%50 sitotoksik konsantrasyon)> 100 mcmol / l .
Direnç: Tenofovir disoproksil fumarata dirençle ilişkili hiçbir HBV mutasyonu tanımlanmamıştır (bkz. Klinik etkinlik ve güvenlik). Hücresel analizlerde, lamivudin ve telbivudin direnci ile ilişkili rtV173L, rtL180M ve rtM & SUP2;
Klinik etkinlik ve güvenlik
Entekavir direnci ile ilişkili rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM & SUP2; 04V ve rtM & SUP2; 50V mutasyonlarını eksprese eden HBV suşları, vahşi tip virüsün 0,6 ila 6,9 kat aralığında tenofovire duyarlılık göstermiştir. Adefovir dipivoksile direnç ile ilişkili rtA181V ve rtN236T mutasyonları, vahşi tip virüse kıyasla 2,9 ila 10 kat aralığında tenofovire duyarlılık göstermiştir. rtA181T mutasyonunu içeren virüsler, EC değerleriyle tenofovire duyarlı kalır
Tenofovir disoproksil fumaratın kompanse ve dekompanse hastalıktaki faydalarının gösterilmesi, HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B'li yetişkinlerin tedavisinde virolojik, biyokimyasal ve serolojik tepkilere dayanmaktadır. Tedavi edilen hastalar, önceden tedavi görmemiş hastaları, daha önce lamivudin tedavisi deneyimi olan hastaları, daha önce adefovir dipivoksil tedavisi deneyimi olan hastaları ve başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir dipivoksil direnç mutasyonları olan hastaları içermektedir. Kompanse hastalardaki histolojik tepkilere dayalı olarak faydaları da gösterilmiştir.
48. haftada kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim (çalışma GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103)
Kompanse karaciğer hastalığı olan yetişkin hastalarda tenofovir disoproksil ve adefovir dipivoksili karşılaştıran iki çift kör randomize faz III çalışmasının 48 haftalık sonuçları aşağıdaki Tablo 4'te sunulmaktadır. GS-US-174-0103 çalışması 266 HBeAg pozitif hastada (randomize ve tedavi edilmiş) yürütülürken, GS-US-174-0102 çalışması HBeAg için negatif ve HBeAb için pozitif 375 hastada (randomize ve tedavi edilmiş) yürütülmüştür.
Bu çalışmaların her ikisinde de tenofovir disoproksil fumarat, tam yanıtın birincil etkinlik son noktası (HBV DNA seviyeleri olarak tanımlanır) bakımından adefovir dipivoksilden önemli ölçüde üstün bulunmuştur.
GS-US-174-0103 çalışmasında, adefovir dipivoksil grubuna kıyasla tenofovir disoproksil fumarat alan hastaların önemli ölçüde daha yüksek bir oranı, 48. haftada ALT normalizasyonu ve HBsAg kaybı sağlamıştır (aşağıdaki Tablo 4'e bakınız) vahşi tiptekinin >50 katı virüs.
Tablo 4: HBeAg negatif ve HBeAg pozitif kompanse hastalarda 48 haftada etkililik parametreleri
* P-değeri e karşı adefovir dipivoksil
a HBV DNA seviyeleri olarak tanımlanan tam yanıt
b Knodell fibrozisini kötüleştirmeden Knodell'in nekroinflamatuar indeksinde en az 2 puan iyileşme.
c HBV DNA'daki başlangıca göre ortalama değişiklik, yalnızca "başlangıçtaki HBV DNA'sı ile tanımlama sınırı" arasındaki farkı yansıtır (Algılama limiti, LOD) testin.
d ALT normalizasyon analizleri için kullanılan popülasyon, yalnızca başlangıçta ALT'si normalin (ULN) üzerinde olan hastaları içermiştir.
n / a = geçerli değil.
Tenofovir disoproksil fumarat, saptanamayan HBV DNA'sı olan hastaların önemli ölçüde daha yüksek bir oranıyla ilişkilendirilmiştir (
GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmaları birleştirildiğinde, tenofovir disoproksil fumarat ile tedaviye yanıt, nükleozid ile ön tedavi görmüş hastalarda (n = 51), nükleozid ile ön tedavi uygulanmamış hastalarda (n = 375) karşılaştırılabilir olmuştur. ve başlangıçta normal (n = 21) ve normal olmayan (n = 405) ALT olan hastalarda. 51 nükleozid ile ön tedavi görmüş hastanın kırk dokuzu daha önce lamivudin ile tedavi edilmişti. Nükleozid ile ön tedavi görmüş hastaların yüzde yetmiş üçü ve ön tedavi görmemiş hastaların %69'u tedaviye tam yanıt verdi; Nükleozid ile ön tedavi görmüş hastaların %90'ı ve ön tedavi görmemiş hastaların %88'i HBV DNA'nın baskılanmasını sağladı
GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında 48 haftanın ötesinde deneyim
GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında, 48 hafta boyunca çift kör tedavi (hem tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) hem de adefovir dipivoksil 10 mg) aldıktan sonra, hastalar kesintisiz olarak değiştirilmiştir. tenofovir disoproksil fumarat ile açık etiketli tedaviye. GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarına katılan hastaların sırasıyla %77 ve %61'i çalışmaya 384 hafta devam etti.96, 144, 192, 240, 288 ve 384. haftalarda virolojik baskılama, biyokimyasal ve serolojik tepkiler, tenofovir disoproksil fumarat ile uzun süreli tedavi ile korunmuştur (aşağıdaki Tablo 5 ve 6'ya bakınız).
Tablo 5: HBeAg negatif kompanse hastalarda 96, 144, 192, 240, 288 ve 384 haftalık açık etiketli tedavide etkililik parametreleri
Çalışma 174-0102 (HBeAg negatif)
Algoritmaya göre Uzun Vadeli Değerlendirme (LTE Analizi) - Tanımlanmış bir protokol hedefi nedeniyle 384. haftadan önce tedaviyi bırakan ve 384. haftaya kadar tedaviyi tamamlayan hastalar paydaya dahil edilir.
b 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 48 haftalık açık etiket.
c 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 48 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.
d ALT normalizasyon analizleri için kullanılan popülasyon, yalnızca ALT'si normal başlangıç seviyelerinin üzerinde olan hastaları içermiştir.
ve 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 96 haftalık açık etiket.
f 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.
g 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 144 haftalık açık etiket.
h 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksili takiben 144 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.
48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiket.
48 haftalık çift kör adefovir dipivoksili takiben 192 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.
k Bu gruptaki bir hasta ilk olarak 240. hafta ziyaretinde HBsAg negatif oldu ve veri kesme zamanında çalışmaya devam ediyordu. Ancak deneğin HBsAg kaybı bir sonraki ziyarette kesin olarak doğrulandı.
l 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 240 haftalık açık etiket.
m 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 240 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.
n Gösterilen sayılar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata (KM-TDF) emtrisitabin eklenmesinden sonra toplanan veriler hariç, Kaplan Meier analizine dayalı kümülatif yüzdelere atıfta bulunmaktadır.
veya 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 336 haftalık açık etiket.
p 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksili takiben 336 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.
n / a = geçerli değil.
Tablo 6: HBeAg pozitif kompanse hastalarda 96, 144, 192, 240, 288 ve 384 haftalık açık etiketli tedavide etkililik parametreleri
Çalışma 174-0103 (HBeAg pozitif)
Algoritmaya göre Uzun Vadeli Değerlendirme (LTE Analizi) - Tanımlanmış bir protokol hedefi nedeniyle 384. haftadan önce tedaviyi bırakan ve 384. haftaya kadar tedaviyi tamamlayan hastalar paydaya dahil edilir.
b 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 48 haftalık açık etiket.
c 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 48 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.
d ALT normalizasyon analizleri için kullanılan popülasyon, yalnızca ALT'si normal başlangıç seviyelerinin üzerinde olan hastaları içermiştir.
ve 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 96 haftalık açık etiket.
f 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.
g Gösterilen sayılar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata (KM-ITT) emtrisitabin eklenmesinden sonra toplanan veriler dahil olmak üzere Kaplan Meier analizine dayalı kümülatif yüzdeleri ifade eder.
h 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 144 haftalık açık etiket.
48 haftalık çift kör adefovir dipivoksili takiben 144 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.
48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiket.
k 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksili takiben 192 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.
l Gösterilen sayılar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata (KM-TDF) emtrisitabin eklenmesinden sonra toplanan veriler hariç, Kaplan Meier analizine dayalı kümülatif yüzdelere karşılık gelir.
m 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 240 haftalık açık etiket.
n 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksili takiben 240 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.
veya 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 336 haftalık açık etiket.
p 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksili takiben 336 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.
240. haftada GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarına devam eden 331/489 hasta için eşleştirilmiş başlangıç ve 240. hafta karaciğer biyopsi verileri mevcuttu (bakınız aşağıdaki Tablo 7). Başlangıçta sirozu olmayan hastaların yüzde doksan beşinde (225/237) ve başlangıçta sirozu olan hastaların %99'unda (93/94) fibrozda (Ishak fibrozis skoru) herhangi bir değişiklik veya iyileşme olmadı. Başlangıçta sirozu olan 94 hastanın (Ishak fibrozis skoru: 5-6), %26'sında Ishak fibrozis skorunda değişiklik yoktu ve 240. haftaya kadar %72'sinde siroz gerilemesi vardı ve Ishak'ın fibrozis skorunda en az 2 puan azalma vardı.
Tablo 7: HBeAg Negatif ve HBeAg Pozitif Kompanse Edilmiş Hastalarda Başlangıca göre 240. Haftadaki Histolojik Yanıt (%)
a Histoloji analizi için kullanılan popülasyon, yalnızca 240. haftada karaciğer biyopsi verilerinin mevcut olduğu (eksik = hariç tutulan) hastaları içermiştir. Emtrisitabin ilavesinden sonraki yanıt hariç tutulmuştur (her iki çalışmada toplam 17 denek).
b Knodell fibrozis indeksi kötüleşmeden Knodell nekroinflamatuar indekste en az 2 puan iyileşme.
c 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftaya kadar açık etiket.
d48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftaya kadar açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.
HIV ko-enfekte hastalarda deneyim ve önceki lamivudin tedavisi
Daha önce lamivudin tedavisi görmüş HIV-1 ve kronik hepatit B ile ko-enfekte yetişkin hastalarda 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile yapılan 48 haftalık randomize, çift kör kontrollü bir çalışmada (ACTG çalışması 5127), başlangıç HBV ortalama plazma seviyeleri Tenofovir koluna randomize edilen hastalarda DNA 9.45 log kopya / mL (n = 27) idi. Tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) ile tedavi, serum HBV DNA'sında başlangıca göre -5.74 log 10 kopya/ml (n = 18) ortalama bir değişiklik ile ilişkilendirilmiştir. Ek olarak, hastaların %61'inin 48 haftada normal ALT seviyelerine sahip olduğu bulundu.
Kalıcı viral replikasyonu olan hastalarda deneyim (çalışma GS-US-174-0106)
Tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) veya tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) artı 200 mg emtrisitabinin etkililiği ve güvenliği, HBeAg'de randomize, çift kör bir çalışmada (çalışma GS-US-174-0106) değerlendirildi. 10 mg adefovir dipivoksil ile 24 haftadan fazla tedavi sırasında kalıcı viremisi olan (HBV DNA ≥ 1.000 kopya / mL) pozitif ve HBeAg negatif yetişkin hastalar Başlangıçta, hastaların %57'si tenofovir disoproksil kol fumarata randomize edilmişken hastaların %60'ı emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat koluna randomize edilmiş, daha önce lamivudin ile tedavi edilmişti.Genel olarak 24 haftada, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi hastaların %66'sında (35/53) HBV DNA ile sonuçlanmıştır.
48 haftada dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim (çalışma GS-US-174-0108)
GS-US-174-0108 çalışması, tenofovir disoproksil fumarat (n = 45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat (n = 45) ve entekavir'in (n = 45) güvenlik ve etkililiğini değerlendirmek için randomize, çift kör, kontrollü bir çalışmadır. 22), dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, hastaların ortalama CPT skoru 7,2, ortalama HBV DNA seviyeleri 5,8 log kopya/ml ve ortalama plazma seviyeleri ALT 61 U / I idi. Hastaların yüzde kırk ikisi (19/45) en az altı ay önce lamivudin tedavisi görmüştü, %20'si (9/45) daha önce adefovir dipivoksil ile tedavi edilmişti ve yüzde 9'u 45 hastada (%20) direnç mutasyonları vardı. başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir dipivoksil ile ilişkili Eş-birincil güvenlilik hedefleri, bir advers olay nedeniyle tedavinin kesilmesi ve plazma kreatinin ≥ 0,5 mg/dl'de doğrulanmış artış veya doğrulanmış serum fosfat değeridir.
CPT skoru ≤ 9 olan hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat grubunun %74'ü (29/39) ve emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun %94'ü (33/35) HBV DNA seviyelerine ulaşmıştır.
Genel olarak, bu çalışmadan elde edilen veriler, emtrisitabin + tenofovir disoproksil fumarat arasındaki karşılaştırma hakkında kesin sonuçlar çıkarmak için çok sınırlıdır. e karşı tenofovir disoproksil fumarat (aşağıdaki Tablo 8'e bakınız).
Tablo 8: Dekompanse hastalarda 48 haftada güvenlik ve etkinlik parametreleri
değerinde P tenofovir içeren kombinasyon kollarının karşılaştırılması e karşı entecavir kolu = 0.622,
b değeri P tenofovir içeren kombinasyon kollarının karşılaştırılması e karşı entecavir kolu = 1.000.
GS-US-174-0108 çalışmasında 48 haftanın ötesinde deneyim
Tedaviyi tamamlamayan / tedaviyi değiştiren denekler = başarısızlık "denklem tabanlı analizde, tenofovir disoproksil fumarat alan deneklerin %50'si (21/42), emtrisitabin artı alan deneklerin %76'sı (28/37) tenofovir disoproksil fumarat ve entekavir alan deneklerin %52'si (11/21) HBV DNA değerlerine ulaştı
Lamivudine dirençli HBV'li hastalarda 96 haftalık deneyim (çalışma GS-US-174-0121)
Tenofovir disoproksil 245 mg'ın (fumarat olarak) etkililiği ve güvenliliği, karaciğer hastalığı olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif (n = 280) hastalarda randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0121) değerlendirilmiştir. viremi (HBV DNA ≥ 1.000 IU / mL) ve lamivudine karşı genotipik direnç kanıtı (rtM & SUP2; 04I / V +/- rtL180M) Başlangıçta sadece beşinde adefovir direnci ile ilişkili mutasyonlar vardı. Yüz kırk bir ve 139 yetişkin denekler sırasıyla tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavi kollarına randomize edildi.Temel demografik özellikler iki tedavi kolu arasında benzerdi: başlangıçta, deneklerin %52.5'i HBeAg negatif, %47.5'i HBeAg pozitifti, ortalama HBV DNA düzeyi sırasıyla 6.5 log kopya/mL ve ortalama ALT 79 U/L idi.
96 haftalık tedaviden sonra, tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen 141 denekten 126'sında (%89) HBV DNA vardı
Klinik direnç
Dört yüz yirmi altı HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n = 250) ve HBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n = 176) hasta, başlangıçta tenofovir disoproksil fumarat ve daha sonra açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat ile tedaviye aktarılan, başlangıçtan itibaren HBV polimerazdaki genotipik değişiklikler açısından değerlendirildi. ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) ve 384 (n = 2) haftalık tenofovir disoproksil fumarat monoterapisi, ilişkili mutasyonlar geliştirmediklerini gösterdi. tenofovir disoproksil fumarata dirençlidir.
İki yüz on beş HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n = 125) ve HBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n = 90) hasta başlangıçta adefovir dipivoksil ile çift kör tedaviye randomize edildi ve ardından tedaviye transfer edildi Açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat, başlangıçtan itibaren HBV polimerazdaki genotipik değişiklikler açısından değerlendirildi. 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) ve 384 (n = 2) haftalık tenofovir disoproksil fumarat monoterapisi, tenofovir disoproksil fumarata dirençle ilişkili hiçbir mutasyon gelişmediğini göstermiştir.
GS-US-174-0108 çalışmasında, 45 hasta (başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir dipivoksil dirençli mutasyonları olan 9 hasta dahil) 168 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. 48. haftada HBV DNA > 400 kopya / mL olan 6/8 hasta için başlangıç ve tedavi HBV çiftleri izolatlarından elde edilen genotipik veriler mevcuttu. Bu izolatlarda tenofovire direnç ile ilişkili hiçbir amino asit ikamesi tanımlanmadı. 48. haftadan sonra tenofovir disoproksil fumarat kolunda 5 denek için gerçekleştirilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarata dirençle ilişkili hiçbir amino asit ikamesi bulunmamıştır.
GS-US-174-0121 çalışmasında, başlangıçta lamivudin direnci ile ilişkili ikameleri olan 141 hasta, 96 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. Son tenofovir disoproksil fumarat döneminde HBV DNA> 400 kopya / mL olan 9 hastanın 6'sı için başlangıç ve tedavi HBV çiftleri izolatlarından elde edilen genotipik veriler mevcuttu. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata dirençle ilişkili hiçbir amino asit ikamesi tanımlanmamıştır.
Pediatrik bir çalışmada (GS-US-174-0115), 52 hasta (başlangıçta lamivudin direnci mutasyonları olan 6 hasta dahil) 72 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. HBV DNA > 400 kopya/mL olan tüm hastalarda 48. haftada (n=6) ve 72. haftada (n=5) genotipik değerlendirmeler yapıldı. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata dirençle ilişkili hiçbir amino asit ikamesi tanımlanmamıştır.
Pediatrik popülasyon
HIV-1: GS-US-104-0321 çalışmasında, daha önce tedavi deneyimi olan, 12 yaşında ve 48 hafta boyunca optimize edilmiş arka plan rejimi (OBR) olan 87 HIV-1 ile enfekte hasta. Çalışma sınırlamaları nedeniyle, 24. haftada plazma HIV-1 RNA seviyelerine dayalı olarak tenofovir disoproksil fumaratın plaseboya göre bir yararı gösterilmemiştir. Bununla birlikte, " yetişkin verilerinin ekstrapolasyonu ve karşılaştırmalı farmakokinetiğine dayalı olarak adolesan hasta popülasyonu için bir yarar beklenmektedir. veriler (bkz. bölüm 5.2).
Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda, ortalama lomber omurga BMD Z-skoru sırasıyla -1.004 ve -0.809 ve ortalama toplam BMD Z-skoru, bazalde sırasıyla -0.866 ve -0.584 idi. 48. haftada (çift kör fazın sonunda) ortalama değişiklikler lomber omurga BMD Z-skoru için -0.215 ve -0.165 ve tenofovir gruplarında toplam BMD Z-skoru için -0.254 ve -0.179 idi. disoproksil fumarat ve plasebo , sırasıyla. Plasebo grubuna kıyasla tenofovir disoproksil fumarat grubunda BMD'deki ortalama artış hızı daha düşüktü. 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat grubundaki altı adolesan ve plasebo grubundaki bir ergen, lomber omurga BMD'sinde önemli bir azalma (>%4 azalma olarak tanımlanır) yaşadı. 96 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen 28 hastada, BMD Z-skorları lomber omurga için -0.341 ve tüm vücut için -0.458 azaldı.
GS-US-104-0352 çalışmasında, önceden tedavi edilmiş 2 ila zidovudin arasındaki 97 hasta, stavudin veya zidovudin yerine tenofovir disoproksil fumarat (n = 48) veya orijinal rejime (n = 49) 48 hafta devam etmek üzere randomize edilmiştir. 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların %83'ünde ve stavudin veya zidovudin tedavi grubundaki hastaların %92'sinde HIV-1 RNA konsantrasyonları vardı.
Pediyatrik hastalarda BMD'de azalmalar bildirilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat veya stavudin veya zidovudin ile tedavi edilen hastalarda, ortalama lomber omurga BMD Z-skoru sırasıyla -1.034 ve -0.498 ve başlangıçta ortalama toplam BMD Z-skoru -0.471 ve -0.386 idi. 48. haftada (randomize fazın sonunda) ortalama değişiklikler tenofovir disoproksil fumarat gruplarında lomber omurga BMD Z-skoru için sırasıyla 0.032 ve 0.087 ve toplam BMD Z-skoru için -0.184 ve -0.027 idi ve stavudin veya zidovudin . 48. haftada ortalama lomber omurga kemik kazanımı oranı, tenofovir disoproksil fumarat grubunda ve stavudin veya zidovudin grubunda benzerdi. Stavudin veya zidovudin grubuna kıyasla tenofovir disoproksil fumarat grubunda toplam kemik dokusundaki artış daha küçüktü Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen bir denek ve stavudin veya zidovudin ile tedavi edilen hiçbir denek KMY'de anlamlı (> %4) bir azalma göstermedi. 96 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen 64 denekte, BMD Z-skorları lomber omurga için -0.012 ve tüm vücut için -0.338 azalmıştır, ağırlık ve boy için ayarlanmıştır.
GS-US-104-0352 çalışmasında, tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan 89 pediyatrik hastadan 4'ü, proksimal renal tübülopati ile uyumlu advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakmıştır (medyan tenofovir disoproksil fumarat maruziyeti: 104 hafta).
Kronik hepatit B: GS-US-174-0115 çalışmasında, 12 yaşında 106 HBeAg negatif ve HBeAg pozitif hasta ve interferon (taramadan > 6 ay önce) veya tenofovir disoproksil fumarat içermeyen diğer herhangi bir anti-HBV oral nükleozid / nükleotid tedavisi (> 16 hafta) taramadan önce). 72. haftada, tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastaların toplam %88'inde (46/52) ve plasebo grubundaki hastaların %0'ında (0/54) HBV DNA değerleri "ULN) ile karşılaştırıldığında 1.5 kat HBV DNA değerlerine sahipti. tenofovir disoproksil fumarat grubu ve plasebo grubundaki hastaların %0'ı (0/32) HBV DNA değerlerine sahipti
Hiçbir hasta lomber omurga BMD'sinde %6'lık bir azalma birincil güvenlik son noktasına ulaşmadı Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda, ortalama (SD) lomber omurga BMD Z-skoru sırasıyla -0.43 ve -0.28 ve ortalama toplam BMD Z-skoru başlangıçta sırasıyla -0.20 ve -0.26 idi. başlangıçtan 72. haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastalarda -0.05 ve plasebo alan hastalarda 0.07 idi Toplam BMD Z-skorundaki ortalama değişiklik Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastalarda -0.15 ve plasebo alan hastalarda 0.06 BMD Z-skorları ağırlık ve boy için ayarlanmamıştır. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastalarda başlangıçtan 72. haftaya kadar toplam BMD ve lomber omurgadaki ortalama yüzde artış sırasıyla %2.84 ve %4.95 olmuştur.Toplam ve lomber omurga BMD'sindeki bu ortalama artış yüzdesi %2.53 ve %3.19 daha düşüktü, sırasıyla plasebo alan hastalarla karşılaştırıldığında Tenofovir disoproksil fumarat grubundaki üç hastada ve plasebo grubundaki 2 hastada omurga BMD'sinde >%4 azalma vardı.
Avrupa İlaç Ajansı, HIV ve kronik hepatit B'deki pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde Viread ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).
05.2 Farmakokinetik özellikler
Tenofovir disoproksil fumarat, hızla dönüştürülen suda çözünür bir ester ön ilacıdır. canlıda tenofovir ve formaldehit içinde.
Hücrede tenofovir, tenofovir monofosfata ve aktif bileşen olan tenofovir difosfata dönüştürülür.
absorpsiyon
Tenofovir disoproksil fumaratın HIV ile enfekte hastalara oral yoldan verilmesini takiben, bu bileşik hızla emilir ve tenofovire dönüştürülür. HIV ile enfekte hastalara yemekle birlikte tenofovir disoproksil fumaratın çoklu doz uygulaması, ortalama (% CV) tenofovir Cmax, AUC ve Cmin değerleri sırasıyla 326 (%36.6) ng / ml, 3.324 (41) ile sonuçlandı. , 2 %) ng • h/ml ve 64,4 (%39,4) ng/ml. Açlıktan sonraki 1 saat içinde ve yemekle birlikte alındıktan sonraki 2 saat içinde serumda maksimum tenofovir konsantrasyonları gözlenmiştir. biyoyararlanım, tenofovir AUC'de yaklaşık %40'lık bir artışa ve yaklaşık %14'lük bir Cmax'a neden olur. Hastalara yemekten sonra tenofovir disoproksil fumaratın ilk uygulamasını takiben, medyan serum Cmax değeri 213 ila 375 ng/ml arasında değişmiştir Ancak tenofovir disoproksil fumaratın hafif bir yemekle birlikte uygulanması tenofovir farmakokinetiği üzerinde önemli etkilere neden olmamıştır.
Dağıtım
İntravenöz uygulamayı takiben, tenofovirin kararlı durum hacminin yaklaşık 800 ml/kg olduğu tahmin edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulamasını takiben, tenofovir böbreklerde, karaciğerde ve bağırsak içeriğinde artan konsantrasyonlarla çoğu dokuya dağılır (klinik öncesi çalışmalar). 0,01 ila 25 mcg/ml tenofovir konsantrasyon aralığında, laboratuvar ortamında tenofovir plazma veya serum proteini sırasıyla %0.7 ve %7.2'den azdı.
biyotransformasyon
Çalışmalar laboratuvar ortamında ne tenofovir disoproksil fumarat ne de tenofovirin CYP450 enzimleri için substrat olmadığını belirledi. Ayrıca, gözlemlenenden önemli ölçüde daha yüksek konsantrasyonlarda (yaklaşık 300 kat) canlıda, tenofovir inhibe etmedi laboratuvar ortamında ilaç biyotransformasyonunda yer alan başlıca insan CYP450 izoformlarından birinin aracılık ettiği ilaç metabolizması (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 veya CYP1A1 / 2). 100 µmol / l'lik konsantrasyonlarda, tenofovir disoproksil fumarat, CYP1A1 / 2 dışında, CYP1A1 / substrat metabolizmasında hafif (%6) ancak istatistiksel olarak anlamlı bir azalmanın kaydedildiği CYP450 izoformları üzerinde hiçbir etkiye sahip değildi. Bu verilere dayanarak, tenofovir disoproksil fumarat ile CYP450 yoluyla metabolize edilen tıbbi ürünler arasında klinik olarak anlamlı etkileşimler olası değildir.
Eliminasyon
Tenofovir esas olarak böbrek yoluyla hem filtrasyon hem de aktif tübüler taşıma sistemi ile elimine edilir ve dozun yaklaşık %70-80'i intravenöz uygulamayı takiben değişmeden idrarla atılır.Toplam klerensi yaklaşık 230 ml./saat/kg (yaklaşık 300 ml) olarak tahmin edilmiştir. ml/dk) Renal klerens 160 ml/saat/kg (yaklaşık 210 ml/dk) civarında değerlendirilmiştir, bu değer glomerüler filtrasyon hızından daha yüksek bir değerdir.Aktif tübüler sekresyonun tenofovirin eliminasyonunda önemli bir unsur olduğu.Oral uygulamayı takiben tenofovirin terminal yarı ömrü yaklaşık 12-18 saattir.
Çalışmalar, insan organik anyon taşıyıcıları 1 ve 3 yoluyla proksimal tübüler hücrelere giren ve çoklu ilaca dirençli proteinler 4 (MRP 4) yoluyla idrara akan tenofovirin aktif tübüler sekresyon yolunu tanımlamıştır.
Doğrusallık / Doğrusal olmama
75 ila 600 mg doz aralığında, tenofovirin farmakokinetik özellikleri, tenofovir disoproksil fumarat dozundan bağımsızdı ve tekrarlanan dozlar onları etkilemedi.
Yaş
Yaşlılarda (65 yaş üstü) farmakokinetik çalışmalar henüz yapılmamıştır.
Seks
Kadınlarda tenofovirin farmakokinetiğine ilişkin mevcut sınırlı veriler, cinsiyete göre önemli bir etki göstermemektedir.
Etnik köken
Çeşitli etnik gruplarda farmakokinetik özel olarak çalışılmamıştır.
Pediatrik popülasyon
HIV-1: Tenofovirin kararlı durum farmakokinetiği 8 adolesan hastada (12 ila 12 yaş arası) analiz edildi.
Tablo 9: Pediatrik Hastalarda Yaş Grubuna Göre Tenofovirin Ortalama (± SD) Farmakokinetik Parametreleri
Kronik hepatit B: Adolesan hastalarda elde edilen kararlı durum tenofovir maruziyeti (12 ila
2 yaşından küçük çocuklarda farmakokinetik çalışmalar henüz yapılmamıştır.
Böbrek yetmezliği
Tenofovir farmakokinetik parametreleri, yetişkinlerde kreatinin klirensi (CrCl) ile tanımlanan değişen derecelerde böbrek yetmezliği olan HIV ve HBV ile enfekte olmayan 40 yetişkin hastaya 245 mg tek doz tenofovir disoproksil uygulanmasını takiben belirlendi (CrCl> 80 mL olduğunda normal böbrek fonksiyonu / dak; CrCl ile ortalama = 50-79 mL / dak; CrCl ile orta = 30-49 mL / dak ve CrCl ile şiddetli = 10-29 mL / dak). Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında, CrCl> 80 ml / dak olan hastalarda ortalama konsantrasyon (% CV) 2.185 (% 12) ng • h / ml'den 3.064 (%30) ng • h / ml, 6.009 ( Hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla %42) ng • h/ml ve 15.985 (%45) ng • h/ml.
Farklı seviyelerde böbrek yetmezliği olan HIV ve HBV ile enfekte olmayan yetişkin deneklerdeki tek doz farmakokinetik verilerden detaylandırılan farmakokinetik modeller, farklı seviyelerde böbrek yetmezliği olan yetişkin denekler için doz önerileri ve dozaj aralıkları yapmak için kullanıldı (bkz. bölüm 4.2).
Hesaplanmış kreatinin klerensi (CrCl) 30-49 mL/dk, 20-29 mL/dk veya 10-19 mL/dk olan yetişkin hastalar için sırasıyla 132 mg, 65 mg ve 33 mg tenofovir dozları önerilir. disoproksil (fumarat olarak) granülleri günde bir kez. Bu dozların, tenofovir disoproksil (fumarat olarak) 245 mg film kaplı tablet ile tedavi edilen normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda tenofovirin farmakokinetik profilini doğru bir şekilde yansıtması beklenmese de, bunların, bozukluğu olan hastalar için en iyi yarar/risk oranını temsil ettiği varsayılmaktadır. böbrek.
Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda (son dönem böbrek hastalığı, ESRD) (KrCl
Kreatinin klerensi periton diyalizi veya diğer diyaliz biçimleri olan hemodiyaliz olmayan hastalarda tenofovirin farmakokinetiği çalışılmamıştır.
Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda tenofovir farmakokinetiği çalışılmamıştır. Dozaj önerisinde bulunmak için hiçbir veri mevcut değildir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflamasına göre değişen derecelerde karaciğer yetmezliği olan HIV ve HBV ile enfekte olmayan yetişkin hastalara tek bir 245 mg tenofovir disoproksil dozu uygulandı. Tenofovir farmakokinetiği, karaciğer yetmezliği olan hastalarda önemli ölçüde değişmemiştir, bu da bu hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmediğini düşündürmektedir. Cmax ve AUC0-?'nin ortalaması (% CV)? karşılaştırılabilir normal kişilerde sırasıyla 223 (%34.8) ng/ml ve 2.050 (%50.8) ng • sa/mL, 289 (%46.0) ng/mL ve 2.310 (43, %5) ng • sa/ orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda mL ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda 305 (%24.8) ng/mL ve 2.740 (%44.0) ng • sa/mL.
İnsanlarda, çoğalmayan periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler), tenofovir difosfatın yarı ömrünün yaklaşık 50 saat olduğu, fitohemagglutinin ile uyarılan PBMC'lerin yarı ömrünün ise yaklaşık 10 saat olduğu bulundu.
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
klinik olmayan çalışmalar güvenlik farmakolojisi insanlar için özel bir tehlike göstermez Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda klinik maruziyet seviyelerine benzer veya daha yüksek seviyelerde ve olası klinik alaka ile gerçekleştirilen tekrarlanan doz toksisite çalışmalarının sonuçları böbrek ve kemik toksisitesini ve azalmış serum fosfat konsantrasyonunu içerir. Kemik toksisitesi, osteomalazi (maymunlarda) ve düşük kemik mineral yoğunluğu (BMD) (sıçanlarda ve köpeklerde) olarak teşhis edildi. Sıçanlarda ve genç yetişkin köpeklerde, pediyatrik veya yetişkin hastaların maruziyetinin ≥ 5 katı maruziyetlerde kemik toksisitesi meydana geldi; enfekte genç maymunlarda, subkutan uygulamadan sonra (≥ 40 kat 1 "hasta maruziyeti) çok yüksek maruziyetlerde kemik toksisitesi meydana geldi. Sıçanlarda ve maymunlarda yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçlar, BMD'de potansiyel ikincil azalma ile birlikte bağırsak fosfat emiliminde maddeye bağlı bir azalma olduğunu göstermektedir.
Genotoksisite çalışmaları pozitif test sonuçları verdi laboratuvar ortamında fare lenfomasında Ames testinde kullanılan suşlardan birinde şüpheli sonuçlar ve birincil sıçan hepatositlerinde USD testinde zayıf pozitif sonuçlar. Bununla birlikte, bir fare kemik iliği mikronükleus testinde mutasyonların indüklenmesinde negatifti. canlıda.
Karaciğer yetmezliği
Hücre içi farmakokinetik
Sıçanlarda ve farelerde yapılan oral karsinojenisite çalışmaları, farelerde son derece yüksek bir dozda düşük bir duodenal tümör insidansı göstermiştir. Bu tümörlerin insanlarla ilgili olması olası değildir.
Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmaları, çiftleşme, doğurganlık, hamilelik veya fetal parametreler üzerinde hiçbir etki göstermedi. Bununla birlikte, perinatal ve postnatal toksisite çalışmalarında, tenofovir disoproksil fumarat, maternal toksik dozlarda canlılığı ve yavru ağırlığını azaltmıştır.
Aktif madde tenofovir disoproksil fumarat ve ana dönüşüm ürünleri çevrede varlığını sürdürmektedir.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
Etilselüloz (E462)
Hidroksipropilselüloz (E463)
Mannitol (E421)
Silikon dioksit (E551)
06.2 Uyumsuzluk
İlgili değil.
06.3 Geçerlilik süresi
3 yıl.
06.4 Depolama için özel önlemler
25 °C'nin üzerinde saklamayın.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
60 g granül ve bir ölçüm kabı içeren, çocuklara dayanıklı polipropilen kapaklı yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
Kullanılmayan ilaçlar ve bu ilaçtan elde edilen atıklar yerel yönetmeliklere uygun olarak atılmalıdır.
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
Gilead Sciences Uluslararası Sınırlı
Cambridge
CB21 6GT
Birleşik Krallık
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
AB / 1/01/200/003
035565035
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
İlk izin tarihi: 5 Şubat 2002
En son yenileme tarihi: 14 Aralık 2011
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
05/2015
11.0 RADYO İLAÇLARI İÇİN, İÇ RADYASYON DOZİMETRİSİNE İLİŞKİN TAM VERİLER
12.0 TELSİZ İLAÇLAR İÇİN, MUAF HAZIRLIK VE KALİTE KONTROLÜ HAKKINDA EK DETAYLI TALİMATLAR
--dimetindene.jpg)
